JPH08333388A - 新規アスパルチルジペプチドアミド誘導体及び甘味剤 - Google Patents

新規アスパルチルジペプチドアミド誘導体及び甘味剤

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JPH08333388A
JPH08333388A JP7144844A JP14484495A JPH08333388A JP H08333388 A JPH08333388 A JP H08333388A JP 7144844 A JP7144844 A JP 7144844A JP 14484495 A JP14484495 A JP 14484495A JP H08333388 A JPH08333388 A JP H08333388A
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Tadashi Takemoto
正 竹本
Yuusuke Amino
裕右 網野
Ryoichiro Nakamura
良一郎 中村
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Ajinomoto Co Inc
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記一般式（I） Ｌ−Ａｓｐ−Ｘ−ＮＨ−ＣＨＲ１Ｒ２ （I） 具体的には、例えばα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−ア
ミノ酪酸（Ｓ）−α−エチル−ｐ−ヒドロキシベンジル
アミドで表される新規アスパルチルジペプチドアミド誘
導体及びその塩。 【効果】 これらの誘導体及びその塩は、安定性が高
く、安全性、甘味に優れた低カロリー甘味剤として使用
できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規アスパルチルジペプ
チドアミド誘導体及びその塩並びにこれを有効成分とし
て含有する甘味剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】近年、食生活の高度化に伴い特に糖分の
摂取過多による肥満及びこれに伴う各種の疾病が問題と
なっており、砂糖に替わる低カロリー甘味剤の開発が望
まれている。現在、広汎に使用されている甘味剤とし
て、安全性と甘味の質の面で優れているアスパルテーム
があるが、安定性に問題があった。そこで安定性を改善
し甘味強度を向上させる試みの１つとして、エステル結
合を持たないアスパルチル−Ｄ−アミノ酸のアミド誘導
体が研究され、例えば米国特許４４１１９２５、或いは
５２８６５０９に記載の化合物が見いだされた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】発明の課題は、安定性
が高く、安全性に優れ、容易に入手可能なアミノ酸成分
及びアミン成分を用いた、新規アスパルチルジペプチド
アミド誘導体及びその塩並びにこれらを有効成分として
含有してなる低カロリー甘味剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解決すべくアミノ酸及びアミン成分について鋭意研究
を行った結果、次の一般式（I）で表されるアスパルチ
ルジペプチドアミド誘導体が安定性並びに甘味質の面で
優れた甘味料であることを見いだし、この知見に基づい
て本発明を完成するに至った。
【０００５】
【化２】 式中、Ｘは、Ｄ−アラニン、Ｄ−α−アミノ酪酸、Ｄ−
ノルバリン、Ｄ−バリン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−ロイ
シン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−アロイソロイシン、Ｄ−
ｔ−ロイシン、Ｄ−セリン、Ｄ−Ｏ−メチルセリン、Ｄ
−トレオニン、Ｄ−Ｏ−メチルトレオニン、Ｄ−アロト
レオニン、Ｄ−Ｏ−メチルアロトレオニン、Ｄ−フェニ
ルグリシン、Ｄ−或いはＤＬ−フリルグリシンから選ば
れるＤ−α−アミノ酸残基或いはＤＬ−α−アミノ酸残
基、炭素数が３〜６の環状或いは非環状α，α−ジアル
キルアミノ酸残基を表す。Ｒ1は炭素数１〜６のアルキ
ル基或いは炭素数２〜７のアルコキシメチル基を、Ｒ2
は２、３又は４位にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ
基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ
基、アセチル基、アミノ基、アセチルアミノ基から選ば
れる置換基を有するフェニル基、或いは２、３又は３、
４位にメチレンジオキシ基、トリメチレン基又はテトラ
メチレン基を有するフェニル基、或いは２、３又は４−
ピリジル基、２又は３−フリル基、或いは２又は３−チ
エニル基を、＊位の炭素を含む構造は、Ｒ1がアルキル
基の場合（Ｓ）又は（ＲＳ）を、Ｒ1がアルコキシメチ
ル基の場合は（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）を表す。Ｌ−
ＡｓｐとＸの結合はα結合であることを表す。
【０００６】本発明の化合物の塩としては例えばナトリ
ウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、
マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩，モノエタノ
ールアミン等のアミン塩，塩酸，硫酸等の無機酸との塩
あるいはクエン酸、酢酸等の有機酸との塩があげられ
る。
【０００７】本発明のアスパルチルジペプチド誘導体は
通常のペプチド合成法（泉屋ら ペプチド合成の基礎と
実験：丸善 1985.1.20 発行）に従って得ることができ
る。即ち、先ずアミノ基を保護したα−アミノ酸を対応
するアミンと縮合、しかるのち保護基を除去する。得ら
れたアミノ酸アミドとβ位のカルボン酸及びアミノ基を
保護したＬ−アスパラギン酸とを縮合しジペプチドアミ
ドを得た後、保護基を除去するか、あるいは先ずβ位の
カルボン酸及びアミノ基を保護したＬ−アスパラギン酸
を活性エステル化し、α−アミノ酸と反応、しかるのち
対応するアミンと縮合しジペプチドアミドを得た後、保
護基を除去することにより目的とするα−Ｌ−アスパル
チル−α−アミノ酸アミドを得ることができるが、本発
明の化合物の合成法はこれらに限るものではない。本発
明の化合物に用いられるβ−アルコキシアミンは文献記
載の方法（A.I.Meyersら「J.Org.Chem.,43,892(197
8)」）によって、アミノ酸より光学活性体として容易に
得ることができるが、合成法はこれに限るものではな
い。本発明の化合物に用いられる光学活性ベンジルアミ
ン誘導体は文献記載の方法（C.K.Miaoら「Tetrahedoron
Letters,34,2259(1993)」及びその引用文献）によって得
ることができるが、合成法はこれに限るものではない。
【０００８】本発明の化合物及びその塩は官能試験の結
果、砂糖に類似した甘味質で強い甘味を持つことが解っ
た。例えばα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸
（Ｓ）−α−エチル−ｐ−ヒドロキシベンジルアミドの
甘味度は２０００〜２２５０倍（対砂糖）、α−Ｌ−ア
スパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−エチル−ｐ−ヒド
ロキシベンジルアミドの甘味度は１５００〜１７５０倍
（対砂糖）、α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）
−α−エチル−ｐ−クロロベンジルアミドの甘味度は約
１２５０〜１５００倍（対砂糖）、α−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｄ−α−アミノ酪酸（Ｒ）−α−メトキシメチル−
ｐ−ヒドロキシベンジルアミド（アミンの光学純度８５
％ｅｅ）の甘味度は１５００〜１７５０倍（対砂糖）、
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メトキ
シメチル−ｐ−ヒドロキシベンジルアミド（アミンの光
学純度８５％ｅｅ）の甘味度は１２５０−１５００倍
（対砂糖）であった。又、バリン誘導体の半減期はｐＨ
３のリン酸バッファー中、７０゜Ｃ加熱下７〜８日（ア
スパルテームは約１日）であった。
【０００９】また、本発明の誘導体は甘味倍率が高いに
も拘わらず、苦みや後味などの好ましくない呈味があま
り感じられない良好な甘味質を呈する。
【００１０】合成したいくつかのアスパルチルジペプチ
ド誘導体について構造と官能試験の結果を表１に示す。
【００１１】
【表１】
【００１２】なお、本発明の化合物またはその塩を甘味
剤として使用する場合、特別の支障のない限り、他の甘
味剤と併用してもよいことはもちろんである。
【００１３】（実施例１） α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（Ｓ）−α
−エチル−ｐ−ヒドロキシベンジルアミドの合成 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ
−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸１．３７ｇ（３．
１ミリモル）と（Ｓ）−α−エチル−ｐ−Ｏ−ベンジル
ベンジルアミン０．７４ｇ（３．０８ミリモル、光学純
度＞９５％ｅｅ）を塩化メチレン３０ｍｌに溶解し、冷
却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩０．６５ｇ（３．４
ミリモル）、ＨＯＢｔ０．４６ｇ（３．４ミリモル）を
加え冷却下に１時間、その後室温で１夜攪拌した。反応
混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に酢酸エチル１００
ｍｌを加え、５％クエン酸水溶液５０ｍｌで２回、水５
０ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌで２回
及び飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾過により
除き、濾液を減圧下に濃縮し、固体としてＮ−ベンジル
オキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチ
ル−α−Ｄ−アミノ酪酸（Ｓ）−α−エチル−ｐ−Ｏ−
ベンジルベンジルアミド１．４６ｇ（２．２ミリモル）
を得た。
【００１４】Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−
ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸
（Ｓ）−α−エチル−ｐ−Ｏ−ベンジルベンジルアミド
１．４５ｇ（２．１８ミリモル）をメタノール３５ｍｌ
と水１０ｍｌに溶解し酢酸を０．１３ｍｌ加え、含水率
５０％の５％Ｐｄ−炭素４５０ｍｇを加え水素気流下に
５０゜Ｃで３時間還元した。触媒を濾過により除き、濾
液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣を水から再結晶
し乾燥してα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸
（Ｓ）−α−エチル−ｐ−ヒドロキシベンジルアミド
０．４４ｇ（１．２５ミリモル）を得た。1 ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ） δ：０．７３（ｔ，３Ｈ），０．
７９（ｔ，３Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，４Ｈ），
２．５３−２．７０（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｔ，１
Ｈ），４．０７（ｔ，１Ｈ），４．４６（ｔ，１Ｈ），
６．７２（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ）． ＦＡＢ−ＭＳ ３５２（ＭＨ+）
【００１５】甘味度（対砂糖） ２０００〜２２５０倍
【００１６】（実施例２） α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（Ｒ）−α
−メトキシメチル−ｐ−ヒドロキシベンジルアミドの合
成 （Ｓ）−α−エチル−ｐ−Ｏ−ベンジルベンジルアミド
の代わりに（Ｒ）−α−メトキシメチル−ｐ−Ｏ−ベン
ジルベンジルアミン（光学純度８５％ｅｅ）を用いる以
外は、実施例１と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ
−α−アミノ酪酸（Ｒ）−α−メトキシメチル−ｐ−ヒ
ドロキシベンジルアミドを固体として総収率４３．７％
で得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．８５（ｔ，３
Ｈ），１．４８−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄ
ｄ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，１Ｈ），３．２２（ｓ，
３Ｈ），３．７０（ｄｄ，１Ｈ），４．２０−４．３２
（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｑ，１Ｈ），６．７０（ｄ，
２Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），８．３７（ｄ，１
Ｈ），８．３８−８．４７（ｍ，１Ｈ）． ＦＡＢ−ＭＳ ３６８（ＭＨ+）
【００１７】甘味度（対砂糖） １５００〜１７５０
倍
【００１８】（実施例３） α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−エチル
−ｐ−ヒドロキシベンジルアミドの合成 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン０．６７ｇ
（３．０８ミリモル）と（Ｓ）−α−エチル−ｐ−Ｏ−
ベンジルベンジルアミン０．７４ｇ（３．０８ミリモ
ル）を塩化メチレン２５ｍｌに溶解し、冷却下に水溶性
カルボジイミド塩酸塩０．５９ｇ（３．０８ミリモル）
とＨＯＢｔ０．４２ｇ（３．０８ミリモル）を加え冷却
下に１時間、その後室温で１夜攪拌した。反応混合物を
減圧下に濃縮した後、残渣に５％クエン酸水溶液５０ｍ
ｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出し、水２０ｍ
ｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌ及び飽和食
塩水２０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−エチル−
ｐ−Ｏ−ベンジルベンジルアミド１．１２ｇ（２．５４
ミリモル）を固体として得た。
【００１９】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン
（Ｓ）−α−エチル−ｐ−Ｏ−ベンジルベンジルアミド
１．１１ｇ（２．５２ミリモル）に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオ
キサン溶液１３ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反
応液を減圧下に濃縮し残渣にエーテル３０ｍｌを加え更
に濃縮した。残渣に塩化メチレン２５ｍｌ及びトリエチ
ルアミン０．３９ｍｌ（２．７７ミリモル）を加えて溶
解後、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギ
ン酸−β−ベンジルエステル０．９９ｇ（２．７７ミリ
モル）を加えた。冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩
０．５３ｇ（２．７７ミリモル）とＨＯＢｔ０．３７ｇ
（２．７７ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室
温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、
残渣に５％クエン酸水溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチル
５０ｍｌで２回抽出し、水２０ｍｌ、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液２５ｍｌ及び飽和食塩水２０ｍｌで洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、
濾液を減圧下に濃縮し、固体としてＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ
−バリン（Ｓ）−α−エチル−ｐ−Ｏ−ベンジルベンジ
ルアミド１．４７ｇ（２．１６ミリモル）を得た。
【００２０】Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−
ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−
エチル−ｐ−Ｏ−ベンジルベンジルアミド１．４６ｇ
（２．１６ミリモル）をメタノール３０ｍｌと水５ｍｌ
に溶解し、含水率５０％の５％Ｐｄ−炭素０．４５ｇと
酢酸０．１３ｍｌを加え水素気流下に５０゜Ｃで４時間
還元した。水４０ｍｌを加えた後、触媒を濾過により除
き、濾液を減圧下に約１／４まで濃縮し析出した結晶を
濾取し乾燥してα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン
（Ｓ）−α−エチル−ｐ−ヒドロキシベンジルアミド
０．４２ｇ（１．１５ミリモル）を得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．７６（ｍ，９
Ｈ），１．５９−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．９０−
２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，１Ｈ），２．
４２（ｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，１Ｈ），４．２
０−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｑ，１Ｈ），
６．６９（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），８．３
０（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ）． ＦＡＢ−ＭＳ ３６６（ＭＨ+）
【００２１】甘味度（対砂糖） １５００〜１７５０倍
【００２２】（実施例４） α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メトキ
シメチル−ｐ−ヒドロキシベンジルアミドの合成 （Ｓ）−α−エチル−ｐ−Ｏ−ベンジルベンジルアミド
の代わりに（Ｒ）−α−メトキシメチル−ｐ−Ｏ−ベン
ジルベンジルアミン（約８５％ｅｅ）を用いる以外は、
実施例３と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリ
ン（Ｒ）−α−メトキシメチル−ｐ−ヒドロキシベンジ
ルアミドを固体として総収率３３．７％で得た。1 ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ） δ：０．７９（ｔ，６Ｈ），１．
８７−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．７１
（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．
５５（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，２Ｈ），
４．８６（ｔ，１Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ），７．０
９（ｄ，２Ｈ）． ＦＡＢ−ＭＳ ３８２（ＭＨ+）
【００２３】甘味度（対砂糖） １２５０〜１５００
倍
【００２４】（実施例５） α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−エチル
−ｐ−クロロベンジルアミドの合成 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン０．８２ｇ
（３．７７ミリモル）と（Ｓ）−α−エチル−ｐ−クロ
ロベンジルアミン０．５３ｇ（３．７７ミリモル、光学
純度＞９５％ｅｅ）を塩化メチレン２５ｍｌに溶解し、
冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩０．７２ｇ（３．
７７ミリモル）とＨＯＢｔ０．５１ｇ（３．７７ミリモ
ル）を加え冷却下に１時間、その後室温で１夜攪拌し
た。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に５％クエ
ン酸水溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回
抽出し、水２０ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２
５ｍｌ及び飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に
濃縮し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン
（Ｓ）−α−エチル−ｐ−クロロベンジルアミド１．０
４ｇ（２．８３ミリモル）を固体として得た。
【００２５】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン
（Ｓ）−α−エチル−ｐ−クロロベンジルアミド１．０
３ｇ（２．８０ミリモル）に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン
溶液１４ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を
減圧下に濃縮し残渣にエーテル３０ｍｌを加え更に濃縮
した。残渣に塩化メチレン２５ｍｌ及びＮ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸−β−ｔ−ブチルエ
ステル ＤＣＨＡ塩１．４１ｇ（３．０８ミリモル）を
加えた。冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩０．５９
ｇ（３．０８ミリモル）とＨＯＢｔ０．４２ｇ（３．０
８ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室温で１夜
攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に５
％クエン酸水溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌ
で２回抽出し、水２０ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液２５ｍｌ及び飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減
圧下に濃縮し、固体としてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル
−β−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン
（Ｓ）−α−エチル−ｐ−クロロベンジルアミド１．３
０ｇ（２．４１ミリモル）を得た。
【００２６】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−Ｏ−ｔ
−ブチル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−
エチル−ｐ−クロロベンジルアミド１．３０ｇ（２．４
１ミリモル）残渣に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液１０
ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下に
濃縮し、水２０ｍｌと少量の２８％アンモニア水を加え
濃縮した。残渣を水５０ｍｌとメタノール３０ｍｌに溶
解した。減圧下に濃縮し、析出した結晶を濾取し乾燥し
てα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−エチ
ル−ｐ−クロロベンジルアミド０．８４ｇ（２．１８ミ
リモル）を得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．８５（ｄ，３
Ｈ），０．８６（ｄ，３Ｈ），１．６０−１．６６
（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．
２４（ｄｄ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，１Ｈ），４．２
０−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．７２（ｍ，
１Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，４Ｈ），８．４４
（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ）． ＦＡＢ−ＭＳ ３８４（ＭＨ+）
【００２７】甘味度（対砂糖） １２５０〜１５００倍
【００２８】（実施例６） α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−エチル
−ｐ−イソプロピルベンジルアミドの合成 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン１．０５ｇ
（４．８１ミリモル）と（Ｓ）−α−エチル−ｐ−イソ
プロピルベンジルアミン０．７８ｇ（４．３７ミリモ
ル、光学純度＞９５％ｅｅ）を塩化メチレン４０ｍｌに
溶解し、冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩０．９２
ｇ（４．８１ミリモル）とＨＯＢｔ０．６５ｇ（４．８
１ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室温で１夜
攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に５
％クエン酸水溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌ
で２回抽出し、水２０ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液２５ｍｌ及び飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減
圧下に濃縮しＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン
（Ｓ）−α−エチル−ｐ−イソプロピルベンジルアミド
１．２２ｇ（３．２５ミリモル）を固体として得た。
【００２９】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン
（Ｓ）−α−エチル−ｐ−イソプロピルベンジルアミド
１．２２ｇ（３．２５ミリモル）に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオ
キサン溶液１６ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反
応液を減圧下に濃縮し残渣にエーテル３０ｍｌを加え更
に濃縮した。残渣に塩化メチレン２５ｍｌ及びトリエチ
ルアミン０．５０ｍｌ（３．５８ミリモル）を加えて溶
解後、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギ
ン酸−β−ベンジルエステル１．２８ｇ（３．５８ミリ
モル）を加えた。冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩
０．６９ｇ（３．５８ミリモル）とＨＯＢｔ０．４８ｇ
（３．５８ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室
温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、
残渣に５％クエン酸水溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチル
５０ｍｌで２回抽出し、水２０ｍｌ、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液２５ｍｌ及び飽和食塩水２０ｍｌで洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、
濾液を減圧下に濃縮して固体としてＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ
−バリン（Ｓ）−α−エチル−ｐ−イソプロピルベンジ
ルアミド１．８１ｇ（２．９４ミリモル）を得た。
【００３０】Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−
ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−
エチル−ｐ−イソプロピルベンジルアミド１．８０ｇ
（２．９２ミリモル）をメタノール４０ｍｌと水５ｍｌ
に溶解し、含水率５０％の５％Ｐｄ−炭素０．５５ｇを
加え水素気流下に還元した。水４０ｍｌを加えた後、触
媒を濾過により除き、濾液を減圧下に約１／４まで濃縮
し析出した結晶を濾取し乾燥してα−Ｌ−アスパルチル
−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−エチル−ｐ−イソプロピルベ
ンジルアミド０．３８ｇ（０．９７ミリモル）を得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．８０−０．９０
（ｍ，９Ｈ），１．１８（ｄ，６Ｈ），１．６０−１．
７１（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），
２．２２（ｄｄ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，１Ｈ），
２．８０−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，１
Ｈ），４．２３−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．６５
（ｑ，１Ｈ），７．１４−７．２３（ｍ，４Ｈ），８．
４２（ｄ，２Ｈ）． ＦＡＢ−ＭＳ ３９２（ＭＨ+）
【００３１】甘味度（対砂糖） 甘味なし
【００３２】（実施例７） α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−４−ピ
リジルプロピルアミドの合成 （Ｓ）−α−エチル−ｐ−イソプロピルベンジルアミン
の代わりに（Ｓ）−α−４−ピリジルプロピルアミン
（光学純度９０％ｅｅ）を用いる以外は実施例６と同様
にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−
４−ピリジルプロピルアミドを固体として総収率２９．
４％で得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．８３−０．９０
（ｍ，９Ｈ），１．６３−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．
９５−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７８
（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．
２５−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｑ，１Ｈ），
７．３１（ｄ，２Ｈ），８．４７−８．５２（ｍ，３
Ｈ），８．６３（ｂｒｄ，１Ｈ）． ＦＡＢ−ＭＳ ３５１（ＭＨ+）
【００３３】甘味度（対砂糖） 約３００倍
【００３４】（実施例８） α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メトキ
シメチル−ｐ−メトキシベンジルアミドの合成 （Ｓ）−α−エチル−ｐ−イソプロピルベンジルアミン
の代わりに（Ｒ）−α−メトキシメチル−ｐ−メトキシ
ベンジルアミン（光学純度＞９５％ｅｅ）を用いる以外
は実施例６と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バ
リン（Ｒ）−α−メトキシメチル−ｐ−メトキシベンジ
ルアミドを固体として総収率２１．４％で得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．８４（ｄ，３
Ｈ），０．８７（ｄ，１Ｈ），１．９０−２．０３
（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，１Ｈ），２．４３（ｄ
ｄ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．５
０（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．７６（ｍ，１Ｈ），
３．７２（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．２６（ｍ，１
Ｈ），４．９４−５．０３（ｍ，１Ｈ），６．８８
（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），８．４３（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ）． ＦＡＢ−ＭＳ ３９６（ＭＨ+）
【００３５】甘味度（対砂糖） 約２５０倍
【００３６】（実施例９） α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（ＲＳ）−α−フリ
ル−β−メトキシエチルアミドの合成 （Ｓ）−α−エチル−ｐ−イソプロピルベンジルアミン
の代わりに（ＲＳ）−α−フリル−β−メトキシエチル
アミンを用いる以外は実施例６と同様にしてα−Ｌ−ア
スパルチル−Ｄ−バリン（ＲＳ）−α−フリル−β−メ
トキシエチルアミドを固体として総収率５５．４％で得
た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．７７−０．８７
（ｍ，６Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），２．
１７−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５０
（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２７（ｍ，３Ｈ），３．
５３−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８０
（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ），５．
０５−５．１７（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，１
Ｈ），６．３７−６．４１（ｍ，１Ｈ），７．５８
（ｄ，１Ｈ），８．４２−８．５３（ｍ，２Ｈ）． ＦＡＢ−ＭＳ ３５６（ＭＨ+）
【００３７】甘味度（対砂糖） 約２００倍

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（I）で表される新規アスパ
    ルチルジペプチドアミド誘導体及びその塩。 【化１】 式中、Ｘは、Ｄ−アラニン、Ｄ−α−アミノ酪酸、Ｄ−
    ノルバリン、Ｄ−バリン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−ロイ
    シン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−アロイソロイシン、Ｄ−
    ｔ−ロイシン、Ｄ−セリン、Ｄ−Ｏ−メチルセリン、Ｄ
    −トレオニン、Ｄ−Ｏ−メチルトレオニン、Ｄ−アロト
    レオニン、Ｄ−Ｏ−メチルアロトレオニン、Ｄ−フェニ
    ルグリシン、Ｄ−或いはＤＬ−フリルグリシンから選ば
    れるＤ−α−アミノ酸残基或いはＤＬ−α−アミノ酸残
    基、炭素数が３〜６の環状或いは非環状α，α−ジアル
    キルアミノ酸残基を表す。Ｒ1は炭素数１〜６のアルキ
    ル基或いは炭素数２〜７のアルコキシメチル基を、Ｒ2
    は２、３又は４位にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ
    基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ
    基、アセチル基、アミノ基、アセチルアミノ基から選ば
    れる置換基を有するフェニル基、或いは２、３又は３、
    ４位にメチレンジオキシ基、トリメチレン基又はテトラ
    メチレン基を有するフェニル基、或いは２、３又は４−
    ピリジル基、２又は３−フリル基、或いは２又は３−チ
    エニル基を、＊位の炭素を含む構造は、Ｒ1がアルキル
    基の場合（Ｓ）又は（ＲＳ）を、Ｒ1がアルコキシメチ
    ル基の場合は（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）を表す。Ｌ−
    ＡｓｐとＸの結合はα結合であることを表す。
  2. 【請求項２】 ＸがＤ−α−アミノ酪酸残基であってＲ
    1がエチル基、Ｒ2がｐ−ヒドロキシフェニル基、＊位の
    炭素を含む構造が（Ｓ）である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ＸがＤ−バリン残基であって、Ｒ1がエ
    チル基、Ｒ2 がｐ−ヒドロキシフェニル基、＊位の炭素
    を含む構造が（Ｓ）である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ＸがＤ−バリン残基であって、Ｒ1がエ
    チル基、Ｒ2 がｐ−クロロフェニル基、＊位の炭素を含
    む構造が（Ｓ）である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ＸがＤ−バリン残基であって、Ｒ1がエ
    チル基、Ｒ2が４−ピリジル基、＊位の炭素を含む構造
    が（Ｓ）である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ＸがＤ−α−アミノ酪酸残基であってＲ
    1がメトキシメチル基、Ｒ2がｐ−ヒドロキシフェニル
    基、＊位の炭素を含む構造が（Ｒ）である請求項１記載
    の化合物。
  7. 【請求項７】 ＸがＤ−バリン残基であって、Ｒ1がメ
    トキシメチル基、Ｒ2がｐ−ヒドロキシフェニル基、＊
    位の炭素を含む構造が（Ｒ）である請求項１記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】 ＸがＤ−バリン残基であって、Ｒ1がメ
    トキシメチル基、Ｒ2がｐ−メトキシフェニル基、＊位
    の炭素を含む構造が（Ｒ）である請求項１記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】 ＸがＤ−バリン残基であって、Ｒ1がメ
    トキシメチル基、Ｒ2が２−フリル基、＊位の炭素を含
    む構造が（Ｓ）又は（ＲＳ）である請求項１記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】 上記一般式（Ｉ）で表される新規アス
    パルチルジペプチドアミド誘導体またはその塩を有効成
    分として含有する甘味剤。
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