JPH01242597A - Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−
フェニルアラニンメチルエステルの鉱酸塩とを有機カル
ボン酸中、アルカリ金属、アルカリ土類金属、またはこ
れら金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、もし
くは有機カルボン酸塩、あるいは炭酸アンモニウム、有
機カルボン酸アンモニウムを添加して反応させることを
特徴とするＮ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステル（以下、Ｎ−保ｇｌα−Ａ
ＰＭと緒記する）を製造する方法に関する。

本発明のＮ−保護−α−ＡＰＭは、甘味剤として使用さ
れるα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル（以下、α−ＡＰＭと略記する）の中間体と
して重要な化合物である。

α−ＡＰＭはジペプチド系の甘味料として広く知られて
おり、良質な甘味特性ならびに蔗糖の２００倍近い高甘
味度を有し、ダイエツト甘味剤としてその需要が大きく
伸長しているものである。

〔従来の技術および解決しようとする課題〕α−ＡＰＭ
は、Ｌ−アスパラギン酸とＬ−フェニルアラニンメチル
エステルとからなるジペプチド化合物であり、その製法
に関しては化学的製造法を中心に既に多数の方法が知ら
れている。

その方法はＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物を出発
原料とするのが一般的であり、例えば、Ｎ−保護−Ｌ−
アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステルを有機溶剤中で縮合させた後、常法によって保護
基を脱離させて製造する方法（米国特許第３，７８６，
０３９号）、反応原料としてＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステルを用い、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水
物とを不活性反応媒体中で反応させる方法（特開昭４６
−１３７０号）などが知られている。

この方法によると、Ｎ−ヘンシルオキシカルボニル−し
−アスパラギン酸無水物の酢酸エチル溶液およびＬ−フ
ェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の酢酸エチルの溶
液を混合し、この酢酸エチル溶液にＩＮ炭酸ナトリウム
水溶液を加え、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの
塩酸塩を中和しながら反応させている。

Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを用いない方法と
しては、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ
−フェニルアラニンとを酢酸中で縮合させた後、ハロゲ
ン化水素酸との共存下に脱ホルミル化し、水、アルコー
ルおよびハロゲン化水素酸と処理する事によりエステル
化を行ない、α−ＡＰＭをハロゲン化水素酸塩として単
離する方法（特公昭５５−２６１３３号）が知られてい
る。

また、不活性有機溶媒中Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−し−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメ
チルエステル塩酸塩とを塩基の存在下に反応させる方法
（特開昭４６−７０６８号）も知られ、具体的には、Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸無水
物とＬ−フェニルアラニンメチルエステルの塩酸塩を酢
酸エチルに溶解し、次いで該溶液に炭酸ナトリウムある
いは炭酸カリウム水溶液を加えながら反応を行なう方法
である。この反応に際して有機塩基として３級アミン類
も用いられている。　　しかしながら、これらの場合も
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの塩酸塩を使用し
有機溶媒中、アルカリ水溶液等で中和させながら反応を
行なうため、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルのア
ルカリ水溶液によるエステルの加水分解、さらにはＬ−
フェニルアラニンメチルエステルが特にアルカリ性条件
下や３級アミン類等の塩基性条件下で自己環化して副生
するジケトピペラジン化合物の生成、Ｎ−保護−Ｌ−ア
スパラギン酸無水物の水による開環反応等が生じる欠点
は避けることができない。

−４、Ｎ−ホルミル−し−アスパラギン酸無水物とＬ−
フェニルアラニンメチルエステルとの反応を溶媒中、酢
酸あるいはギ酸の存在下に行なう方法（特開昭６２−１
４９６６９号）が知られている。

しかし、この方法は酢酸あるいはギ酸の存在下に有Ｒ溶
媒中でＬ−フェニルアラニンメチルエステルを反応させ
る方法であって、使用する原料は単離したＬ−フェニル
アラニンメチルエステル溶液を用いるため、中和したの
ち、抽出、脱水処理など操作が繁雑である。また、単離
したＬ−フェニルアラニンメチルエステル溶液を用いる
ことなどで、上記の方法と同様な欠点を有している。

このように、従来公知のＮ−保護−α−ＡＰＭの製造法
はそれぞれ欠点を有し、工業的製法としては必ずしも満
足できる方法ではなかった。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物と
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとの反応において
、上記のような従来法の欠点がなく、しかも工業的製造
法として満足できる方法について鋭意検討した結果、Ｎ
−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラ
ニンメチルエステルとの反応において、Ｌ−７エニルア
ラニンメチルエステルを鉱酸塩の形態で、すなわち、従
来の方法のように該鉱酸塩を中和、抽出、脱水等の処理
を行なってＬ−フェニルアラニンメチルエステルとして
単離することなく、しかも有機カルボン酸中、アルカリ
金属、アルカリ土類金属、またはこれら金属の水酸化物
、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、もしくは有機カルボン酸
塩、あるいは炭酸アンモニウム、有機カルボン酸アンモ
ニウムを添加しＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物と
縮合反応させて、Ｎ−保護−α−ＡＰＭを製造する方法
を見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、Ｎ−保３９−Ｌ−アスパラギン酸
無水物とＬ−フェニルアラニンメチルエステルの鉱酸塩
とを有機カルボン酸中、アルカリ金属、アルカリ土類金
属、またはこれら金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、重
炭酸塩、もしくは有機カルボン酸塩、あるいは炭酸アン
モニウム、有機カルボン酸アンモニウムを添加して反応
させることを特徴とするＮ−保護−α−ＡＰＭの製造方
法である。

本発明の方法はＬ−フェニルアラニンメチルエステルの
鉱酸塩が有機カルボン酸中で、アルカリ金属、アルカリ
土類金属、またはこれら金属の水酸化物、酸化物、炭酸
塩、重炭酸塩、もしくは有機カルボン酸塩、あるいは炭
酸アンモニウム、有機カルボン酸アンモニウムを添加す
ることにより、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルと
して、実質的に反応するが、Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステルは、有機カルボン酸中では遊離状態にあって
も自己閉環反応が全く起こらない特徴を有する。

本発明の方法で用いるＮ−保護基は、ベンゾイル基、ア
セチル基、ホルミル基、およびハロゲン置換アセチル基
、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ト
リフェニルメチル基、ｐ　−トルエンスルホニル基、ま
たはｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基などのア
ルコキシベンジルオキシカルボニル基、およびｐ−クロ
ルベンジルオキシカルボニル基などのハロゲノベンジル
オキシカルボニル基、およびｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル基などの置換または非置換のベンジルオキシ
カルボニル基が挙げられるが、特にホルミル基、トリフ
ルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基が好ま
しい。

これらのＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物は種々の
方法で製造することができ、下記のような製法が採用で
きる。

例えばＮ−ホルミル−し−アスパラギン酸無水物はＬ−
アスパラギン酸を無水酢酸中、ギ酸と反応させることに
より容易に製造することができる。

また、Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−アスパラギン酸
無水物は、Ｌ−アスパラギン酸を冷却しておき、次いで
無水トリフルオロ酢酸をゆっくり添加し反応させること
により製造することができ、さらに、Ｎ−アセチル−し
−アスパラギン酸無水物、Ｎ　−トリクロロアセチル−
Ｌ−アスパラギン酸無水物なども上記の方法に準じて合
成することができる（Ｊ、Ｍｅｄ、ｃｈｅｍ、１１ｂ、
１６３（１９７３）　）。

さらに、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−、−アス
パラギン酸無水物はＬ−アスパラギン酸とカルボベンゾ
キシクロライドと反応させてＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−し−アスパラギン酸を得た後、無水酢酸等の脱水
剤を作用せしめることにより得られることは公知である
。

また、本発明に用いるＬ−フェニルアラニンメチルエス
テル鉱酸塩は、Ｌ−フェニルアラニンをメタノール中鉱
酸の存在下に常法によってエステル化することにより製
造することができる。

本発明の方法で使用される有機カルボン酸は、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸のごときカルボン酸類を挙げることが
できるが、好ましくは酢酸、プロピオン酸が使用される
。

これらの有機カルボン酸の使用量は、特に限定されるも
のではないが操作上、通常は、原料のＮ−保護−Ｌ−ア
スパラギン酸無水物に対して２〜５０重量倍の範囲で使
用するのが好ましい。

本発明の方法において用いるアルカリ金属、アルカリ土
類金属は、例えばナトリウム、マグネシウム等があげら
れる。

またアルカリ金属、アルカリ土類金属の水酸化物として
は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化リチウム、水酸化マグネシウムなどの水酸化物等があ
げられ、アルカリ金属、アルカリ土類金属の酸化物とし
ては酸化カルシウム、酸化マグネシウムなどの酸化物等
があげられ、アルカリ金属、アルカリ土類金属の炭酸塩
としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等があげられ、
また、炭酸アンモニウムも使用できる。アルカリ金属、
アルカリ土類金属の重炭酸塩としては、重炭酸リチウム
、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸カルシウ
ムなどの重炭酸塩、があげられる。有機カルボン酸塩と
しては、有機カルボン酸とアルカリ金属、アルカリ土類
金属、アンモニア等から形成される塩であればいづれで
もよく、例えば、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸
カリウム、酢酸カルシウム、酢酸マグネシウム、酢酸ア
ンモニウム等があげられる、好ましくは酢酸ナトリウム
、酢酸カリウムが使用される。

アルカリ金属、アルカリ土類金属、またはこれら金属の
水酸化物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、もしくは有機カ
ルボン酸塩、あるいは炭酸アンモニウム、有機カルボン
酸アンモニウムの使用量は、Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステルの鉱酸塩に対して等モル量あれば充分である
が、通常は１．０〜３．０モル比の範囲である。

本発明の方法を実施するには、有機カルボン酸中、Ｎ−
保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物を懸濁または溶解させ
、アルカリ金属、アルカリ土類金属、またはこれら金属
の水酸化物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、もしくは有機
カルボン酸塩、あるいは炭酸アンモニウム、有機カルボ
ン酸アンモニウムを添加した後、Ｌ〜フェニルアラニン
メチルエステルの鉱酸塩を添加するか、あるいはＬ−フ
ェニルアラニンメチルエステルの鉱酸塩を添加した後ア
ルカリ金属、アルカリ土類金属、またはこれら金属の水
酸化物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、もしくは有機カル
ボン酸塩、あるいは炭酸アンモニウム、有機カルボン酸
アンモニウムを加えてもよい。

本発明では反応温度については、特に制限はな（、通常
は一１５〜８０°Ｃの範囲でよく、好ましくは＝５〜２
５°Ｃの範囲である。

反応時間は、通常０．５〜１０時間あれば十分である。

反応後、−ｉにＮ−保護−α−ＡＰＭは反応系内に沈殿
として析出してくる。また、副生ずるＮ−保護−β−ア
スパルチル−し−フェニルアラニンメチルエステル（以
下、Ｎ−保護−β−ＡＰＭと略記する）は比較的有機カ
ルボン酸に溶解する　　゛ため、析出した結晶を濾過、
洗浄することにより容易に目的のＮ−保護−α−ＡＰＭ
を単離することができる。

一方、単離したＮ−保護−α−ＡＰＭに少量含有される
Ｎ−保護−β−ＡＰＭは常法により水あるいは有機溶剤
等で容易に除去される。

〔作用および効果〕

本発明の方法によれば、α−ＡＰＭの中間体として重要
な化合物であるＮ−保護−α−ＡＰＭ製造に於いてＮ−
保ｄｉ−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラ
ニンメチルエステルの鉱酸塩とを溶媒として有機カルボ
ン酸を使用し、各種金属、および各種金属化合物を添加
し反応させ、穏和な条件下、短時間で効率良く得ること
ができ、工業的製法として価値の高い製造方法である。

（実施例〕 以下、実施例によって本発明の方法を詳しく説明する。

実施例１ 酢酸６３．３ｇにＮ−）リフルオロアセチル−Ｌ−アス
パラギン酸無水物２１．１ｇ（０，１モル）を加え懸濁
させた後、攪拌下に１０−１５℃で酢酸ナトリウム９．
２ｇ　（０，１１モル）を加え、ついで同温度でＬ−フ
ェニルアラニンメチルエステル塩酸塩２１．６　ｇ（０
，１モル）を添加した。同温度で２時間攪拌反応させた
後、析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥することによ
りＮ−トリフルオロアセチル−α−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの結晶を得た。

収量３１．２ｇ　（収率８０．０％／対Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル塩酸塩） 得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析の結
果、α一体のみであった。

融点１５０〜１５１″Ｃ 元素分析値（％）Ｃ＋ｈＨ１？Ｎｚ０ｂＦｓとして実施
例２ 実施例１において、有機カルボン酸と有機カルボン酸塩
を代える以外は実施例１と同様に行なった。

結果を表−１に示す。

表−１ 実施例３ 酢ＦＪ　１００．４ｇにＮ−ベンジルオキシカルボニル
−し−アスパラギン酸無水物２５．１ｇ　（０，１モル
）を加え懸濁させた後、撹拌下１０〜１５°Ｃで酢酸ナ
トリウム９．２ｇ　（０，１１モル）を加え、ついで同
温度でＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩２１
．６ｇ　（０，１モル）を添加した。同温度で４時間攪
拌反応させた後、同温度で水７５．３ｇを加え、０〜５
°Ｃに冷却した後、析出している結晶を濾過、洗浄、乾
燥することにより結晶を得た。

収Ｍ３１．２ｇ　（収率７２．９％／対Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル塩酸塩＞ 融点１２３．８〜１２４．８℃ 元素分析値（％）ＣｚｘＨ＊ｓＮオ０．として実施例４ 酢＃２８．６ｇにＮ−ホルミル−し−アスパラギン酸無
水物１４．３ｇ（０，１モル）を加え懸濁させた後、攪
拌下５〜１０℃で酢酸ナトリウム９．２ｇ　（０，１１
モル）を加え、ついで同温度でＬ−フェニルアラニンメ
チルエステル塩酸塩２１．６ｇ　（０，１モル）を添加
した。同温度で５時間攪拌反応させた後、濃縮し水５７
．２ｇを添加した。析出している結晶を濾過、洗浄、乾
燥することによりＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル
ーＬ−フェニルアラニンメチルエステルの結晶を得た。

収１ｉ３０．６　ｇ得られた結晶を高速液体クロマトグ
ラフィーで分析の結果、α一体：β一体は８１．０　：
　１９．０であった。この結晶を常法によって精製し、
高純度のＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパラチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステルの結晶を得た。

収量２２．３ｇ　（収率６９．３％／対Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル塩酸塩＞ 融点　１２３．５〜１２４°Ｃ 元素分析値（％）Ｃ＋ｓＨ＋５ＮｔＯｉとして実施例５ 酢酸７５．３　ｇにＮ−ベンジルオキシカルボニル−し
−アスパラギン酸無水物２５．１ｇ（０，１モル）を加
え懸濁させた後、攪、押下２０〜２５°Ｃで酢酸ナトリ
ウム９．２ｇ　（０，１１モル）を加え、ついで１！？
〜２０°Ｃに冷却した後、同温度でＬ−フェニルアラニ
ンメチルエステル塩酸塩２１．６ｇ（０，１モル）を溶
解させた酢酸溶液６４．８　ｇを添加し、同温度で２時
間攪拌反応させる。その後、反応液中に同温度で水１１
０．１ｇを加え、０〜５°Ｃに冷却した後、析出した結
晶を濾過、洗浄、乾燥することによりＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルア
ラニンメチルエステルの結晶を得た。

収１２９．５ｇ　（収率６８．９％／対Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル塩９塩） 融点　１２３．８〜１２４．９°Ｃ 実施例６ Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩に代えてＬ
−フェニルアラニンメチルエステル硫酸塩２２．７　ｇ
　（０，１モル）を用い、酢酸ナトリウム１７．６ｇ　
（０，２１モル）を増す以外は実施例１と同様に行なっ
てＮ−）リフルオロアセチル−α−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの結晶を得た。

収１３１．１ｇ　（収率７９．７％／対Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル塩酸塩） 融点　１５０〜１５１℃ 実施例７ 酢酸、ｌＯＯ，４ｇにＮ−ベンジルオキシカルボニル−
し−アスパラギン酸無水物２５．１ｇ　（０，１モル）
を加え、懸濁させた後１０〜１５°ＣでＬ−フェニルア
ラニンメチルエステル塩酸塩２１．６ｇ（０，１モル）
を添加した。ついで同温度で酢酸ナトリウム９．２ｇ（
０，１１モル）を３０分要して加え、同温度で３時間攪
拌反応させた。その後、水７５．３　ｇを加え０〜５°
Ｃに冷却し析出した結晶を濾過、洗浄、乾燥することに
より、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの結晶を
得た。

収量３０．０ｇ　（収率７０．１％／対Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル塩酸塩＞ 融点　１２３〜１２４℃ 実施例日 酢ｕ　１００．４ｇにＮ−ベンジルオキシカルボニル−
し−アスパラギン酸無水物２５．１ｇ　（０，１モル）
を加え、懸濁させた後１０〜１５°ＣでＬ−フェニルア
ラニンメチルエステル硫酸塩２７．７ｇ　（０，１−Ｅ
−ル）を加えた。更に、同温度で炭酸ナトリウム１１．
１ｇ（０，１０５モル）を添加した。撹拌下４時間反応
した後、水７５．３ｇを加え、反応液を０〜５℃に冷却
した。　析出した結晶を濾過、洗浄、乾燥しＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェ
ニルアラニンメチルエステルの結晶を得た。　収１ｔ２
９．９ｇ　（収率６９．９％／対Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステル硫酸塩） 融点　１２３〜１２４°Ｃ 実施例９ 炭酸ナトリウム１１．１ｇ（０，１０５モル）を酸化マ
グネシウム４．８ｇ（０，１２モル）に代える以外は実
施例８と同様に行った。

収量２６．０ｇ　（収率６０．７％／対Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル硫酸塩） 融点　１２３．５〜１２４．５°Ｃ 特許出願人　　三井東圧化学株式会社 手続補正書帽発） 平成元年１月ｒｇ日 特許庁長官　吉　１）文　毅　殴 １、事件の表示 昭和６３年特許願第６５９２０号 ２、発明の名称 Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニ
ンメチルエステルの製造方法３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所　東京都千代田区霞が関三丁目２番５号名称（３１
２）　　三井東圧化学株式会社４、補正により増加する
発明のｆｌ　　ｆ５、補正の対象 ６、補正の内容 （１）明細書第５頁第９行目に 「（特開昭６２−１４９６６９　）　Ｊとあるを「（特
開昭６２−１４９６９９　）　Ｊと訂正する。

（２）明細書第１１頁第５行目から６行目の「酢酸アン
モニウム」のあとに「、ぎ酸ナトリウム、ぎ酸カリウム
」を挿入する。

（３）明細書第２０頁第１２行目に以下の文章を追加挿
入する。

「実施例１０ 酢酸ナトリウム９．２ｇ（０，１１モル）をぎ酸ナトリ
ウム７．５ｇ（０，１１モル）に代える以外は実施例７
と同様に行った。

収量２８．５ｇ（収率６６．６％／対し一フェンルアラ
ニンメチルエステル！酸塩）　Ｊ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １）Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニ
   ルアラニンメチルエステルの鉱酸塩とを有機カルボン酸
   中、アルカリ金属、アルカリ土類金属、またはこれら金
   属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、もしくは有
   機カルボン酸塩、あるいは炭酸アンモニウム、有機カル
   ボン酸アンモニウムを添加して反応させることを特徴と
   するＮ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
   ラニンメチルエステルの製造方法。