JPH01313497A - N−保護−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 - Google Patents
N−保護−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野]
本発明は、N−保護−L−アスパラギン酸無水物とL−
フェニルアラニンメチルエステルの鉱酸塩とを有機溶媒
中、有機カルボン酸塩の存在下に反応させることを特徴
とするN−保護−α−L−アスパルチルーL−フェニル
アラニンメチルエステル(以下、N−保護−α−APM
と略記する)を製造する方法に関する。
フェニルアラニンメチルエステルの鉱酸塩とを有機溶媒
中、有機カルボン酸塩の存在下に反応させることを特徴
とするN−保護−α−L−アスパルチルーL−フェニル
アラニンメチルエステル(以下、N−保護−α−APM
と略記する)を製造する方法に関する。
N−保護−α−APMは、甘味剤として使用されるα−
L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステ
ル(以下、α−APMと略記する)の中間体として重要
な化合物である。α−APMはジペプチド系の甘味料と
して広く知られており、良質な甘味特性ならびに蔗糖の
200倍近い高甘味度を有し、ダイエツト甘味剤として
その需要が大きく伸長しているものである。
L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステ
ル(以下、α−APMと略記する)の中間体として重要
な化合物である。α−APMはジペプチド系の甘味料と
して広く知られており、良質な甘味特性ならびに蔗糖の
200倍近い高甘味度を有し、ダイエツト甘味剤として
その需要が大きく伸長しているものである。
〔従来の技術および解決しようとする課題]α−APM
は、L−アスパラギン酸とL−フェニルアラニンメチル
エステルとからなるジペプチド化合物であり、その製法
に関しては化学的製造法を中心に既に多数の方法が知ら
れている。
は、L−アスパラギン酸とL−フェニルアラニンメチル
エステルとからなるジペプチド化合物であり、その製法
に関しては化学的製造法を中心に既に多数の方法が知ら
れている。
その方法はN−保護−L−アスパラギン酸無水物を出発
原料とするのが一般的であり、例えば、N−保1iI−
L−アスパラギン酸無水物とL−フェニルアラニンメチ
ルエステルを有機溶剤中で縮合させた後、常法によって
保護基を脱離させて製造する方法(米国特許第3,78
6,039号)、反応原料としてL−フェニルアラニン
メチルエステルを用い、N−保護−L−アスパラギン酸
無水物とを不活性反応媒体中で反応させる方法(特開昭
46−1370号)などが知られている。
原料とするのが一般的であり、例えば、N−保1iI−
L−アスパラギン酸無水物とL−フェニルアラニンメチ
ルエステルを有機溶剤中で縮合させた後、常法によって
保護基を脱離させて製造する方法(米国特許第3,78
6,039号)、反応原料としてL−フェニルアラニン
メチルエステルを用い、N−保護−L−アスパラギン酸
無水物とを不活性反応媒体中で反応させる方法(特開昭
46−1370号)などが知られている。
この方法によると、N−ベンジルオキシカルボニル−L
−アスパラギン酸無水物の酢酸エチル溶液とL−フェニ
ルアラニンメチルエステル塩酸塩の酢酸エチルの溶液を
混合し、この酢酸エチル溶液にIN炭酸ナトリウム水溶
液を加え、L−フェニルアラニンメチルエステルの塩酸
塩を中和しながら反応させている。
−アスパラギン酸無水物の酢酸エチル溶液とL−フェニ
ルアラニンメチルエステル塩酸塩の酢酸エチルの溶液を
混合し、この酢酸エチル溶液にIN炭酸ナトリウム水溶
液を加え、L−フェニルアラニンメチルエステルの塩酸
塩を中和しながら反応させている。
L−フェニルアラニンメチルエステルを用いない方法と
しては、N−ホルミル−し−アスパラギン酸無水物とL
−フェニルアラニンとを酢酸中で縮合させた後、ハロゲ
ン化水素酸との共存下に脱ホルミル化し、水、アルコー
ルおよびハロゲン化水素酸と処理する事によりエステル
化を行ない、α−APMをハロゲン化水素酸塩として単
離する方法(特公昭55−26133号)が知られてい
る。
しては、N−ホルミル−し−アスパラギン酸無水物とL
−フェニルアラニンとを酢酸中で縮合させた後、ハロゲ
ン化水素酸との共存下に脱ホルミル化し、水、アルコー
ルおよびハロゲン化水素酸と処理する事によりエステル
化を行ない、α−APMをハロゲン化水素酸塩として単
離する方法(特公昭55−26133号)が知られてい
る。
また、不活性有機溶媒中N−ベンジルオキシカルボニル
−し−アスパラギン酸無水物とL−フェニルアラニンメ
チルエステル塩酸塩とを塩基の存在下に反応させる方法
(特開昭46−7068号)も知られ、具体的には、N
−ベンジルオキシカルボニル−し−アスパラギン酸無水
物とL−フェニルアラニンメチルエステルの塩酸塩を酢
酸エチルに溶解し、次いで該溶液に炭酸ナトリウムある
いは炭酸カリウム水溶液を加えなか、ら反応を行なう方
法である。この反応に際して有機塩基として3級アミン
類が用いられている。しかしながら、これらの場合もL
−フェニルアラニンメチルエステルの塩酸塩を使用し有
機溶媒中、アルカリ水溶液等で中和させながら反応を行
なうため、L−フェニルアラニンメチルエステルのアル
カリ水溶液によるエステルの加水分解、さらにはL−フ
ェニルアラニンメチルエステルが特にアルカリ性条件下
や3級アミン類等による塩基性条件下で自己環化するこ
とによるジケトピペラジン化合物の副生、N−保護−L
−アスパラギン酸無水物の水による開、 環反応等が生
じる欠点は避けることができない。
−し−アスパラギン酸無水物とL−フェニルアラニンメ
チルエステル塩酸塩とを塩基の存在下に反応させる方法
(特開昭46−7068号)も知られ、具体的には、N
−ベンジルオキシカルボニル−し−アスパラギン酸無水
物とL−フェニルアラニンメチルエステルの塩酸塩を酢
酸エチルに溶解し、次いで該溶液に炭酸ナトリウムある
いは炭酸カリウム水溶液を加えなか、ら反応を行なう方
法である。この反応に際して有機塩基として3級アミン
類が用いられている。しかしながら、これらの場合もL
−フェニルアラニンメチルエステルの塩酸塩を使用し有
機溶媒中、アルカリ水溶液等で中和させながら反応を行
なうため、L−フェニルアラニンメチルエステルのアル
カリ水溶液によるエステルの加水分解、さらにはL−フ
ェニルアラニンメチルエステルが特にアルカリ性条件下
や3級アミン類等による塩基性条件下で自己環化するこ
とによるジケトピペラジン化合物の副生、N−保護−L
−アスパラギン酸無水物の水による開、 環反応等が生
じる欠点は避けることができない。
一方、N−ホルミル−し−アスパラギン酸無水物とL−
フェニルアラニンメチルエステルとの反応を溶媒中、酢
酸あるいはギ酸の存在下に行なう方法(特開昭62−1
49669号)が知られている。
フェニルアラニンメチルエステルとの反応を溶媒中、酢
酸あるいはギ酸の存在下に行なう方法(特開昭62−1
49669号)が知られている。
しかし、この方法は酢酸あるいはギ酸の存在下に有il
溶媒中でL−フェニルアラニンメチルエステルを反応さ
せる方法であって、原料として単離した□L−フェニル
アラニンメチルエステル溶液を用いるため、中和したの
ち、抽出、脱水処理などを必要とし操作が繁雑である。
溶媒中でL−フェニルアラニンメチルエステルを反応さ
せる方法であって、原料として単離した□L−フェニル
アラニンメチルエステル溶液を用いるため、中和したの
ち、抽出、脱水処理などを必要とし操作が繁雑である。
また、単離したL−フェニルアラニンメチルエステル溶
液を用いることなどで、上記の方法と同様な欠点を有し
ている。
液を用いることなどで、上記の方法と同様な欠点を有し
ている。
このように、従来公知のN−保護−α−APMの製造法
はそれぞれ欠点を有し、工業的製法としては必ずしも満
足できる方法ではなかった。
はそれぞれ欠点を有し、工業的製法としては必ずしも満
足できる方法ではなかった。
本発明者らは、N−保護−L−アスパラギン酸無水物と
L−フェニルアラニンメチルエステルとの反応において
、上記のような従来法の欠点がなく、しかも工業的製造
法として満足できる方法について鋭意検討した結果、N
−保護−L−アスパラギン酸無水物とL−フェニルアラ
ニンメ・チルエステルとの反応において、L−フェニル
アラニンメチルエステルを鉱酸塩の形態で、すなわち、
従来の方法のように鉱酸塩を中和、抽出、脱水等の処理
ヲ行なってL−フェニルアラニンメチルエステルとしt
単離することなく、しかも有機溶媒中、カルボン酸塩の
存在下でN−保護−L−アスパラギン酸無水物と縮合反
応させて、N−保護−α−APMを製造する方法を見出
し、本発明を完成した。
L−フェニルアラニンメチルエステルとの反応において
、上記のような従来法の欠点がなく、しかも工業的製造
法として満足できる方法について鋭意検討した結果、N
−保護−L−アスパラギン酸無水物とL−フェニルアラ
ニンメ・チルエステルとの反応において、L−フェニル
アラニンメチルエステルを鉱酸塩の形態で、すなわち、
従来の方法のように鉱酸塩を中和、抽出、脱水等の処理
ヲ行なってL−フェニルアラニンメチルエステルとしt
単離することなく、しかも有機溶媒中、カルボン酸塩の
存在下でN−保護−L−アスパラギン酸無水物と縮合反
応させて、N−保護−α−APMを製造する方法を見出
し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、N−保護−L−アスパラギン酸無
水物とL−フェニルアラニンメチルエステルの鉱酸塩と
を有機溶媒中、カルボン酸塩の存左下で反応させること
を特徴とするN−保護−α−APMの製造方法である。
水物とL−フェニルアラニンメチルエステルの鉱酸塩と
を有機溶媒中、カルボン酸塩の存左下で反応させること
を特徴とするN−保護−α−APMの製造方法である。
本発明の方法においては、L−フェニルアラニンメチル
エステルの鉱酸塩が有機溶媒中で、L−フェニルアラニ
ンメチルエステルとして実質的に反応するが、L−フェ
ニルアラニンメチルエステルは有機溶媒中、有機カルボ
ン酸塩の存在下では遊離状態にあっても自己閉環反応が
全く起こらないので効率よ(N−保護−α−APMを製
造することができる。
エステルの鉱酸塩が有機溶媒中で、L−フェニルアラニ
ンメチルエステルとして実質的に反応するが、L−フェ
ニルアラニンメチルエステルは有機溶媒中、有機カルボ
ン酸塩の存在下では遊離状態にあっても自己閉環反応が
全く起こらないので効率よ(N−保護−α−APMを製
造することができる。
本発明の方法で用いるN−保護基としては、ベンゾイル
基、アセチル基、ホルミル基、ハロゲン置換アセチル基
、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ト
リフェニルメチル基、p−トルエンスルホニル基などが
、またはp−メトキシベンジルオキシカルボニル基など
のアルコキシベンジルオキシカルボニル基、P−クロル
ヘンシルオキシカルボニル基などのハロゲノベンジルオ
キシカルボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基などの置換または非置換のベンジルオキシカルボニ
ル基が挙げられるが、特にホルミル基、トリフルオロア
セチル基、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。
基、アセチル基、ホルミル基、ハロゲン置換アセチル基
、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ト
リフェニルメチル基、p−トルエンスルホニル基などが
、またはp−メトキシベンジルオキシカルボニル基など
のアルコキシベンジルオキシカルボニル基、P−クロル
ヘンシルオキシカルボニル基などのハロゲノベンジルオ
キシカルボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基などの置換または非置換のベンジルオキシカルボニ
ル基が挙げられるが、特にホルミル基、トリフルオロア
セチル基、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。
これらのN−保護−L−アスパラギン酸無水物□は種々
の方法で製造することができ、下記のような製法が採用
できる。
の方法で製造することができ、下記のような製法が採用
できる。
例えばN−ホルミル−し−アスパラギン酸無水物はL−
アスパラギン酸を無水酢酸中、ギ酸と反応させることに
より容易に製造することができる。
アスパラギン酸を無水酢酸中、ギ酸と反応させることに
より容易に製造することができる。
また、N−)リフルオロアセチル−し−アスパラギン酸
無水物は、L−アスパラギン酸を冷却しておき、次いで
無水トリフルオロ酢酸をゆっくり添加し反応させること
により製造することができ、さらに、N−アセチル−し
−アスパラギン酸無水物、N−)リフロアセチルーし一
アスパラギン酸無水物なども上記の方法に準じて合成す
ることができる(J、Med、chem、11b、 1
63(1973) )。
無水物は、L−アスパラギン酸を冷却しておき、次いで
無水トリフルオロ酢酸をゆっくり添加し反応させること
により製造することができ、さらに、N−アセチル−し
−アスパラギン酸無水物、N−)リフロアセチルーし一
アスパラギン酸無水物なども上記の方法に準じて合成す
ることができる(J、Med、chem、11b、 1
63(1973) )。
さらに、N−ヘンシルオキシカルボニル−L−アスパラ
ギン酸無水物はL−アスパラギン酸とカルボベンゾキシ
クロライドと反応させてN−ベンジルオキシカルボニル
−し−アスパラギン酸を得た後、無水酢酸等の脱水剤を
作用せしめることにより得られることは公知である。
ギン酸無水物はL−アスパラギン酸とカルボベンゾキシ
クロライドと反応させてN−ベンジルオキシカルボニル
−し−アスパラギン酸を得た後、無水酢酸等の脱水剤を
作用せしめることにより得られることは公知である。
また、本発明に用いるL−フェニルアラニンメチルエス
テル鉱酸塩は、L−フェニルアラニンをメタノール中鉱
酸の存在下に常法によってエステル化することにより製
造することができる。
テル鉱酸塩は、L−フェニルアラニンをメタノール中鉱
酸の存在下に常法によってエステル化することにより製
造することができる。
本発明の方法は、N−保護−L−アスパラギン酸無水物
とL−フェニルアラニンメチルエステルの鉱酸塩とを有
機溶媒中、有機カルボン酸塩の存在下に反応させる。本
発明の方法で使用される有機溶媒はN−保護−L−アス
パラギン酸無水物に対して不活性な有機溶媒であり、特
に脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒、あるいは脂肪酸エス
テル系溶剤または炭化水素系溶媒が好ましい。
とL−フェニルアラニンメチルエステルの鉱酸塩とを有
機溶媒中、有機カルボン酸塩の存在下に反応させる。本
発明の方法で使用される有機溶媒はN−保護−L−アス
パラギン酸無水物に対して不活性な有機溶媒であり、特
に脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒、あるいは脂肪酸エス
テル系溶剤または炭化水素系溶媒が好ましい。
具体的には、脂肪族ハロゲン化炭化水素系溶媒としては
塩化メチレン、塩化エチレン、トリクロロエチレン、テ
トラクロルエチレン等を、また脂肪酸エステル系溶媒と
しては酢酸エチル、酢酸ブチル、ギ酸エチル、ギ酸プロ
ピル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチルなどを
、またリン酸エステル系溶媒としてはリン酸トリエチル
、リン酸)’)−n−ブチルなどを、炭化水素系溶媒と
してはトルエン、キシレン、ヘキサンなどを、更にはテ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒を
挙げることができる。
塩化メチレン、塩化エチレン、トリクロロエチレン、テ
トラクロルエチレン等を、また脂肪酸エステル系溶媒と
しては酢酸エチル、酢酸ブチル、ギ酸エチル、ギ酸プロ
ピル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチルなどを
、またリン酸エステル系溶媒としてはリン酸トリエチル
、リン酸)’)−n−ブチルなどを、炭化水素系溶媒と
してはトルエン、キシレン、ヘキサンなどを、更にはテ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒を
挙げることができる。
これらの有機溶剤の使用量は、特に限定されるものでは
ないが操作上、通常は、原料のN−保護−L−アスパラ
ギン酸無水物に対して2〜50重量倍である。
ないが操作上、通常は、原料のN−保護−L−アスパラ
ギン酸無水物に対して2〜50重量倍である。
本発明の方法において用いる有機カルボン酸塩は、有機
カルボン酸と、アルカリ金属、アルカリ土類金属、また
はアンモニア等から形成される塩であればいずれでもよ
い、例えば酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウ
ム、酢酸アンモニウム、酢酸カルシウム、酢酸マグネシ
ウム、酢酸バリウム等が挙げられる。好ましくは、酢酸
ナトリウム、酢酸カリウムである。
カルボン酸と、アルカリ金属、アルカリ土類金属、また
はアンモニア等から形成される塩であればいずれでもよ
い、例えば酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウ
ム、酢酸アンモニウム、酢酸カルシウム、酢酸マグネシ
ウム、酢酸バリウム等が挙げられる。好ましくは、酢酸
ナトリウム、酢酸カリウムである。
これらの有機カルボン酸塩の使用量はL−フェニルアラ
ニンメチルエステルの鉱酸塩に対して等モル量あれば充
分であるが、通常は1.0〜3.0モル比の範囲である
。
ニンメチルエステルの鉱酸塩に対して等モル量あれば充
分であるが、通常は1.0〜3.0モル比の範囲である
。
本発明の方法を実施するには、有機溶媒中、N−保護−
L−アスパラギン酸無水物を懸濁または溶解させ、次に
有機カルボン酸塩を添加した後、L−フェニルアラニン
メチルエステルの鉱酸塩を添加するか、あるいはL−フ
ェニルアラニンメチルエステルの鉱酸塩を添加した後、
有機カルボン酸塩を加える方法が好ましい。
L−アスパラギン酸無水物を懸濁または溶解させ、次に
有機カルボン酸塩を添加した後、L−フェニルアラニン
メチルエステルの鉱酸塩を添加するか、あるいはL−フ
ェニルアラニンメチルエステルの鉱酸塩を添加した後、
有機カルボン酸塩を加える方法が好ましい。
本発明における反応温度は、特に制限はなく、通常は一
15〜50°Cの範囲でよいが、好ましくは一5〜25
℃の範囲である。
15〜50°Cの範囲でよいが、好ましくは一5〜25
℃の範囲である。
反応時間は、通常0.5〜10時間あれば十分である。
反応後、一般にN−保護−α−APMは反応系内に沈殿
として析出してくる。この析出した結晶を濾過、洗浄す
ることにより容易に目的物を単離することができる。
として析出してくる。この析出した結晶を濾過、洗浄す
ることにより容易に目的物を単離することができる。
単離したN−保護−α−APMに少量含有されるN−保
護−β−APMは常法により水あるいは有機溶剤等で容
易に除去される。
護−β−APMは常法により水あるいは有機溶剤等で容
易に除去される。
〔作用および効果]
本発明の方法によれば、α−APMの中間体として重要
な化合物であるN−保護−α−APMを穏和な条件下、
短時間で効率良く得ることができ、本発明の方法は工業
的製法として価値の高い製造方法となりうる。
□ 以下、実施例によって本発明の方法を詳細に説明する。
な化合物であるN−保護−α−APMを穏和な条件下、
短時間で効率良く得ることができ、本発明の方法は工業
的製法として価値の高い製造方法となりうる。
□ 以下、実施例によって本発明の方法を詳細に説明する。
実施例1
酢酸エチル100.1gにN−ホルミル−し−アスパラ
ギン酸無水物14.3g (0,1モル)を加え、懸濁
させた後、−5〜0°C攪拌下に酢酸ナトリウム9.2
g (0,11モル)を加え、同温度でL−フェニルア
ラニンメチルエステル・塩酸塩21.6 g (0,1
モル)を加え、同温度で5時間攪拌反応させた。
ギン酸無水物14.3g (0,1モル)を加え、懸濁
させた後、−5〜0°C攪拌下に酢酸ナトリウム9.2
g (0,11モル)を加え、同温度でL−フェニルア
ラニンメチルエステル・塩酸塩21.6 g (0,1
モル)を加え、同温度で5時間攪拌反応させた。
その後、酢酸14.3 gを添加し同温度で1時間攪拌
した。析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥することに
よりN−ホルミル−α−L−アスパルチル−L−フェニ
ルアラニンメチルエステルの結晶を得た。収量20.9
g(収率65.0%/対L−フェニルアラニンメチルエ
ステル・塩酸塩)。
した。析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥することに
よりN−ホルミル−α−L−アスパルチル−L−フェニ
ルアラニンメチルエステルの結晶を得た。収量20.9
g(収率65.0%/対L−フェニルアラニンメチルエ
ステル・塩酸塩)。
得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析した
結果、α−異性体:β−異性体は99.0 :1.0で
あった。
結果、α−異性体:β−異性体は99.0 :1.0で
あった。
実施例2
酢酸エチル100.4 gにN−ベンジルオキシカルボ
ニル−し−アスパラギン酸無水物25.1g (0,1
モル)を加え、懸濁させた後、−5〜O′C攪拌下に酢
酸ナトリウム9.2g(0,11モル)を加え、同温度
でL−フェニルアラニンメチルエステル・塩酸塩21.
6g (0,1モル)を加え、同温度で3時間攪拌反応
基妊だ。その後、減圧濃縮し、酢酸100′、4gと水
75.3gを添加し、15〜20°Cで1時間攪拌させ
析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥することによりN
−ベンジルオキシカルボニル−α−L−アスバルチルー
L−フェニルアラニンメチルエステルの結晶を得た。
ニル−し−アスパラギン酸無水物25.1g (0,1
モル)を加え、懸濁させた後、−5〜O′C攪拌下に酢
酸ナトリウム9.2g(0,11モル)を加え、同温度
でL−フェニルアラニンメチルエステル・塩酸塩21.
6g (0,1モル)を加え、同温度で3時間攪拌反応
基妊だ。その後、減圧濃縮し、酢酸100′、4gと水
75.3gを添加し、15〜20°Cで1時間攪拌させ
析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥することによりN
−ベンジルオキシカルボニル−α−L−アスバルチルー
L−フェニルアラニンメチルエステルの結晶を得た。
収量29.1 g (収率68.0%/対L−フェニル
アラニンメチルエステル塩酸塩)。
アラニンメチルエステル塩酸塩)。
得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析した
結果、α−異性体:β−異性体は99.3 :0.7で
あった。
結果、α−異性体:β−異性体は99.3 :0.7で
あった。
実施例3
酢酸エチル84.4gにN−)リフルオロアセチル−L
−アスパラギン酸無水物21.1gを加え、懸濁させた
後、−5〜0°C攪拌下に酢酸ナトリウム9.2g (
0,11モル)ヲ加え、次いでL−フェニルアラニンメ
チルエステル塩酸塩21.6 g (0,1モル)を加
え、同温度で3時間攪拌反応させた。減圧濃縮し、酢酸
63.3gを添加した後、15〜20°Cで1時間攪拌
させ析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥することによ
りN−トリフルオロアセチル−α−L−アスパルチル−
L−フェニルアラニンメチルエステルの結晶を得た。
−アスパラギン酸無水物21.1gを加え、懸濁させた
後、−5〜0°C攪拌下に酢酸ナトリウム9.2g (
0,11モル)ヲ加え、次いでL−フェニルアラニンメ
チルエステル塩酸塩21.6 g (0,1モル)を加
え、同温度で3時間攪拌反応させた。減圧濃縮し、酢酸
63.3gを添加した後、15〜20°Cで1時間攪拌
させ析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥することによ
りN−トリフルオロアセチル−α−L−アスパルチル−
L−フェニルアラニンメチルエステルの結晶を得た。
収量30.6g(収率78.5%/対L−フェニルアラ
ニンメチルエステル塩酸塩)。
ニンメチルエステル塩酸塩)。
得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析した
結果、α−異性体:β−異性体は99.0 :1.0で
あった。
結果、α−異性体:β−異性体は99.0 :1.0で
あった。
実施例4 ′
塩化メチレン179.4 gにN−ホルミル−L−アス
パラギン酸無水物14.3g (0,1モル)を加え懸
濁させた後、20〜25°Cで酢酸ナトリウム9.2g
(0,11モル)を加え同温度でL−フェニルアラニン
メチルエステル・塩酸塩21.6g (0,1モル)ヲ
30分要して添加した。同温度で5時間攪拌反応させた
後、析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥することによ
り、N−ホルミル−α−L−アスパルチル−L−フェニ
ルアラニンメチルエステルおよびN−ホルミル−β−L
−アスパルチルーL−フェニルアラニンメチルエステル
の混合物の結晶30 、0gを得た。
パラギン酸無水物14.3g (0,1モル)を加え懸
濁させた後、20〜25°Cで酢酸ナトリウム9.2g
(0,11モル)を加え同温度でL−フェニルアラニン
メチルエステル・塩酸塩21.6g (0,1モル)ヲ
30分要して添加した。同温度で5時間攪拌反応させた
後、析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥することによ
り、N−ホルミル−α−L−アスパルチル−L−フェニ
ルアラニンメチルエステルおよびN−ホルミル−β−L
−アスパルチルーL−フェニルアラニンメチルエステル
の混合物の結晶30 、0gを得た。
得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析した
結果、α−異性体:β−異性体は75.0 :25.0
であった。この結晶を常法によって精製し、純粋なN−
ホルミル−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニ
ンメチルエステルの結晶を得た収量16.1 g (収
率50%/対L−フェニルアラニンメチルエステル塩酸
塩)。
結果、α−異性体:β−異性体は75.0 :25.0
であった。この結晶を常法によって精製し、純粋なN−
ホルミル−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニ
ンメチルエステルの結晶を得た収量16.1 g (収
率50%/対L−フェニルアラニンメチルエステル塩酸
塩)。
また、このものの元素分析の結果、N−ホルミル−α−
L−アスパルチルーL−フェニルアラニンメチルエステ
ルに一致した。
L−アスパルチルーL−フェニルアラニンメチルエステ
ルに一致した。
元素分析値(%) Cl5H1llN206としてH
N 実測値 55.85 5.69 8.66計算イ直
55.90 5.63 8.69実施
例5 実施例4において塩化メチレンのかわりに表−1に示す
有機溶媒を用いる以外は実施例4と同様に行なった。結
果を表−1に示す。
N 実測値 55.85 5.69 8.66計算イ直
55.90 5.63 8.69実施
例5 実施例4において塩化メチレンのかわりに表−1に示す
有機溶媒を用いる以外は実施例4と同様に行なった。結
果を表−1に示す。
実施例6
酢酸エチル100gにN−ホルミル−し−アスパラギン
酸無水物14.3g(0,1モル)とL−フェニルアラ
ニンメチルエステル塩酸塩21.6g (0,1モル)
を加え、懸濁させた後、20〜25°C攪拌下に酢酸ナ
トリウム9.2g(0,11モル)を30分要して加え
た。同温度で5時間攪拌反応させた後、酢酸14.3g
を添加し同温度で1時間攪拌した。析出している結晶を
濾過、洗浄、乾燥することにより、N−ホルミル−α−
L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステ
ルの結晶を得た。
酸無水物14.3g(0,1モル)とL−フェニルアラ
ニンメチルエステル塩酸塩21.6g (0,1モル)
を加え、懸濁させた後、20〜25°C攪拌下に酢酸ナ
トリウム9.2g(0,11モル)を30分要して加え
た。同温度で5時間攪拌反応させた後、酢酸14.3g
を添加し同温度で1時間攪拌した。析出している結晶を
濾過、洗浄、乾燥することにより、N−ホルミル−α−
L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステ
ルの結晶を得た。
収量21.1 g (収率65.5%/L−フェニルア
ラニンメチルエステル塩酸塩)。
ラニンメチルエステル塩酸塩)。
得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析した
結果、α−APM :β−APMは9B、0.:2.0
であった。
結果、α−APM :β−APMは9B、0.:2.0
であった。
実施例7
実施例3において、L−フェニルアラニンメチルエステ
ル硫酸塩、酢酸ナトリウムをそれぞれ27.7g(0,
1モル)、17.2g (0,205モル)用いる以外
は実施例3と同様に行なった。
ル硫酸塩、酢酸ナトリウムをそれぞれ27.7g(0,
1モル)、17.2g (0,205モル)用いる以外
は実施例3と同様に行なった。
収量30.4g(収率77.9%/対L−フェニルアラ
ニンメチルエステル硫酸塩)。
ニンメチルエステル硫酸塩)。
実施例8
実施例2において、酢酸ナトリウムのかわりに酢酸カリ
ウム10.8g (0,11モル)を用いる以外は実施
例2と同様に行なった。
ウム10.8g (0,11モル)を用いる以外は実施
例2と同様に行なった。
収量29.0 g (収率67.8%/対L−フェニル
アラニンメチルエステル塩酸塩)。
アラニンメチルエステル塩酸塩)。
得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析した
結果、α−異性体:β−異性体は99.1:0.9であ
った。
結果、α−異性体:β−異性体は99.1:0.9であ
った。
実施例9
実施例1において、酢酸ナトリウムのかわりに酢酸マグ
ネシウム8.5g (0,06モル)を用いる以外は実
施例1と同様に行なった。
ネシウム8.5g (0,06モル)を用いる以外は実
施例1と同様に行なった。
収3121.3 g (収率66.1%/対L−フェニ
ルアラニンメチルエステル塩酸塩)、。
ルアラニンメチルエステル塩酸塩)、。
得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析した
結果、α−異性体:β−異性体は98.8 :1.2で
あった。
結果、α−異性体:β−異性体は98.8 :1.2で
あった。
実施例10
実施例2において酢酸エチルのかわりに表−2に示す有
機溶媒を用いる以外は実施例2と同様に行なった。結果
を表−2に示す。
機溶媒を用いる以外は実施例2と同様に行なった。結果
を表−2に示す。
2、
特許出願人 三井東圧化学株式会社
手続ネ甫正書 印発)
平成元年1月1g日
特許庁長官 吉 1)文 毅 殿
1、事件の表示
昭和63年特許潮第143674号
2、発明の名称
N s護−α−L−アスパルチルーL−フェニルアラニ
ンメチルエステルの製造方法3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 東京都千代田区霞が関三丁目2@5号名称(31
2) 三井東圧化学株式会社 ・4、補正により増
加する発明の数 零5、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の柵 側碑 6、補正の内容 (1)明細書第5頁第9行目に 「(特開昭62−149669 ) Jとあるを「(特
開昭62−149699 ) Jと訂正する。
ンメチルエステルの製造方法3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 東京都千代田区霞が関三丁目2@5号名称(31
2) 三井東圧化学株式会社 ・4、補正により増
加する発明の数 零5、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の柵 側碑 6、補正の内容 (1)明細書第5頁第9行目に 「(特開昭62−149669 ) Jとあるを「(特
開昭62−149699 ) Jと訂正する。
(2)明細書第10頁第16行目から第17行目の「酢
酸バリウム」のあとに「、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウ
ム」を挿入する。
酸バリウム」のあとに「、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウ
ム」を挿入する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)N−保護−L−アスパラギン酸無水物とL−フェニ
ルアラニンメチルエステルの鉱酸塩とを有機溶媒中、有
機カルボン酸塩の存在下に反応させることを特徴とする
N−保護−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニ
ンメチルエステルの製造方法。 2)N−保護−L−アスパラギン酸無水物とL−フェニ
ルアラニンメチルエステルの鉱酸塩との反応に用いる有
機溶媒が炭化水素系溶媒、脂肪族ハロゲン化炭化水素系
溶媒、脂肪酸エステル系溶媒、リン酸エステル系溶媒、
又はエーテル系溶媒である請求項1記載の方法。
Priority Applications (11)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63143674A JP2647439B2 (ja) | 1988-06-13 | 1988-06-13 | N−保護−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
EP89104832A EP0334236B1 (en) | 1988-03-22 | 1989-03-16 | Preparation of n-protected alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester |
DE68917762T DE68917762T2 (de) | 1988-03-22 | 1989-03-16 | Herstellung von alpha-1-Aspartyl-1-phenylalanin-methylester mit geschütztem Stickstoffatom. |
AT89104832T ATE110740T1 (de) | 1988-03-22 | 1989-03-16 | Herstellung von alpha-1-aspartyl-1-phenylalanin- methylester mit geschütztem stickstoffatom. |
CA000593914A CA1339658C (en) | 1988-03-22 | 1989-03-16 | Preparation of n-protected .alpha.-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester |
NO89891243A NO891243L (no) | 1988-03-22 | 1989-03-21 | Fremgangsmaate ved fremstilling av en n-beskyttet alfa-l-aspartyl-l-fenylalaninmethylester. |
BR898901324A BR8901324A (pt) | 1988-03-22 | 1989-03-21 | Processos para a preparacao de um metil ester de alfa-l-aspartil-l-fenilalanina com n protegido,para a preparacao de um anidrido aspartico com n protegido e para a preparacao de anidrido n-benziloxicarbonil-l-aspartico |
DK141289A DK141289A (da) | 1988-03-22 | 1989-03-22 | Fremgangsmaade til fremstilling af en n-beskyttet alfa-l-asparagyl-l-phenylalaninmethylester |
KR1019890003589A KR910006287B1 (ko) | 1988-03-22 | 1989-03-22 | N-보호기-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌메틸에스테르의 제조방법 |
AU31620/89A AU605968B2 (en) | 1988-03-22 | 1989-03-22 | Preparation of n-protected alpha-l-aspartyl-l-phenylanla- nine methyl ester |
US07/823,538 US5302743A (en) | 1988-03-22 | 1992-01-21 | Preparation of N-protected α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63143674A JP2647439B2 (ja) | 1988-06-13 | 1988-06-13 | N−保護−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01313497A true JPH01313497A (ja) | 1989-12-18 |
JP2647439B2 JP2647439B2 (ja) | 1997-08-27 |
Family
ID=15344298
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63143674A Expired - Lifetime JP2647439B2 (ja) | 1988-03-22 | 1988-06-13 | N−保護−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2647439B2 (ja) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6363699A (ja) * | 1986-09-04 | 1988-03-22 | Ajinomoto Co Inc | N−ホルミルアスパルチル−フエニルアラニンまたはそのメチルエステルの製造方法 |
JPH01242597A (ja) * | 1988-03-22 | 1989-09-27 | Mitsui Toatsu Chem Inc | N−保護−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
-
1988
- 1988-06-13 JP JP63143674A patent/JP2647439B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6363699A (ja) * | 1986-09-04 | 1988-03-22 | Ajinomoto Co Inc | N−ホルミルアスパルチル−フエニルアラニンまたはそのメチルエステルの製造方法 |
JPH01242597A (ja) * | 1988-03-22 | 1989-09-27 | Mitsui Toatsu Chem Inc | N−保護−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2647439B2 (ja) | 1997-08-27 |
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