JPH0672151B2 - N−ホルミル−α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルの単離法 - Google Patents
N−ホルミル−α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルの単離法Info
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- JPH0672151B2 JPH0672151B2 JP5238585A JP5238585A JPH0672151B2 JP H0672151 B2 JPH0672151 B2 JP H0672151B2 JP 5238585 A JP5238585 A JP 5238585A JP 5238585 A JP5238585 A JP 5238585A JP H0672151 B2 JPH0672151 B2 JP H0672151B2
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- apm
- formyl
- methyl ester
- phenylalanine methyl
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Description
【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は、N−ホルミル−α−L−アスパルチル−L−
フェニルアラニンメチルエステル(以下、For−α−APM
と略す)の単離法に関する。
フェニルアラニンメチルエステル(以下、For−α−APM
と略す)の単離法に関する。
より詳細には、N−ホルミル−β−L−アスパルチル−
L−フェニルアラニンメチルエステルを含有するFor−
α−APMから、For−α−APMを効率的に単離する方法に
関するものである。
L−フェニルアラニンメチルエステルを含有するFor−
α−APMから、For−α−APMを効率的に単離する方法に
関するものである。
For−α−APMは、α−L−アスパルチル−L−フェニル
アラニンメチルエステル(以下、α−APMと略す)の前
駆体である。このα−APMは、新しい合成甘味剤として
注目され、強い甘味を呈する化合物であり、For−α−A
PMのホルミル基を脱離して得られる。
アラニンメチルエステル(以下、α−APMと略す)の前
駆体である。このα−APMは、新しい合成甘味剤として
注目され、強い甘味を呈する化合物であり、For−α−A
PMのホルミル基を脱離して得られる。
(従来の技術および従来技術の問題点) このα−APMの製造法としては、従来、多数の方法が知
られているが、例えば、アミノ基をホルミル基、カルボ
ベンゾキ基またはハロゲン化水素等で保護したN−保護
アスパラギン酸無水物とL−フェニルアラニンメチルエ
ステルとを縮合させたのち保護基を脱離して製造する方
法が代表的な方法である(例えば、特開昭46−1370ほ
か)。
られているが、例えば、アミノ基をホルミル基、カルボ
ベンゾキ基またはハロゲン化水素等で保護したN−保護
アスパラギン酸無水物とL−フェニルアラニンメチルエ
ステルとを縮合させたのち保護基を脱離して製造する方
法が代表的な方法である(例えば、特開昭46−1370ほ
か)。
とくに、容易に製造可能なN−ホルミル−L−アスパラ
ギン酸無水物を用いる方法が工業的な製造方法と言え
る。
ギン酸無水物を用いる方法が工業的な製造方法と言え
る。
しかしながら、N−ホルミル−L−アスパラギン酸無水
物とL−フェニルアラニンメチルエステルとを縮合する
方法は一般にFor−α−APMのほかに、その異性体である
For−β−APMが多量副生することが知られている。
物とL−フェニルアラニンメチルエステルとを縮合する
方法は一般にFor−α−APMのほかに、その異性体である
For−β−APMが多量副生することが知られている。
しかも、このFor−β−APMからホルミル基を脱離して得
られるβ−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメ
チルエステル(以下、β−APMと略す)の苦味のあるペ
プチドであり、α−APMの甘味を防害するものである。
そのためα−APMに含まれるβ−APMは除去する必要があ
る。従来は、α−APM製造後に水から再結晶等の方法に
よりβ−APMを除いていた。
られるβ−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメ
チルエステル(以下、β−APMと略す)の苦味のあるペ
プチドであり、α−APMの甘味を防害するものである。
そのためα−APMに含まれるβ−APMは除去する必要があ
る。従来は、α−APM製造後に水から再結晶等の方法に
よりβ−APMを除いていた。
しかしながら、この方法では再結晶精製の際にα−APM
が熱により分子内で環化してジケトピペラジン化合物を
副生し易いので、効率のよい分離方法とは言えない。
が熱により分子内で環化してジケトピペラジン化合物を
副生し易いので、効率のよい分離方法とは言えない。
そこで、For−β−APMを含有するFor−α−APMからFor
−β−APMを除去して、For−α−APMを単離し、ついで
脱ホルミル化してα−APMを得る方法がある。
−β−APMを除去して、For−α−APMを単離し、ついで
脱ホルミル化してα−APMを得る方法がある。
この方法に関して、For−α−APMを単離する方法とし
て、特開昭46−1370号に酢酸エチルから再結晶する方法
が開示されている。
て、特開昭46−1370号に酢酸エチルから再結晶する方法
が開示されている。
しかしながら、この方法では高純度のFor−α−APMを得
るには数回の再結晶が必要があり、しかも有機溶媒を使
用するので溶媒回収等、操作が繁雑である。
るには数回の再結晶が必要があり、しかも有機溶媒を使
用するので溶媒回収等、操作が繁雑である。
本発明の課題は、For−β−APMを含有するFor−α−APM
から、上述のような問題点のないFor−α−APMの単離法
を提供することである。
から、上述のような問題点のないFor−α−APMの単離法
を提供することである。
(問題点を解決するための手段) 本発明者らは上記の課題を解決するために鋭意検討し
た。その結果、β−APMを含有しないα−APMを得るの
に、α−APMの前駆体であるN−ホルミル−L−アスパ
ルチル−L−フェニルアラニンメチルエステルの段階で
β−異性体と分離したあと、さらにα−APMに導く方法
により、高純度のα−APMが得られることを見出し、本
発明を完成した。
た。その結果、β−APMを含有しないα−APMを得るの
に、α−APMの前駆体であるN−ホルミル−L−アスパ
ルチル−L−フェニルアラニンメチルエステルの段階で
β−異性体と分離したあと、さらにα−APMに導く方法
により、高純度のα−APMが得られることを見出し、本
発明を完成した。
すなわち本発明は、For−β−APMを含有するFor−α−A
PMをアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモ
ニウム塩として水溶媒中に溶解させ、ついで水溶性の無
機または有機亜鉛塩で処理することにより、For−α−A
PMのみを亜鉛塩として析出させることを特徴とするFor
−α−APMの単離方法である。
PMをアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモ
ニウム塩として水溶媒中に溶解させ、ついで水溶性の無
機または有機亜鉛塩で処理することにより、For−α−A
PMのみを亜鉛塩として析出させることを特徴とするFor
−α−APMの単離方法である。
本発明の方法で使用されるFor−β−APMを含有するFor
−α−APMは、For−α−APMにFor−β−APMを含有して
なる混合物である。すなわち、その製造法はとくに限定
されるものではないが、例えば酢酸エチル中N−ホルミ
ル−L−アスパラギン酸無水物とL−フェニルアラニン
メチルエステルとを縮合させて、単離取得されるような
For−β−APMを含有するFor−α−APMであり、この単離
生成物には未反応のN−ホルミル−L−アスパラギン酸
および/またはL−フェニルアラニンメチルエステルを
含有していてもよい。本発明の方法は、このように単離
されたものに限らず、単離前の反応混合物に直接適用し
てもよい。For−α−APM中のFor−β−APMの含有量が40
重量%以下であれば、効率的にFor−α−APMを単離する
ことができる。
−α−APMは、For−α−APMにFor−β−APMを含有して
なる混合物である。すなわち、その製造法はとくに限定
されるものではないが、例えば酢酸エチル中N−ホルミ
ル−L−アスパラギン酸無水物とL−フェニルアラニン
メチルエステルとを縮合させて、単離取得されるような
For−β−APMを含有するFor−α−APMであり、この単離
生成物には未反応のN−ホルミル−L−アスパラギン酸
および/またはL−フェニルアラニンメチルエステルを
含有していてもよい。本発明の方法は、このように単離
されたものに限らず、単離前の反応混合物に直接適用し
てもよい。For−α−APM中のFor−β−APMの含有量が40
重量%以下であれば、効率的にFor−α−APMを単離する
ことができる。
本発明の方法では、For−β−APMを含有するFor−α−A
PMを水に懸濁させ、次にアルカリ金属またはアルカリ土
類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいはア
ンモニアを加えて溶解させる。
PMを水に懸濁させ、次にアルカリ金属またはアルカリ土
類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいはア
ンモニアを加えて溶解させる。
この際、使用されるアルカリ金属またはアルカリ土類金
属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩としては、具体的
には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ム、水酸化カルシウム、水酸化マグネウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム、
炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム
および重炭酸リチウムなどが挙げられる。
属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩としては、具体的
には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ム、水酸化カルシウム、水酸化マグネウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム、
炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム
および重炭酸リチウムなどが挙げられる。
これらの使用量は、Fro−β−APMを含有するFor−α−A
PM、すなわち、For−α−APMとFor−β−APMを、水溶媒
中に溶解させるに十分な量、通常、理論量以上用いれば
良い。
PM、すなわち、For−α−APMとFor−β−APMを、水溶媒
中に溶解させるに十分な量、通常、理論量以上用いれば
良い。
又、溶媒としての水の使用量には、特に限定はないが、
容積効率およびFor−α−APMの単離収率を考慮して、通
常、10重量倍以上で使用する。
容積効率およびFor−α−APMの単離収率を考慮して、通
常、10重量倍以上で使用する。
本発明の方法では、上記によりFor−β−APMを含有する
For−α−APMはアリカリ金属塩、アルカリ土類金属塩ま
たはアンモニウム塩として水溶媒中に溶解する。この溶
液に水溶性の無機または有機の亜鉛塩を添加することに
よって、For−α−APMのみが亜鉛塩として析出してく
る。添加する水溶性の無機または有機亜鉛塩としては、
具体的には、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、ヨウ化亜鉛、硝酸亜
鉛、酢酸亜塩などが挙げられる。
For−α−APMはアリカリ金属塩、アルカリ土類金属塩ま
たはアンモニウム塩として水溶媒中に溶解する。この溶
液に水溶性の無機または有機の亜鉛塩を添加することに
よって、For−α−APMのみが亜鉛塩として析出してく
る。添加する水溶性の無機または有機亜鉛塩としては、
具体的には、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、ヨウ化亜鉛、硝酸亜
鉛、酢酸亜塩などが挙げられる。
その使用量は、For−α−APMに対して当量以上である。
又、これらの亜鉛塩は、固形のままで、または水に溶解
させて添加する。
させて添加する。
以上のアルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニ
アによる溶解および水溶性亜鉛塩による析出の処理は、
0〜100℃、好ましくは0〜70℃の範囲の温度で行なわ
れる。通常、溶解処理は、溶解効果および析出効果を考
慮して高温域で行なわれ、ついで、低温域にまで冷却し
て亜鉛塩を析出させる。
アによる溶解および水溶性亜鉛塩による析出の処理は、
0〜100℃、好ましくは0〜70℃の範囲の温度で行なわ
れる。通常、溶解処理は、溶解効果および析出効果を考
慮して高温域で行なわれ、ついで、低温域にまで冷却し
て亜鉛塩を析出させる。
析出したFor−α−APMの亜鉛塩は、通常の分離法、例え
ば過により単離取得する。
ば過により単離取得する。
(作用および効果) For−β−APMを含有するFor−α−APMをアルカリ金属、
アルカリ土類金属またはアンモニウム塩として一旦溶解
したあと、水溶性亜鉛塩を加えるとFor−α−APMのみが
亜鉛塩として効率的に析出してくるので、高純度のFor
−α−APMを亜鉛塩として単離できる。
アルカリ土類金属またはアンモニウム塩として一旦溶解
したあと、水溶性亜鉛塩を加えるとFor−α−APMのみが
亜鉛塩として効率的に析出してくるので、高純度のFor
−α−APMを亜鉛塩として単離できる。
したがって、脱ホルミル化したあとのβ−APMを含有す
るα−APMからα−APMを単離する方法における問題点も
なく、ホルミル体の段階でα−異性体を単離するので、
高収率でFor−α−APLが得られる。
るα−APMからα−APMを単離する方法における問題点も
なく、ホルミル体の段階でα−異性体を単離するので、
高収率でFor−α−APLが得られる。
また、本発明の方法は単離したFor−α−APMとFor−β
−APMの混合物にとどまらず、N−ホルミル−L−アス
パラギン酸無水物とL−フェニルアラニンメチルエステ
ルとを反応させて得られた反応混合物にも適用すること
ができる。
−APMの混合物にとどまらず、N−ホルミル−L−アス
パラギン酸無水物とL−フェニルアラニンメチルエステ
ルとを反応させて得られた反応混合物にも適用すること
ができる。
すなわち、例えば、反応を水と非混和性の有機溶媒中で
実施した場合には、生成したFor−α−APMおよびFor−
β−APMをアルカリ水溶液で抽出して得られた水層を前
記方法にしたがって処理すればFor−α−APMのみを得る
こともできる。
実施した場合には、生成したFor−α−APMおよびFor−
β−APMをアルカリ水溶液で抽出して得られた水層を前
記方法にしたがって処理すればFor−α−APMのみを得る
こともできる。
For−β−APMを含有するFor−α−APMから水溶液中で、
For−α−APMを効率よく単離する方法は従来全く知られ
ていない。
For−α−APMを効率よく単離する方法は従来全く知られ
ていない。
このように本発明の方法によればFor−β−APMを含有す
るFOr−α−APMからFor−α−APMのみを効率よく分離す
ることができ、その工業的分離法としての意義は大きい
ものがある。
るFOr−α−APMからFor−α−APMのみを効率よく分離す
ることができ、その工業的分離法としての意義は大きい
ものがある。
(実施例) 以下、実施例により本発明を更に説明する。
実施例1 For−β−APMを17重量%含有するFor−α−APM(0.025
モル)8.1gを水69gに懸濁させ、次に重炭酸ナトリウム
2.1g(0.025モル)を加えて溶解させた。この溶液を50
℃に加温して塩化亜鉛3.4gを添加した。
モル)8.1gを水69gに懸濁させ、次に重炭酸ナトリウム
2.1g(0.025モル)を加えて溶解させた。この溶液を50
℃に加温して塩化亜鉛3.4gを添加した。
その後徐々に25℃まで冷却し、析出した結晶を過し、
少量の水で洗浄し、乾燥した。収量5.9g(80.5%対For
−α−APM)得られた結晶を高速液体クロマトグラフィ
で分析した結果For−β−APMは含有されていなかった。
少量の水で洗浄し、乾燥した。収量5.9g(80.5%対For
−α−APM)得られた結晶を高速液体クロマトグラフィ
で分析した結果For−β−APMは含有されていなかった。
元素分析結果は下記の通りである。
C15H17N2O6Zn1/2としての計算値 C=50.9%、 H=4.84%、N=7.91%、Zn=9.23% 実測値 C=50.67%、 H=4.80%、N=7.85%、Zn=9.21% 実施例2 For−β−APMを20重量%含有するFor−α−APM16.8g
(0.052モル)を水70gに懸濁させ、次に炭酸カルシウム
2.7g(0.027モル)を加えて溶解させた。この溶液を70
℃に加温して酢酸亜鉛5.0g(0.027モル)を添加した。
(0.052モル)を水70gに懸濁させ、次に炭酸カルシウム
2.7g(0.027モル)を加えて溶解させた。この溶液を70
℃に加温して酢酸亜鉛5.0g(0.027モル)を添加した。
その後徐々に25℃まで冷却し、析出した結晶を過し、
少量の水で洗浄し、乾燥した。収量13.3g(90.4%対For
−α−APM)高速液体クロマトグラフィーで分析した結
果、得られた結晶には、For−β−APMは含有されていな
かった。
少量の水で洗浄し、乾燥した。収量13.3g(90.4%対For
−α−APM)高速液体クロマトグラフィーで分析した結
果、得られた結晶には、For−β−APMは含有されていな
かった。
実施例3 For−β−APMを25重量%含有するFor−α−APM17.9g
(0.056モル)を水60gに懸濁させ、次に29%アンモニア
水3.4g(0.058モル)を加えて溶解させた。
(0.056モル)を水60gに懸濁させ、次に29%アンモニア
水3.4g(0.058モル)を加えて溶解させた。
この溶液は40℃に加温して硫酸亜鉛4.7g(0.029モル)
を添加した。
を添加した。
その後徐々に5℃まで冷却し、析出した結晶を過し、
少量の水で洗浄し、乾燥した。収量13.3g(90.3%対For
−α−APM)高速液体クロマトグラフィーで分析した結
果、得られた結晶には、For−β−APMは含有されていな
かった。
少量の水で洗浄し、乾燥した。収量13.3g(90.3%対For
−α−APM)高速液体クロマトグラフィーで分析した結
果、得られた結晶には、For−β−APMは含有されていな
かった。
実施例4 L−フェニルアラニンメチルエステルが35.8g(0.2モ
ル)溶解している酢酸エチル530g中に20〜25℃でN−ホ
ルミル−アスパラギン酸無水物28.6g(0.2モル)を少し
ずつ装入し、その後同温度で3時間反応させた。
ル)溶解している酢酸エチル530g中に20〜25℃でN−ホ
ルミル−アスパラギン酸無水物28.6g(0.2モル)を少し
ずつ装入し、その後同温度で3時間反応させた。
次にこの混合物に重炭酸ナトリウム16.8g(0.2モル)を
水300gに溶解させた溶液を加えて、25℃で30分間撹拌
し、静置したのち水層を分液した。
水300gに溶解させた溶液を加えて、25℃で30分間撹拌
し、静置したのち水層を分液した。
得られた水層(高速液体クロマトグラフィーで分析した
結果、For−α−APMとFor−β−APMの比は60対40であっ
た。)を50℃に加温し塩化亜鉛13.6g(0.1モル)を添加
した。
結果、For−α−APMとFor−β−APMの比は60対40であっ
た。)を50℃に加温し塩化亜鉛13.6g(0.1モル)を添加
した。
その後徐々に50℃まで冷却し、析出した結晶を過し少
量の水で洗浄し、乾燥した。収量36.6g(収率86.2%対F
or−α−APM) 高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、得られた
結晶はFor−β−APMは含有されていなかった。
量の水で洗浄し、乾燥した。収量36.6g(収率86.2%対F
or−α−APM) 高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、得られた
結晶はFor−β−APMは含有されていなかった。
Claims (1)
- 【請求項1】N−ホルミル−β−L−アスパルチル−L
−フェニルアラニンメチルエステルを含有するN−ホル
ミル−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメ
チルエステルを水中、アルカリ金属塩、アルカリ土類金
属塩またはアンモニウム塩として溶解させ、ついで水溶
性の無機または有機亜鉛塩で処理し、N−ホルミル−α
−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエス
テルを亜鉛塩として析出させることを特徴とするN−ホ
ルミル−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニン
メチルエステルの単離法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5238585A JPH0672151B2 (ja) | 1985-03-18 | 1985-03-18 | N−ホルミル−α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルの単離法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5238585A JPH0672151B2 (ja) | 1985-03-18 | 1985-03-18 | N−ホルミル−α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルの単離法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61212597A JPS61212597A (ja) | 1986-09-20 |
JPH0672151B2 true JPH0672151B2 (ja) | 1994-09-14 |
Family
ID=12913337
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5238585A Expired - Lifetime JPH0672151B2 (ja) | 1985-03-18 | 1985-03-18 | N−ホルミル−α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルの単離法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0672151B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3635582A1 (de) * | 1986-10-20 | 1988-04-21 | Hoechst Ag | Verfahren zur reinigung von n-acyl-aspartam |
JP2503592B2 (ja) * | 1988-02-05 | 1996-06-05 | 味の素株式会社 | α−アスパルチルフェニルアラニン誘導体の製造法 |
-
1985
- 1985-03-18 JP JP5238585A patent/JPH0672151B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS61212597A (ja) | 1986-09-20 |
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