JPS6050200B2 - α‐L‐アスパルチル‐L‐フエニルアラニンメチルエステルの改良された製法 - Google Patents
α‐L‐アスパルチル‐L‐フエニルアラニンメチルエステルの改良された製法Info
- Publication number
- JPS6050200B2 JPS6050200B2 JP52155755A JP15575577A JPS6050200B2 JP S6050200 B2 JPS6050200 B2 JP S6050200B2 JP 52155755 A JP52155755 A JP 52155755A JP 15575577 A JP15575577 A JP 15575577A JP S6050200 B2 JPS6050200 B2 JP S6050200B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aspartyl
- phenylalanine
- reaction medium
- hydrogen halide
- apm
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
- C07K5/0613—Aspartame
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Seasonings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はα−L−アスパルチル−L−フェニルアラニ
ンメチルエステル(α−APM)の製法に関する。
ンメチルエステル(α−APM)の製法に関する。
α−APMは甘味剤としてその有用性がよく知られてい
る。 本発明者等の米国特許第3933781号明細書
の発明によればα−APMの合成は以下の一般反応順序
において進行する。
る。 本発明者等の米国特許第3933781号明細書
の発明によればα−APMの合成は以下の一般反応順序
において進行する。
上記式においてXはアミノ保護基を表わす。式1に示さ
れているように、出発反応成分はN−保護されたL−ア
スパラギン酸無水物およびL−フェニルアラニンであり
、これらは反応してN−保護されたα上−アスパルチル
ーL−フェニルアラニンを生成する。
れているように、出発反応成分はN−保護されたL−ア
スパラギン酸無水物およびL−フェニルアラニンであり
、これらは反応してN−保護されたα上−アスパルチル
ーL−フェニルアラニンを生成する。
アミノ保護基はホルミル、アセチル、ベンゾイル、置換
および未置換のカルボベンゾキシ、第3級ブトキシカル
ボニルおよびハロゲン化水素酸塩で例示されるように当
業者に既知のもののいずれでもありうる。N−ホルミル
ーL−アスパラギン酸無水物が特に好ましい。式2にお
けるように、N一保護されたα上−アスパルチルーL−
フェニルアラニンをN一保護されたβ上−アスパルチル
ーL−フェニルアラニンから分離しついで保護基を除去
するため処理してα上−アスパルチルーL−フェニルア
ラニンを得ることができる。
および未置換のカルボベンゾキシ、第3級ブトキシカル
ボニルおよびハロゲン化水素酸塩で例示されるように当
業者に既知のもののいずれでもありうる。N−ホルミル
ーL−アスパラギン酸無水物が特に好ましい。式2にお
けるように、N一保護されたα上−アスパルチルーL−
フェニルアラニンをN一保護されたβ上−アスパルチル
ーL−フェニルアラニンから分離しついで保護基を除去
するため処理してα上−アスパルチルーL−フェニルア
ラニンを得ることができる。
本発明者等の先の方法ではα−APMを生成するために
式3におけるようにα上−アスパルチルーL−フェニル
アラニンを単離し、ついでこれをメタノールでエステル
化することを企図している。米国特許第3933781
号明細書に記載にように、エステル化反応はできるだけ
少量の水を用いて実施するのが好ましかつた。
式3におけるようにα上−アスパルチルーL−フェニル
アラニンを単離し、ついでこれをメタノールでエステル
化することを企図している。米国特許第3933781
号明細書に記載にように、エステル化反応はできるだけ
少量の水を用いて実施するのが好ましかつた。
かかるエステル反応は塩化水素の存在下においてメタノ
ール中で実施されると説明されている。当時、本発明者
等はエステル化中における有意量の水の存在は望ましく
ない脱エステル化反応を生ぜしめて所望のエステルを減
少させる傾向があると考えられていた。米国特許第39
33781号明細書の本発明者等の方法により製造され
たα−APMの好ましい回収法はこれをHCe塩に変換
して固体として回収しついでα−APMに変換すること
であつた。また、かかる固体のα−ApMHCe塩も米
国特許第3798207号明細書に記載されており、そ
こではそれをβ−APMと他の望ましくない副生成物か
らの分離によりα−Mヤを得るための精製操作において
用いていた。
ール中で実施されると説明されている。当時、本発明者
等はエステル化中における有意量の水の存在は望ましく
ない脱エステル化反応を生ぜしめて所望のエステルを減
少させる傾向があると考えられていた。米国特許第39
33781号明細書の本発明者等の方法により製造され
たα−APMの好ましい回収法はこれをHCe塩に変換
して固体として回収しついでα−APMに変換すること
であつた。また、かかる固体のα−ApMHCe塩も米
国特許第3798207号明細書に記載されており、そ
こではそれをβ−APMと他の望ましくない副生成物か
らの分離によりα−Mヤを得るための精製操作において
用いていた。
これらは従来の両操作においてHC′塩はそれが製造さ
れた後にα−APMを回収する手段として生成されれた
。本発明の第一の目的はα−APMの改良された製造法
を提供することである。本発明のさらに別の目的、特徴
および利点は以下の記載から明らかであろう。
れた後にα−APMを回収する手段として生成されれた
。本発明の第一の目的はα−APMの改良された製造法
を提供することである。本発明のさらに別の目的、特徴
および利点は以下の記載から明らかであろう。
本発明によれば、α上−アスパルチルーL−フェニルア
ラニンを水、メタノール、および塩化水素または臭化水
素であるハロゲン化水素からなる反応媒体と接触させて
固体のα−APMハロゲン化水素塩を生成し、その固体
のハロゲン化水素塩を分離しついで分離された塩をα−
APMに変換することからなるα−M■の改良製法が提
供される。
ラニンを水、メタノール、および塩化水素または臭化水
素であるハロゲン化水素からなる反応媒体と接触させて
固体のα−APMハロゲン化水素塩を生成し、その固体
のハロゲン化水素塩を分離しついで分離された塩をα−
APMに変換することからなるα−M■の改良製法が提
供される。
α上−アスノマルチルーL−フェニルアラニンはN一保
護されたα上−アスパルチルーL−フェニルアラニンを
処理して保護基を除去することにより得ることができる
〔(式2)参照〕。
護されたα上−アスパルチルーL−フェニルアラニンを
処理して保護基を除去することにより得ることができる
〔(式2)参照〕。
アミン類から保護基を除去するために適当な方法ならい
ずれも適切である。かかる方法の例としてはたとえは接
触水素添加および鉱酸または塩基での処理があげられる
。保護基特にホルミル基を酸加水分解により除去するの
がより好ましい。この加水分解はたとえば希塩酸水溶液
中で実施されうる。α上−アスパルチルーL−フェニル
アラニンへの変換は通常非常に高く、すなわちそのよう
に処理されるN一保護されたα上−アスパルチルーL−
フェニルアラニンに基づいて95%またはそれ以上の程
度である。かかる処理のための別の媒体は酢酸一塩酸水
溶液である。ついでα上−アスパルチルーL−フェニル
アラニンは沈殿および液体/固体分離により回収されう
る。
ずれも適切である。かかる方法の例としてはたとえは接
触水素添加および鉱酸または塩基での処理があげられる
。保護基特にホルミル基を酸加水分解により除去するの
がより好ましい。この加水分解はたとえば希塩酸水溶液
中で実施されうる。α上−アスパルチルーL−フェニル
アラニンへの変換は通常非常に高く、すなわちそのよう
に処理されるN一保護されたα上−アスパルチルーL−
フェニルアラニンに基づいて95%またはそれ以上の程
度である。かかる処理のための別の媒体は酢酸一塩酸水
溶液である。ついでα上−アスパルチルーL−フェニル
アラニンは沈殿および液体/固体分離により回収されう
る。
かかる沈殿はたとえば保護基が酸溶液中で除去される際
のPH調整により生成されうる。母液に残留する主な望
ましくない副生成物はβ上−アスパルチルーL−フェニ
ルアラニンであり、このものはそれのブレカーサが先に
もちこされるならば加水分解により処理してL−アスパ
ラギン酸およびL−フェニルアラニンを回収しより初期
の段階へ再循環することができる。しかしながら、若干
のβ上−アスパルチルーL−フェニルアラニンは、生成
されるα−APMのハロゲン化水素塩がこの望ましくな
い異性体またはそれのエステルから適当に分離しうるの
で支障なく本発明方法中に先にもちこされることができ
る。またN一保護されたα上−アスパルチルーL−フェ
ニルアラニンを用いて反応媒体中でその場でα上−アス
ノぐルチルーL−フェニルアラニンを生成させるかまた
は単離の必要性なしに反応媒体中にα上−アスパルチル
ーL−フェニルアラニンを生成させることも本発明では
可能である。この後者の方法で有用な特に好ましいN一
保護されたα上−アスパルチルーL−フェニルアラニン
はN−ホルミルα上−アスパルチルーL−フェニルアラ
ニンである。反応媒体中で有用なハロゲン化水素の量は
反応媒体の100g当たり約0.1モル〜約0.80モ
ルである。
のPH調整により生成されうる。母液に残留する主な望
ましくない副生成物はβ上−アスパルチルーL−フェニ
ルアラニンであり、このものはそれのブレカーサが先に
もちこされるならば加水分解により処理してL−アスパ
ラギン酸およびL−フェニルアラニンを回収しより初期
の段階へ再循環することができる。しかしながら、若干
のβ上−アスパルチルーL−フェニルアラニンは、生成
されるα−APMのハロゲン化水素塩がこの望ましくな
い異性体またはそれのエステルから適当に分離しうるの
で支障なく本発明方法中に先にもちこされることができ
る。またN一保護されたα上−アスパルチルーL−フェ
ニルアラニンを用いて反応媒体中でその場でα上−アス
ノぐルチルーL−フェニルアラニンを生成させるかまた
は単離の必要性なしに反応媒体中にα上−アスパルチル
ーL−フェニルアラニンを生成させることも本発明では
可能である。この後者の方法で有用な特に好ましいN一
保護されたα上−アスパルチルーL−フェニルアラニン
はN−ホルミルα上−アスパルチルーL−フェニルアラ
ニンである。反応媒体中で有用なハロゲン化水素の量は
反応媒体の100g当たり約0.1モル〜約0.80モ
ルである。
特に有用なハロゲン化水素の量は反応媒体100g当た
り約0.3モル〜約0.7モルである。反応媒体で有用
なメタノールの量は反応媒体100g当たり約0.1〜
約1.1モルである。特に有用なメタノール量は反応媒
体100g当たり約0.4〜約0.8モルである。反応
媒体の残りの部分が水であることは当然である。
り約0.3モル〜約0.7モルである。反応媒体で有用
なメタノールの量は反応媒体100g当たり約0.1〜
約1.1モルである。特に有用なメタノール量は反応媒
体100g当たり約0.4〜約0.8モルである。反応
媒体の残りの部分が水であることは当然である。
当業者ならば他の物質も包含されうるが、しかし上記の
記載が3成分反応媒体の有用な濃度を示すものであるこ
とがわかるであろう。反応媒体中に存在するハロゲン化
水素は接触されるα上−アスパルチルーL−フェニルア
ラニンのモル当たりハロゲン化水素少なくとも1.0〜
約20.0モルの量で存在しなければならない。
記載が3成分反応媒体の有用な濃度を示すものであるこ
とがわかるであろう。反応媒体中に存在するハロゲン化
水素は接触されるα上−アスパルチルーL−フェニルア
ラニンのモル当たりハロゲン化水素少なくとも1.0〜
約20.0モルの量で存在しなければならない。
特に好ましい量はα上−アスパルチルーL−フェニルア
ラニンのモル当たり約1.15〜約10.0モルである
。塩化水素が好ましいハロゲン化水素である。当業質な
らば反応媒体がまたα上−アスパルチルーL−フェニル
アラニンのモル当たり少なくとも1.0モルのメタノー
ルを含有しなければならないし、しかもより高いレベル
も用いられうることがわかるであろう。また、望ましく
ない過度の混合という問題が起る場合には、反応媒体中
で使用される物質およびα上−アスパルチルーL−フェ
ニルアラニンの濃度ないし量は実際上採用できないこと
も理解されるべきてある。
ラニンのモル当たり約1.15〜約10.0モルである
。塩化水素が好ましいハロゲン化水素である。当業質な
らば反応媒体がまたα上−アスパルチルーL−フェニル
アラニンのモル当たり少なくとも1.0モルのメタノー
ルを含有しなければならないし、しかもより高いレベル
も用いられうることがわかるであろう。また、望ましく
ない過度の混合という問題が起る場合には、反応媒体中
で使用される物質およびα上−アスパルチルーL−フェ
ニルアラニンの濃度ないし量は実際上採用できないこと
も理解されるべきてある。
α上−ア又パルチルーL−フェニルアラニンをその場て
生成しようとする場合には本発明によれば低レベルのハ
ロゲン化水素を加えついで反応物を約65℃まで加熱し
そして冷却するのが有利であることが見出された。
生成しようとする場合には本発明によれば低レベルのハ
ロゲン化水素を加えついで反応物を約65℃まで加熱し
そして冷却するのが有利であることが見出された。
これはN一保護されたα一L−アスパルチルーL−フェ
ニルアラニンを加水分解してα上−アスパルチルーL−
フェニルアラニンにする。かかる加熱に続いてさらに別
のハロゲン化水素水溶液を反応物に加えると固体である
。−APMハロゲン化水素塩の生成をもたらす前記反応
媒体を得ることができる。使用される温度は反応物のほ
ぼ沸点までであるべきである。
ニルアラニンを加水分解してα上−アスパルチルーL−
フェニルアラニンにする。かかる加熱に続いてさらに別
のハロゲン化水素水溶液を反応物に加えると固体である
。−APMハロゲン化水素塩の生成をもたらす前記反応
媒体を得ることができる。使用される温度は反応物のほ
ぼ沸点までであるべきである。
約5反〜約50℃が好ましいが、特に約200〜約40
℃が好ましい。最も好ましい温度は周囲温度近辺である
けれども、これにより高い温度はα−APMの生成速度
を早める傾向があるが、しかし分解反応を起ししかもα
−APMハロゲン化水素塩の溶解度を増加させるという
不利点を有することに注意すべきである。他方、低温度
はα−Al)Mの生成速度を遅くし、分解反応を抑制し
そしてより高いレベルの固体状α−APMハロゲン化水
素塩を与える傾向がある。当業者ならば包含される濃度
に対して最も経済的な温度を得るためにこれらの考慮す
べき点の釣合をとる必要性がわかるであろう。本発明方
法で行なわれる反応中には以下の望ましくない副生成物
(以下0ジエステルョと称する)および (以下1アスパルチルエステルョと称する)が本来的に
生成される。
℃が好ましい。最も好ましい温度は周囲温度近辺である
けれども、これにより高い温度はα−APMの生成速度
を早める傾向があるが、しかし分解反応を起ししかもα
−APMハロゲン化水素塩の溶解度を増加させるという
不利点を有することに注意すべきである。他方、低温度
はα−Al)Mの生成速度を遅くし、分解反応を抑制し
そしてより高いレベルの固体状α−APMハロゲン化水
素塩を与える傾向がある。当業者ならば包含される濃度
に対して最も経済的な温度を得るためにこれらの考慮す
べき点の釣合をとる必要性がわかるであろう。本発明方
法で行なわれる反応中には以下の望ましくない副生成物
(以下0ジエステルョと称する)および (以下1アスパルチルエステルョと称する)が本来的に
生成される。
これら2種の望ましくない副生成物の外に、反応物はさ
らにまた未エステル化のα上−アスパルチルーL−フェ
ニルアラニンおよび異性体がにもちこされるならば少量
のβ一型同族体をも含有しうる。
らにまた未エステル化のα上−アスパルチルーL−フェ
ニルアラニンおよび異性体がにもちこされるならば少量
のβ一型同族体をも含有しうる。
所望生成物および幅生成物をもたらす反応すべて平衡反
応である。本発明者等の米国特許第3933781号明
細書の操作では得られたα−APMの単離された収率は
α上−アスパルチルーL−フェニルアラニンに基づいて
一般的に約25〜30%であつた。本発明の方法はα−
APMの大きな単離収率を提供することが見出された。
応である。本発明者等の米国特許第3933781号明
細書の操作では得られたα−APMの単離された収率は
α上−アスパルチルーL−フェニルアラニンに基づいて
一般的に約25〜30%であつた。本発明の方法はα−
APMの大きな単離収率を提供することが見出された。
たとえばほぼ室温ではα上−アスパルチルーL−フェニ
ルアラニンに基づいて約55〜60%程度の大きなα−
APM収率を得ることができる。このことは本発明者等
の先の方法で得られた単離収率からみれば特に驚ろくべ
きことである。α−APMの固体状ハロゲン化水素塩は
固体/液体分離操作により回収されうる。
ルアラニンに基づいて約55〜60%程度の大きなα−
APM収率を得ることができる。このことは本発明者等
の先の方法で得られた単離収率からみれば特に驚ろくべ
きことである。α−APMの固体状ハロゲン化水素塩は
固体/液体分離操作により回収されうる。
本質的にはすべての他の化合物は母液中に残留しそして
加水分解され、回収されそして/または前の反応に再循
環されうる。ついで分離された塩はたとえば米国特許第
3798207号および同第3933781号各明細書
に示されるような実質的に純粋なα−APMに変換され
うる。次に本発明を詳しく説明するために実施例を記載
する。
加水分解され、回収されそして/または前の反応に再循
環されうる。ついで分離された塩はたとえば米国特許第
3798207号および同第3933781号各明細書
に示されるような実質的に純粋なα−APMに変換され
うる。次に本発明を詳しく説明するために実施例を記載
する。
実施例中の記載は本発明の範囲を限定するものとして解
釈されるべきではないことを理解されたい。実施例中薄
層クロマトグラフィー(L℃)分析で使用された物質お
よび操作は次のとおりである。
釈されるべきではないことを理解されたい。実施例中薄
層クロマトグラフィー(L℃)分析で使用された物質お
よび操作は次のとおりである。
Aプレート
プリンクマン◆インストルメント●インコーポレイテツ
ド(米国ニューヨーク州)製のガラスプレート上のシリ
カゲルFOB溶媒系 〔1〕クロロホルム 64%(容量)メタノー
ル 30% 〃酢酸
2% 〃 蒸留水 4% 〃 〔2〕n−プロパノール 70% 〃蒸留水
10% 〃メタノール
10% 〃ぎ酸 10%〃 C検出用噴霧溶液 〔1〕100m1(7)n−ブタノールと3mtの氷酢
酸との混合物中に溶解された0.3gのニンヒドリン〔
2〕100m1の蒸留水に溶解された1gの沃化カリウ
ムおよび1gの溶解性殿粉D操作 スポットしそして適当な溶媒系中で展開させた後にプレ
ートを3紛間風乾させた。
ド(米国ニューヨーク州)製のガラスプレート上のシリ
カゲルFOB溶媒系 〔1〕クロロホルム 64%(容量)メタノー
ル 30% 〃酢酸
2% 〃 蒸留水 4% 〃 〔2〕n−プロパノール 70% 〃蒸留水
10% 〃メタノール
10% 〃ぎ酸 10%〃 C検出用噴霧溶液 〔1〕100m1(7)n−ブタノールと3mtの氷酢
酸との混合物中に溶解された0.3gのニンヒドリン〔
2〕100m1の蒸留水に溶解された1gの沃化カリウ
ムおよび1gの溶解性殿粉D操作 スポットしそして適当な溶媒系中で展開させた後にプレ
ートを3紛間風乾させた。
ニンヒドリン噴霧・・・・・・プレートに噴霧しそし
て1紛間100℃オープン中に保持した。
て1紛間100℃オープン中に保持した。
沃素殿粉噴霧・・・・・・プレートを1紛間第3級ブ
チルハイポクロライトで飽和された室中に置き、3吟間
風乾させついで新しく調製された沃素殿粉溶液を噴霧し
た。実施例1 適当な容器中に140mtのメタノールおよび420T
nLの?塩酸を入れ、これを氷浴で冷却した。
チルハイポクロライトで飽和された室中に置き、3吟間
風乾させついで新しく調製された沃素殿粉溶液を噴霧し
た。実施例1 適当な容器中に140mtのメタノールおよび420T
nLの?塩酸を入れ、これを氷浴で冷却した。
生成する溶液に113.8g(0.4モル)のα上−ア
スパルチルーL−フェニルアラニン(純度98.5%)
をその後直ちに沈殿が始まつた。生成を氷浴から除去し
そして3(5)・間撹拌して温度を20℃に昇温せしめ
た。生成物を再び氷浴で冷却し、1.5時間撹拌して実
質的に沈殿を生ぜしめ、ついで一夜冷蔵庫に入れた。翌
朝反応物を氷浴中で1時間撹拌しそして沈殿(130.
5gの湿つたケーキ)を淵過により分離した。
スパルチルーL−フェニルアラニン(純度98.5%)
をその後直ちに沈殿が始まつた。生成を氷浴から除去し
そして3(5)・間撹拌して温度を20℃に昇温せしめ
た。生成物を再び氷浴で冷却し、1.5時間撹拌して実
質的に沈殿を生ぜしめ、ついで一夜冷蔵庫に入れた。翌
朝反応物を氷浴中で1時間撹拌しそして沈殿(130.
5gの湿つたケーキ)を淵過により分離した。
生成するケーキを40℃において750m1の脱イオン
化水中に溶解しそしてPHを36.7gの50%水酸l
化ナトリグ1呆溶液で1.時間かかつて4.2に調整し
た。生成物を約5℃に冷却しそして4時間この温度で保
つた。生成された沈殿を淵過により分離しそして30m
1ずつの5℃脱イオン化水で5回洗浄しついで乾燥させ
た。生成物はα上−アスパルチルーL−フェニルアラニ
ンに基ついて収率44%である51.8gのα−APM
であつた。TLCおよび塩化ナトリウムの分析で95%
以上の純度のα一APM生成物が確認された。実施例2 34.2mt(0.41モル)の37%塩酸、60mL
の水および40m1のメタノールの溶液を攪拌し、これ
に400〜58゜Cの温度上昇を伴うが、2紛かかつて
110g(イ).357モル)のN−ホルミルα上−ア
スパルチルーL−フェニルアラニンを加えた。
化水中に溶解しそしてPHを36.7gの50%水酸l
化ナトリグ1呆溶液で1.時間かかつて4.2に調整し
た。生成物を約5℃に冷却しそして4時間この温度で保
つた。生成された沈殿を淵過により分離しそして30m
1ずつの5℃脱イオン化水で5回洗浄しついで乾燥させ
た。生成物はα上−アスパルチルーL−フェニルアラニ
ンに基ついて収率44%である51.8gのα−APM
であつた。TLCおよび塩化ナトリウムの分析で95%
以上の純度のα一APM生成物が確認された。実施例2 34.2mt(0.41モル)の37%塩酸、60mL
の水および40m1のメタノールの溶液を攪拌し、これ
に400〜58゜Cの温度上昇を伴うが、2紛かかつて
110g(イ).357モル)のN−ホルミルα上−ア
スパルチルーL−フェニルアラニンを加えた。
生成物を3時間58〜60℃で攪拌して加水分解による
ホルミル基の除却をなさしめた。反応物を25゜Cに冷
却し、これに65.8m1(0.79モル)の37%塩
酸を1紛かかつて加えた。
ホルミル基の除却をなさしめた。反応物を25゜Cに冷
却し、これに65.8m1(0.79モル)の37%塩
酸を1紛かかつて加えた。
その後直ちに沈殿が生成し始めた。生成物を撹拌しなが
ら仙時間周囲温度にそして1.5時間5℃に保つてさら
に別の沈殿を生成させた。固体沈殿を遠心分離により分
離しそしてケーキを100m1の脱イオン化水(5℃)
で洗浄した。湿つたケーキ(110.2g)は410m
1の脱イオン化水(45℃)中に溶解した。PHは80
.1gの4.8%水酸化ナトリウム水溶液で10分かか
つて2.5に調整しそして400Cで1時間撹拌した。
温度を40〜47Cに維持しながら151.9gの4.
8%水酸化ナトリウム水溶液を3時間かかつて加えてP
Hを4.2に上げた。混合物をO〜5℃で1時間撹拌t
そして生成する羽毛様結晶を遠心分離により分離した。
ケーキを200m1の脱イオン化水(5りC)て洗浄し
そして55〜60のCにおいて真空オープン中で一夜乾
燥させた。α−APMの収量は583g(N−オルミル
α上−アスパルチルーL一フェニルアラニンに基づいて
55.5%)であつた。〔α〕?+16.2づ(c=4
、15Nぎ酸)。TLC分析では98%以上の純度のα
−APMであつた。実施例332.5m1の37%塩酸
および33.3m1の水を反応物に加えついで加水分解
によりホルミル基を除去しそして25℃に冷却する以外
は本質的には実施例2と同じ操作にしたがつてN−ホル
ミルα上−アスパルチルーL−フェニルアラニンに基づ
いて33.0%収率のα−APMを得た。
ら仙時間周囲温度にそして1.5時間5℃に保つてさら
に別の沈殿を生成させた。固体沈殿を遠心分離により分
離しそしてケーキを100m1の脱イオン化水(5℃)
で洗浄した。湿つたケーキ(110.2g)は410m
1の脱イオン化水(45℃)中に溶解した。PHは80
.1gの4.8%水酸化ナトリウム水溶液で10分かか
つて2.5に調整しそして400Cで1時間撹拌した。
温度を40〜47Cに維持しながら151.9gの4.
8%水酸化ナトリウム水溶液を3時間かかつて加えてP
Hを4.2に上げた。混合物をO〜5℃で1時間撹拌t
そして生成する羽毛様結晶を遠心分離により分離した。
ケーキを200m1の脱イオン化水(5りC)て洗浄し
そして55〜60のCにおいて真空オープン中で一夜乾
燥させた。α−APMの収量は583g(N−オルミル
α上−アスパルチルーL一フェニルアラニンに基づいて
55.5%)であつた。〔α〕?+16.2づ(c=4
、15Nぎ酸)。TLC分析では98%以上の純度のα
−APMであつた。実施例332.5m1の37%塩酸
および33.3m1の水を反応物に加えついで加水分解
によりホルミル基を除去しそして25℃に冷却する以外
は本質的には実施例2と同じ操作にしたがつてN−ホル
ミルα上−アスパルチルーL−フェニルアラニンに基づ
いて33.0%収率のα−APMを得た。
〔α〕ZO+15.30(c=4、15Nぎ酸)。実施
例4 加水分解によるホルミル基除却のための時間が1時間に
限定される以外は本質的には実施例2と同じ操作にした
がつてN−ホルミルα上−アスパルチルーL−フェニル
アラニンに基づいて46.2%のα−APMを得た。
例4 加水分解によるホルミル基除却のための時間が1時間に
限定される以外は本質的には実施例2と同じ操作にした
がつてN−ホルミルα上−アスパルチルーL−フェニル
アラニンに基づいて46.2%のα−APMを得た。
〔α〕?+15.5た(c=4、15Nぎ酸)。
実施例538.7m1の37%塩酸が34.2Tntの
37%塩酸の代りに初期溶液中で使用されそして加水分
解後に導入さ,÷8れる酸を61.3mtの37%塩酸
に減する以外は本質的に実施例2と同じ操作にしたがつ
てN−ホルミルα上−アスパルチルーL−フェニルアラ
ニンに基づいて53.2%の収率のα−APMを得た。
37%塩酸の代りに初期溶液中で使用されそして加水分
解後に導入さ,÷8れる酸を61.3mtの37%塩酸
に減する以外は本質的に実施例2と同じ操作にしたがつ
てN−ホルミルα上−アスパルチルーL−フェニルアラ
ニンに基づいて53.2%の収率のα−APMを得た。
〔α〕?+15.4.(c=4、15Nぎ酸)。実施例
6 固体沈殿を生成させるための保持時間が4日間に増加す
る以外は本質的には実施例2と同じ操作にしたがつてN
−ホルミルα上−アスパルチルノーL−フェニルアラニ
ンに基づいて59.2%収率のα−APMを得た。
6 固体沈殿を生成させるための保持時間が4日間に増加す
る以外は本質的には実施例2と同じ操作にしたがつてN
−ホルミルα上−アスパルチルノーL−フェニルアラニ
ンに基づいて59.2%収率のα−APMを得た。
〔α〕乙0+15.2(c=4、15Nぎ酸)。実施例
7 固体沈殿を生成させるための保持時間が1E]?ま減少
する以外は本質的には実施例2と同じ操作にしたがつて
N−ホルミルα上−アスパルチルーL−フェニルアラニ
ンに基づいて36.3%収率のα−APMを得た。
7 固体沈殿を生成させるための保持時間が1E]?ま減少
する以外は本質的には実施例2と同じ操作にしたがつて
N−ホルミルα上−アスパルチルーL−フェニルアラニ
ンに基づいて36.3%収率のα−APMを得た。
〔α〕?+15.5(c=4、15Nぎ酸)。ノ 実施
例の1〜7は前記パラメーターを使用して表1に示され
ている。
例の1〜7は前記パラメーターを使用して表1に示され
ている。
本発明の具体的実施態様を詳細に前述したけれども、種
々の他の変法は本発明の趣旨を逸脱することなしに当業
者にとつて自明であり、容易になされ得ることを理解さ
れたい。
々の他の変法は本発明の趣旨を逸脱することなしに当業
者にとつて自明であり、容易になされ得ることを理解さ
れたい。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンを、
反応媒体の100g当り約0.1〜約0.8モルのハロ
ゲン化水素および反応媒体の100g当たり約0.1〜
約1.1モルのメタノールからなりそしてかかる100
gの反応媒体の残りが水である反応媒体と接触させ(た
だしその際α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニ
ンメチルエステルの固体状ハロゲン化水素塩を得るため
に反応媒体中にα−L−アスパルチル−L−フェニルア
ラニンのモル当たり少なくとも1.0〜約20.0モル
のハロゲン化水素および少なくとも1.0モルのメタノ
ールを存在させる)、ついで固体状のハロゲン化水素塩
を分離してそしてその分離された塩をα−L−アスパル
チル−L−フェニルアラニンメチルエステルに変換する
ことからなる方法。 2 α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンがN
−保護されたα−L−アスパルチル−L−フェニルアラ
ニンを反応媒体と接触させることによりN−保護された
α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンからその
場で生成される前記第1項による方法。 3 N−保護されたα−L−アスパルチル−L−フェニ
ルアラニンかN−ホルミルα−L−アスパルチル−L−
フェニルアラニンである前記第2項による方法。 4 反応媒体が反応媒体の100g当たり約0.3〜0
.7モルのハロゲン化水素および約0.4〜約0.8モ
ルのメタノールを含有する前記第3項による方法。 5 α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンを製
造しそしてこれを単離しない形態で反応媒体と接触させ
る前記第1項による方法。 6 接触中の温度が50℃を越えない前記第1項による
方法。 7 接触中の温度が約20°〜約40℃である前記第1
項による方法。 8 ホルミル基除去中の温度が65℃を越えない前記第
3項による方法。 9 ハロゲン化水素が塩化水素である前記第1項による
方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US75429776A | 1976-12-27 | 1976-12-27 | |
US754297 | 2004-01-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5382752A JPS5382752A (en) | 1978-07-21 |
JPS6050200B2 true JPS6050200B2 (ja) | 1985-11-07 |
Family
ID=25034194
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP52155755A Expired JPS6050200B2 (ja) | 1976-12-27 | 1977-12-26 | α‐L‐アスパルチル‐L‐フエニルアラニンメチルエステルの改良された製法 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6050200B2 (ja) |
AU (1) | AU515038B2 (ja) |
BE (1) | BE862258A (ja) |
BR (1) | BR7708632A (ja) |
CA (1) | CA1100487A (ja) |
CH (1) | CH631435A5 (ja) |
DE (1) | DE2757771A1 (ja) |
DK (1) | DK149432C (ja) |
FR (1) | FR2375194A1 (ja) |
GB (1) | GB1546979A (ja) |
HU (1) | HU179735B (ja) |
IT (1) | IT1088938B (ja) |
MX (1) | MX4704E (ja) |
NL (1) | NL185211C (ja) |
NO (1) | NO148069C (ja) |
SE (1) | SE440506B (ja) |
SU (1) | SU884564A3 (ja) |
ZA (1) | ZA777614B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6411999U (ja) * | 1987-07-13 | 1989-01-23 |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59219258A (ja) * | 1983-05-28 | 1984-12-10 | Ajinomoto Co Inc | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製法 |
US4618695A (en) * | 1983-06-02 | 1986-10-21 | Ajinomoto Co., Inc. | Method of preparing methyl ester and its hydrochloride |
JPS59225152A (ja) * | 1983-06-02 | 1984-12-18 | Ajinomoto Co Inc | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製法 |
GB8321802D0 (en) * | 1983-08-12 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | Aspartame synthesis |
JPH07636B2 (ja) * | 1984-12-17 | 1995-01-11 | 三井東圧化学株式会社 | N−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンの製造法 |
CA1277098C (en) * | 1984-12-27 | 1990-11-27 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Preparation process of -l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester |
AU561384B2 (en) * | 1985-03-26 | 1987-05-07 | Mitsui Toatsu Chemicals Inc. | Preparation of -l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester or hydrochloride thereof |
AU586669B2 (en) * | 1985-03-29 | 1989-07-20 | Mitsui Toatsu Chemicals Inc. | Preparation process of ```-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester or hydrochloride thereof |
DE3600731A1 (de) * | 1986-01-13 | 1987-07-16 | Green Cross Korea | Verfahren zur herstellung von (alpha)-l-aspartyl-l-phenylalaninmethylester |
JPS6383098A (ja) * | 1986-09-27 | 1988-04-13 | Ajinomoto Co Inc | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニン又はその誘導体の製造方法 |
DE3780585T2 (de) * | 1986-12-05 | 1993-03-18 | Mitsui Toatsu Chemicals | Herstellung von alpha-l-aspartyl-l-phenylalanin-methylester oder deren hydrohalide. |
JPH0832719B2 (ja) * | 1986-12-19 | 1996-03-29 | 三井東圧化学株式会社 | 吸湿性の小さいα−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4941425A (ja) * | 1972-07-20 | 1974-04-18 | ||
JPS5071642A (ja) * | 1973-11-05 | 1975-06-13 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5223001A (en) * | 1975-08-14 | 1977-02-21 | Ajinomoto Co Inc | Process for elimination of formyl group |
-
1977
- 1977-12-16 MX MX776726U patent/MX4704E/es unknown
- 1977-12-22 ZA ZA00777614A patent/ZA777614B/xx unknown
- 1977-12-23 IT IT31246/77A patent/IT1088938B/it active
- 1977-12-23 GB GB53633/77A patent/GB1546979A/en not_active Expired
- 1977-12-23 NO NO774440A patent/NO148069C/no unknown
- 1977-12-23 DE DE19772757771 patent/DE2757771A1/de active Granted
- 1977-12-23 NL NLAANVRAGE7714351,A patent/NL185211C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-23 CA CA293,911A patent/CA1100487A/en not_active Expired
- 1977-12-23 SE SE7714709A patent/SE440506B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-12-23 BE BE183786A patent/BE862258A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-23 DK DK577977A patent/DK149432C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-23 AU AU32014/77A patent/AU515038B2/en not_active Expired
- 1977-12-24 HU HU77MO1000A patent/HU179735B/hu unknown
- 1977-12-26 SU SU772557552A patent/SU884564A3/ru active
- 1977-12-26 BR BR7708632A patent/BR7708632A/pt unknown
- 1977-12-26 JP JP52155755A patent/JPS6050200B2/ja not_active Expired
- 1977-12-26 FR FR7739203A patent/FR2375194A1/fr active Granted
- 1977-12-27 CH CH1592977A patent/CH631435A5/de not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4941425A (ja) * | 1972-07-20 | 1974-04-18 | ||
JPS5071642A (ja) * | 1973-11-05 | 1975-06-13 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6411999U (ja) * | 1987-07-13 | 1989-01-23 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO148069C (no) | 1983-08-03 |
SE7714709L (sv) | 1978-06-28 |
IT1088938B (it) | 1985-06-10 |
FR2375194A1 (fr) | 1978-07-21 |
AU3201477A (en) | 1979-06-28 |
MX4704E (es) | 1982-08-04 |
DK577977A (da) | 1978-06-28 |
JPS5382752A (en) | 1978-07-21 |
NL7714351A (nl) | 1978-06-29 |
ZA777614B (en) | 1978-10-25 |
BR7708632A (pt) | 1978-08-22 |
NO774440L (no) | 1978-06-28 |
BE862258A (fr) | 1978-06-23 |
AU515038B2 (en) | 1981-03-12 |
CA1100487A (en) | 1981-05-05 |
GB1546979A (en) | 1979-06-06 |
DK149432C (da) | 1987-04-21 |
NO148069B (no) | 1983-04-25 |
DE2757771A1 (de) | 1978-07-06 |
HU179735B (en) | 1982-12-28 |
NL185211B (nl) | 1989-09-18 |
DK149432B (da) | 1986-06-09 |
NL185211C (nl) | 1990-02-16 |
SU884564A3 (ru) | 1981-11-23 |
CH631435A5 (en) | 1982-08-13 |
DE2757771C2 (ja) | 1988-08-25 |
SE440506B (sv) | 1985-08-05 |
FR2375194B1 (ja) | 1984-04-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4173562A (en) | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
EP0127411B1 (en) | Method of preparing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester and its hydrochloride | |
JPS6050200B2 (ja) | α‐L‐アスパルチル‐L‐フエニルアラニンメチルエステルの改良された製法 | |
EP0092933B1 (en) | Process for producing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester or its hydrochloride | |
CA1244008A (en) | Aspartame synthesis | |
JPS6257180B2 (ja) | ||
US4673744A (en) | Method for conversion of β-aspartylphenylalanine derivatives to .alpha. | |
JP2662287B2 (ja) | α―L―アスパルチル―L―フェニルアラニンメチルエステルの分離方法 | |
US4111925A (en) | Hydrolysis of esters of α-L-aspartyl-L-phenylalanine | |
JPS5927330B2 (ja) | Dl−フエニルアラニンアルキルエステルの光学分割法 | |
JP3238175B2 (ja) | N−ベンジルオキシカルボニル−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステルの製造法 | |
EP0297560B1 (en) | Imides; a process for their production and a process for the production of dipeptides using them | |
CA1298682C (en) | PREPARATION PROCESS OF .alpha.-L-ASPARTYL-L-PHENYL-ALANINE METHYL ESTER OR HYDROHALIDE THEREOF | |
JP2508803B2 (ja) | α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニン誘導体の製造法 | |
JP2647420B2 (ja) | N−保護−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 | |
JPH07116226B2 (ja) | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルまたはそのハロゲン化水素酸塩の製法 | |
JPH0696595B2 (ja) | N−保護−L−α−アスパルチル−L−フエニルアラニンの製法 | |
JPH0680074B2 (ja) | N―ホルミル―L―α―アスパルチル―L―フェニルアラニンの製法 | |
JP2598470B2 (ja) | N−ベンジルオキシカルボニル―αーL―アスパルチル―L―フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 | |
JPH0751596B2 (ja) | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製造方法 | |
JPH07116225B2 (ja) | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルのハロゲン化水素酸塩の製造方法 | |
JPS61152698A (ja) | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 | |
JPS61268699A (ja) | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 | |
JPS61197592A (ja) | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 | |
JPS61225198A (ja) | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製法 |