NO148069B - Fremgangsmaate ved fremstilling av alfa-l-aspartyl-l-fenylalaninmethylester - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av alfa-l-aspartyl-l-fenylalaninmethylester Download PDFInfo
- Publication number
- NO148069B NO148069B NO774440A NO774440A NO148069B NO 148069 B NO148069 B NO 148069B NO 774440 A NO774440 A NO 774440A NO 774440 A NO774440 A NO 774440A NO 148069 B NO148069 B NO 148069B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- aspartyl
- phenylalanine
- mol
- reaction medium
- apm
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 30
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WYYUBJAMROQJSF-QWRGUYRKSA-N (3s)-4-[[(1s)-1-carboxy-2-phenylethyl]amino]-3-formamido-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](NC=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 WYYUBJAMROQJSF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 N-protected L-aspartic anhydride Chemical class 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- ZZHKWSZWCXFKJP-PEBLQZBPSA-N 1-[3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyphenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 ZZHKWSZWCXFKJP-PEBLQZBPSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical group Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DFTMVZIUYVECNW-VKHMYHEASA-N n-[(3s)-2,5-dioxooxolan-3-yl]formamide Chemical compound O=CN[C@H]1CC(=O)OC1=O DFTMVZIUYVECNW-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010490 three component reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
- C07K5/0613—Aspartame
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av a-L-aspartyl-L-fenylalaninmethylester(a-APM). a-APM er vel kjent som søtningsmiddel.
Syntesen av a-APM ifølge US patentskrift 3 933 781 for-løper etter følgende generelle reaksjonsrekke:
I de ovenfor angitte reaksjonsligninger betegner X
en aminobeskyttende gruppe.
Som vist i ligning 1) er utgangsmaterialene et N-beskyttet L-aspartinsyreanhydrid og L-fenylalanin som omsettes under dannelse av N-beskyttet a-L-aspartyl-L-fenylalanin. Den aminobeskyttende gruppe kan være"en hvilken som helst av de som er kjent innen faget og kan eksemplifiseres ved formyl, acetyl, benzoyl, substituert og usubstituert carbobenzoxy, t-butoxy-carbonyl og hydrohalogenidsaltet. Særlig foretrukket er N-formyl-L-aspartinsyreanhydrid.
N-beskyttet a-L-aspartyl-L-fenylalanin kan skilles fra N-beskyttet 3-L-aspartyl-L-fenylalanin og behandles for å fjerne den beskyttende gruppe under dannelse av a-L-aspartyl-L-fenylalanin som angitt i ligning 2). Den tidligere kjente prosess tok særlig i betraktning isoleringen av a-L-aspartyl-L-fenylalanin som deretter ble forestret med methanol som vist i ligning 3, under dannelse av a-APM.
Som beskrevet i US patentskrift 3 933 781 ble for-estringsreaksjonen fortrinnsvis "utført med så lite tilstede-værende vann som mulig". En slik forestringsreaksjon ble i illu-strasjonsøyemed utført i methanol i nærvær av hydrogenklorid.
På dette tidspunkt var man av den oppfatning at nærvær av enhver betydelig mengde vann under forestringen ville bevirke en ned-settelse av den ønskede forestring ved L bevirke at uønskede de-forestringsreaksjoner ville finne sted.
En foretrukken metode for utvinning av a-APM fremstilt ved den fremgangsmåte som er beskrevet i US patentskrift 3 933 781, var å omdanne dette til HCl-saltet, som ble utvunnet som et fast
•materiale og overført til a-APM.
Et slikt fast HCl-salt av a-APM er også beskrevet i
US patentskrift 3 798 207, som anvendte dette i renseprosedyren for erholdelse av a-APM ved separering fra 3-APM og andre uønskede biprodukter. I begge de tidligere kjente prosedyrer ble HCl-saltet dannet som et middel for utvinning av a-APM etter at det var fremstilt.
Et hovedmål med foreliggende oppfinnelse er å tilveie-bringe en ny og forbedret fremgangsmåte for fremstilling av a-APM, hvor omsetningen foretas i et vandig medium.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes det således
en fremgangsmåte ved fremstilling av a-L-aspartyl-L-fenylalaninmethylester, som utmerker seg ved at a-L-aspartyl-L-fenylalanin bringes i kontakt med et reaksjonsmedium inneholdende fra 0,1
til 0,8 mol hydrogenhalogenid, som er hydrogenklorid og/eller hydrogenbromid, pr. 100 g reaksjonsmedium og fra 0,1 til 1,1 mol methanol pr. 100 g reaksjonsmedium, idet resten av de 100 g av reaksjonsmediet utgjøres av vann, forutsatt at minst fra 1,0
til 20,0 mol av hydrogenhalogenidet og minste 1,0 mol methanol pr. mol a-L-aspartyl-L-fenylalanin er tilstede i reaksjonsmediet, hvorved det dannes et fast hydrogenhalogenidsalt av a-L-aspartyl-L-f enylalaninmethylester , som fraskilles og overføres til a-L-asparty1-L-fenylalaninmethylesteren.
Det som a-L-aspartyl-L-fenylalanin anvendte utgangs-materiale kan erholdes ved behandling av N-beskyttet a-L-aspartyl-L-f enylalanin for å fjerne den beskyttende gruppe (ligning 2). En hvilken som helst metode som er egnet for å
fjerne beskyttende grupper fra aminer er egnet. Eksempler på slike metoder er katalytisk hydrogenering og behandling av uorganiske syrer eller baser. Det foretrekkes a fjerne den beskyttende gruppe, i særdeleshet formylgruppen, ved syrehydrolyse. Denne hydrolyse kan utføres for eksempel i en fortynnet vandig saltsyreløsning. Omdannelsen til a-L-aspartyl-L-fenylalanin er vanligvis meget
høy, dvs. av størrelsesorden 95% eller høyere basert på det be-handlede N-beskyttet a-L-aspartyl-L-fenylalanin. Et annet medium for en slik behandling er en éddiksyre-saltsyreløsning (vandig).
a-L-asparty1-L-fenylalanin kan deretter utvinnes ved utfelling og væske/faststoffseparering. En slik utfelling kan for eksempel utføres ved pH-justering når den beskyttende gruppe er blitt fjernet i en syreløsning.
Det uønskede hovedbiprodukt som forblir i modervæsken, er (3-L-aspartyl-L-fenylalanin, såfremt dets forløper videreføres, og dette kan behandles, f.eks. ved hydrolyse, for å gjenvinne L-aspartinsyre og L-fenylalanin for resirkulering til tidligere trinn. Imidlertid kan noe Ø-L-aspartyl-L-fenylalanin videreføres til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen uten skade, da hydrogen-halogenidsaltet av a-APM som dannes, vil muliggjøre en tilstrekke-lig separering fra denne uønskede isomer eller dens estere.
Det er også mulig ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen å anvende N-beskyttet a-L-aspartyl-L-fenylalanin under dannelse av a-L-aspartyl-L-fenylalanin in situ i reaksjonsmediet eller å danne a-L-aspartyl-L-fenylalanin i reaksjonsmediet uten nødvendigheten av isolering. Et særlig foretrukket N-beskyttet a-L-aspartyl-L-fenylalanin som er anvendbart i denne sistnevnte metode,er N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin.
Mengden av hydrogenhalogenid som er anvendbar i reaksjonsmediet,er fra 0,1 mol til 0,80 mol pr. 100 g reaksjonsmedium. En særlig anvendbar mengde av hydrogenhalogenid er fra 0,3 mol til 0,7 mol pr. 100 g reaksjonsmedium. Mengden av methanol som er anvendbar i reaksjonsmediet, er fra 0,1 til 1,1 mol pr. 100 g reaksjonsmedium. En særlig anvendbar mengde av methanol er fra 0,4 til 0,8 mol pr. 100 g reaksjonsmedium.
Det skal bemerkes at den gjenværende mengde av reaksjonsmediet er vann. Det vil erkjennes av fagmannen at andre materialer kan innføres, men det ovenfor beskrevne angir anvend-bare konsentrasjoner av trekomponent-reaksjonsmediet.
Hydrogenhalogenidet som er tilstede i reaksjonsmediet, må være tilstede i en mengde av fra minst 1,0 til 20,0 mol hydrogenhalogenid pr. mol a-L-aspartyl-L-fenylalanin som omsettes.
En særlig foretrukket mengde er fra 1,15 til 10,0 mol pr. mol a-L-aspartyl-L-fenylalanin. Hydrogenklorid er det foretrukne hydrogenhalogenid.
Fagmannen vil erkjenne at reaksjonsmediet også må inneholde minst 1,0 mol methanol pr. mol a-L-aspartyl-L-fenylalanin, og høyere konsentrasjoner kan også anvendes.
Når a-L-aspartyl-L-fenylalanin skal dannes in situ,
er det funnet å være fordelaktig å tilsette en mindre mengde av hydrogenhalogenid etterfulgt av oppvarmning av reaksjonen opp til 65°C og deretter foreta avkjøling. Dette bevirker hydrolyse av N-beskyttet a-L-aspartyl-L-fenylalanin til a-L-aspartyl-L-
fenylalanin. Etter en slik oppvarmning kan ytterligere vandig hydrogenhalogenid tilsettes til reaksjonsmassen for å tilveie-bringe et reaksjonsmedium som ovenfor beskrevet som fører til dannelsen av det faste hydrogenhalogenidsalt av a-APM.
De temperaturer som anvendes,skal være opp til koke-punktet i— or reaksjonsmassen. Temperaturer fra 5 til 50 oC er foretrukket, i særdeleshet fra 20 til 40° C. Selv om den mest foretrukne temperatur er nær omgivende temperatur, skal det bemerkes at høyere temperaturer er tilbøyelige til å øke graden av dannelse av a-APM men har den ulempe at de fremkaller spaltningsreaksjoner og øker løseligheten av hydrogenhalogenidsaltene av a-APM. På den annen side vil lavere tempeaturer være tilbøyelige til å nedsette dannelsen av a-APM, inhibere spaltningsreaksjoner og gi høyere konsentrasjoner av faste hydrogenhalogenidsalter av a-APM. Fagmannen vil erkjenne behovet for å balansere disse konsentrasjoner for å oppnå den mest økonomiske temperatur for de angjeldende konsentrasjoner.
Innbefattet i de reaksjoner som finner sted ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er dannelsen av følgende uønskede biprodukter:
(heretter angitt som "aspartylester").
I tillegg til disse to uønskede biprodukter kan reaksjonsmassen også inneholde uforestret a-L-aspartyl-L-fenylalanin og mindre mengder av (3-analogene hvis denne isomer overføres.
De reaksjoner som fører til detønskede produkt og biproduktene er alle likevektsreaksjoner.
Det har vist seg at fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gir et stort utbytte av a-APM. Ved for eksempel romtemperatur kan det erholdes et utbytte så høyt som 55 til 60 % a-APM basert på a-L-aspartyl-L-fenylalanin. Dette er særlig overraskende i lys av de utbytter som kan erholdes etter den kjente teknikk. Således oppnåes det vesentlig lavere utbytter ved fremgangsmåten ifølge det innledningsvis omtalte US patentskrift 3 933 781, hvor det benyttes et forestringsreaksjonsmedium som inneholder så lite vann som mulig. US patentskriftets eksempler 7-12 viser at det ved den kjente fremgangsmåte kan oppnåes utbytter av størrelsesordenen 15 - 45%, mens de nedenstående eksempler 2, 5 og 6, som illustrerer den foreliggende fremgangsmåte, viser utbytter på henholdsvis 55,5%, 53,2 og 59,2%.
Det faste hydrogenhalogenidsalt av a-APM kan gjenvinnes ved faststoff/væskeseparasjonsprosedyrer. Hovedsakelig hele mengden av de øvrige komponenter forblir i modervæsken og kan hydrolyseres, gjenvinnes og/eller resirkuleres til de tidligere reaksjoner. Det fraskilte salt kan deretter omdannes til hovedsakelig rent a-APM, eksempelvis som vist i US patentskrifter 3 798 207 og 3 933 781.
De etterfølgende eksempler er gitt for å illustrere oppfinnelsen i detalj.
De materialer og prosedyrer som ble anvendt ved tynn-skiktkromatograferingsanalyser (TCL) i eksemplene, er som følger:
A. Platemateriale
Silicagel F på glassplate
B. Løsningsmiddelsystemer
C. Påvisende sprøyteløsninger
1. 0,3 g ninhydrin løst i en blanding av 100 ml n-butanol og 3 ml iseddik. 2. lg kaliumjodid og 1 g løselig stivelse løst i 100 ml destillert vann.
D. Prosedyrer
Etter flekkdannelse og fremkalling i det egnede løs-ningsmiddelsystem ble platen lufttørket i 30 minutter. Ninhydrin sprøytning: Platen ble sprøytet og holdt ved 100° C i en ovn i 15 minutter.
Stivelse-jodid sprøytning: Platen ble holdt i et kam-mer mettet med t-butylhypokloritdamp i 15 minutter, lufttørket i 30 minutter og ble deretter sprøytet med friskt fremstilt stivelse-jodidløsning.
Eksempel 1
I et egnet kar ble innført 140 ml methanol og 420 ml 9N saltsyre som ble avkjølt på isbad. Den resulterende løsning ble tilsatt 113,8 g (0,4 mol) a-L-aspartyl-L-fenylalanin (98,5
% renhet). Utfellingen startet kort deretter. Den resulterende masse ble fjernet fra isbadet og omrørt i 30 minutter som bevirket at tempeaturen steg til 20° C. Den resulterende masse ble igjen avkjølt på isbad, omrørt i 1,5 time,hvilket førte til betydelig utfelling, og ble deretter plasert i et kjøleskap over natten.
Neste morgen ble reaksjonsmassen omrørt i 1 time på et isbad,og det utfelte (130,5 g våt kake) ble fraskilt ved filtrering. Den resulterende kake ble oppløst i 750 ml avionisert vann ved 40° C og pri ble justert til 4,2 i løpet av 1,5 times periode med 36,7 g 50 %-ig vandig natriumhydroxyd. Den resulterende masse ble kjølt til ca. 5° C og holdt ved denne temperatur i 4 timer. Bunnfallet som ble dannet,ble fraskilt ved filtrering og vasket med 35 ml's porsjoner av avionisert vann ved 5° C og tør-ket. Det resulterende produkt var 51,8 g a-APM som ble oppnådd i et utbytte på 44 %, basert på a-L-aspartyl-L-fenylalanin. TLC og natriumkloridanalyse fastslo at renheten for a-APM-produktet var større enn 95 %.
Eksempel 2
Til en omrørt løsning av 34,2 ml (0,41 mol) 37 %-ig saltsyre, 60 ml vann og 40 ml methanol ble tilsatt 110 g
(0,357 mol) N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin i løpet av en 20 minutters periode med en temperaturøkning fra 40° C til 58° C. Den resulterende masse ble omrørt ved 58 - 60° C i 3 timer for å tillate fjerning av formylgruppen ved hydrolyse.
Reaksjonsmassen ble kjølt til 25° C og 65,8 ml (0,79 mol) 37 %-ig saltsyre ble tilsatt i løpet av 10 minutter. Et bunnfall begynte å dannes kort deretter. Den resulterende masse ble holdt under omrøring i 45 timer ved omgivende temperatur og i 1., 5 time ved 5°C, hvilket bevirket ytterligere utfélning. Det faste bunnfall ble fraskilt ved sentrifugering/og filterkaken ble vasket med 10 0 ml avionisert vann ved 5° C. Den våte kake (110,2 g) ble løst i 410 ml avionisert vann ved 45° C. pH ble justert til 2,5 i løpet av en 10 minutters periode med 80,1 g 4,8 %-ig vandig natriumhydroxyd og omrørt i 1 time ved 40° C. Mens temperaturen ble holdt ved 40 - 42° C ble 151,9 g av 4,8 %-ig vandig natriumhydroxyd tilsatt i løpet av 3 timer for å heve pH til 4,2. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0-5° C,og de resulterende fjærlignende krystaller ble fraskilt ved sentrifu-gering. Filterkaken ble vasket med 200 ml avionisert vann ved 5° C og tørket over natten i vakuum ved 55 - 60° C. Utbyttet av a-APM var 58,3 g (55,5 % basert på N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin)„ + 16,2° (c=4, 15 N maursyre); TLC analyse større enn 9 8 % renhet av a-APM.
Eksempel 3
Ved å følge den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 2 med det unntak at 32,5 ml 3 7-ig saltsyre og 33,3 ml vann ble tilsatt til reaksjonsmassen hvoretter formylgruppen ble fjernet ved hydrolyse og avkjøling til 25° C, ble det erholdt 33,0 % utbytte av a-APM, basert på N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin. I*]^ + 15,3° (c=4, 15 N maursyre). ;Eksempel 4 ;Den samme prosedyre som, den beskrevet i ;eksempel 2,med det unntak at tiden for å fjerne formylgruppen ved hydrolyse ble begrenset til 1 time, ga 46,2 % utbytte av a-APM, basert på N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin. ;[a]^° + 15,5° (c=4, 15 N maursyre). ;Eksempel 5 ;Ved å følge den samme prosedyre som den beskrevet i eksempel 2, med det unntak at 38,7 ml 37%-ig saltsyre ble anvendt i begynnelsesløsningen i stedet for 34,2 ml 37%-ig saltsyre, ;og ved å redusere den innførte syre etter hydrolyse til 61,3 ml 37%-ig saltsyre ble det oppnådd et utbytte på 53,2% a-APM, basert på N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin, [a]^ + 15,4° (c=4 , ;15 N maursyre). ;Eksempel 6 ;Ved å følge den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 2, med det unntak at oppholdstiden for å bevirke utfelling av fast materiale ble øket til 4 dager, ble det oppnådd et utbytte på 59,2% av a-APM, basert på N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin. ;20 ;[a]D + 15,2 (c=4, 15 N maursyre). ;Eksempel 7 ;Ved å følge den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 2, med det unntak at oppholdstiden for å bevirke utfelling ble nedsatt til 1 dag, ble det oppnådd et utbytte på 36,3% a-APM, basert på N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin. [alD 20 + 15,5 ;(c=4, 15 N maursyre) ;Eksempler 1 - 7 er oppført i tabell 1 under anvendelse ;av de tidligere beskrevne parametre. ; *
Claims (2)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av a-L-aspartyl-L-fenylalanin-methylester,karakterisert vedat a-L-aspartyl-L-fenylalanin bringes i kontakt med et reak-
sjonsmedium inneholdende fra 0,1 til 0,8 mol hydrogenhalogenid, som er hydrogenklorid og/eller hydrogenbromid, pr. 100 g reaksjonsmedium og fra 0,1 til 1,1 mol methanol pr. 100 g reaksjonsmedium, idet resten av de 100 g av reak- sjonsmediet utgjøres av vann, forutsatt at minst fra 1,0 til 20,0 mol av hydrogenhalogenidet og minst 1,0 mol methanol pr. mol a-L-aspartyl-L-fenylalanin er tilstede i reaksjonsmediet, hvorved det dannes et fast hydrogenhalogenid salt av a-L-aspartyl-L-fenylalaninmethylester, som fraskilles og overføres til a-L-aspartyl-L-fenylalaninmethyl-esteren.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det anvendes et reaksjonsmedium inneholdende fra 0,3 til 0,7 mol hydrogenhalogenid og fra 0,4 til 0,8 mol methanol pr. 100 g reaksjonsmedium.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75429776A | 1976-12-27 | 1976-12-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO774440L NO774440L (no) | 1978-06-28 |
| NO148069B true NO148069B (no) | 1983-04-25 |
| NO148069C NO148069C (no) | 1983-08-03 |
Family
ID=25034194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO774440A NO148069C (no) | 1976-12-27 | 1977-12-23 | Fremgangsmaate ved fremstilling av alfa-l-aspartyl-l-fenylalanin-methylester |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6050200B2 (no) |
| AU (1) | AU515038B2 (no) |
| BE (1) | BE862258A (no) |
| BR (1) | BR7708632A (no) |
| CA (1) | CA1100487A (no) |
| CH (1) | CH631435A5 (no) |
| DE (1) | DE2757771A1 (no) |
| DK (1) | DK149432C (no) |
| FR (1) | FR2375194A1 (no) |
| GB (1) | GB1546979A (no) |
| HU (1) | HU179735B (no) |
| IT (1) | IT1088938B (no) |
| MX (1) | MX4704E (no) |
| NL (1) | NL185211C (no) |
| NO (1) | NO148069C (no) |
| SE (1) | SE440506B (no) |
| SU (1) | SU884564A3 (no) |
| ZA (1) | ZA777614B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59219258A (ja) * | 1983-05-28 | 1984-12-10 | Ajinomoto Co Inc | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製法 |
| JPS59225152A (ja) * | 1983-06-02 | 1984-12-18 | Ajinomoto Co Inc | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製法 |
| US4618695A (en) * | 1983-06-02 | 1986-10-21 | Ajinomoto Co., Inc. | Method of preparing methyl ester and its hydrochloride |
| GB8321802D0 (en) * | 1983-08-12 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | Aspartame synthesis |
| JPH07636B2 (ja) * | 1984-12-17 | 1995-01-11 | 三井東圧化学株式会社 | Ｎ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンの製造法 |
| ES8703487A1 (es) * | 1984-12-27 | 1987-03-01 | Mitsui Toatsu Chemicals | Procedimiento para la preparacion de a-l-aspartil-l-fenila- lanina metil ester |
| AU561384B2 (en) * | 1985-03-26 | 1987-05-07 | Mitsui Toatsu Chemicals Inc. | Preparation of -l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester or hydrochloride thereof |
| AU586669B2 (en) * | 1985-03-29 | 1989-07-20 | Mitsui Toatsu Chemicals Inc. | Preparation process of ```-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester or hydrochloride thereof |
| DE3600731A1 (de) * | 1986-01-13 | 1987-07-16 | Green Cross Korea | Verfahren zur herstellung von (alpha)-l-aspartyl-l-phenylalaninmethylester |
| JPS6383098A (ja) * | 1986-09-27 | 1988-04-13 | Ajinomoto Co Inc | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン又はその誘導体の製造方法 |
| ES2042583T3 (es) * | 1986-12-05 | 1993-12-16 | Mitsui Toatsu Chemicals | Preparacion de metil ester de alpha-l-aspartil-l-fenil-alanina o uno de sus hidrohaluros. |
| JPH0832719B2 (ja) * | 1986-12-19 | 1996-03-29 | 三井東圧化学株式会社 | 吸湿性の小さいα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 |
| JPS6411999U (no) * | 1987-07-13 | 1989-01-23 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5232371B2 (no) * | 1972-07-20 | 1977-08-20 | ||
| US3933781A (en) * | 1973-11-05 | 1976-01-20 | Monsanto Company | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine alkyl esters |
| JPS5223001A (en) * | 1975-08-14 | 1977-02-21 | Ajinomoto Co Inc | Process for elimination of formyl group |
-
1977
- 1977-12-16 MX MX776726U patent/MX4704E/es unknown
- 1977-12-22 ZA ZA00777614A patent/ZA777614B/xx unknown
- 1977-12-23 DK DK577977A patent/DK149432C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-23 NL NLAANVRAGE7714351,A patent/NL185211C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-23 NO NO774440A patent/NO148069C/no unknown
- 1977-12-23 CA CA293,911A patent/CA1100487A/en not_active Expired
- 1977-12-23 BE BE183786A patent/BE862258A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-23 GB GB53633/77A patent/GB1546979A/en not_active Expired
- 1977-12-23 IT IT31246/77A patent/IT1088938B/it active
- 1977-12-23 AU AU32014/77A patent/AU515038B2/en not_active Expired
- 1977-12-23 DE DE19772757771 patent/DE2757771A1/de active Granted
- 1977-12-23 SE SE7714709A patent/SE440506B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-12-24 HU HU77MO1000A patent/HU179735B/hu unknown
- 1977-12-26 SU SU772557552A patent/SU884564A3/ru active
- 1977-12-26 FR FR7739203A patent/FR2375194A1/fr active Granted
- 1977-12-26 BR BR7708632A patent/BR7708632A/pt unknown
- 1977-12-26 JP JP52155755A patent/JPS6050200B2/ja not_active Expired
- 1977-12-27 CH CH1592977A patent/CH631435A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE440506B (sv) | 1985-08-05 |
| JPS5382752A (en) | 1978-07-21 |
| DK577977A (da) | 1978-06-28 |
| AU3201477A (en) | 1979-06-28 |
| ZA777614B (en) | 1978-10-25 |
| AU515038B2 (en) | 1981-03-12 |
| DK149432B (da) | 1986-06-09 |
| FR2375194A1 (fr) | 1978-07-21 |
| MX4704E (es) | 1982-08-04 |
| IT1088938B (it) | 1985-06-10 |
| CH631435A5 (en) | 1982-08-13 |
| BR7708632A (pt) | 1978-08-22 |
| NO774440L (no) | 1978-06-28 |
| DE2757771C2 (no) | 1988-08-25 |
| SU884564A3 (ru) | 1981-11-23 |
| BE862258A (fr) | 1978-06-23 |
| NL7714351A (nl) | 1978-06-29 |
| GB1546979A (en) | 1979-06-06 |
| NL185211C (nl) | 1990-02-16 |
| JPS6050200B2 (ja) | 1985-11-07 |
| DK149432C (da) | 1987-04-21 |
| CA1100487A (en) | 1981-05-05 |
| NL185211B (nl) | 1989-09-18 |
| FR2375194B1 (no) | 1984-04-13 |
| DE2757771A1 (de) | 1978-07-06 |
| HU179735B (en) | 1982-12-28 |
| NO148069C (no) | 1983-08-03 |
| SE7714709L (sv) | 1978-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4173562A (en) | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
| NO143940B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av alfa-l-aspartyl-l-fenyl-alaninalkylestere | |
| EP0127411B1 (en) | Method of preparing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester and its hydrochloride | |
| NO148069B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av alfa-l-aspartyl-l-fenylalaninmethylester | |
| NO169126B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av n-formyl-alfa-aspartyl-fenylalanin | |
| US4348317A (en) | Recovery of L-phenylalanine and L-aspartic acid during preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
| EP0058063B1 (en) | Process for removing an n-formyl group | |
| NO168944B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-l-aspartyl-l-fenylalanin-methylester eller hydrokloridet derav | |
| NO163738B (no) | Rensing av n-l-alfa- aspartyl-l-fenyl-alanin-1-metyl-ester | |
| US3983162A (en) | Optical resolution of alkyl esters of DL-phenylalanine | |
| US4801732A (en) | Preparation process of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
| US4673744A (en) | Method for conversion of β-aspartylphenylalanine derivatives to .alpha. | |
| US5362903A (en) | Method for preparing α-L-aspartyl-L-phenylalanine | |
| US4111925A (en) | Hydrolysis of esters of α-L-aspartyl-L-phenylalanine | |
| JP2662287B2 (ja) | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの分離方法 | |
| EP0270345B1 (en) | Preparation of alpha-l-aspartyl-l-phenyl-alanine methyl ester or hydrohalide thereof | |
| CA1339658C (en) | Preparation of n-protected .alpha.-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester | |
| US5530155A (en) | Process for recovering L-phenylalanine | |
| JP3238175B2 (ja) | Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造法 | |
| JPH0730049B2 (ja) | ジケトピペラジン誘導体の製造方法 | |
| JPS61218597A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩を製造する方法 | |
| JPH0696595B2 (ja) | Ｎ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンの製法 | |
| JPS61225198A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製法 | |
| JPH0751596B2 (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製造方法 | |
| JPS6165899A (ja) | アスパルチル−フエニルアラニンエステルの製法 |