JPS6383098A - α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン又はその誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明ハα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ　−７ｘニルアラニ
ンメチルエステル（以下、α−ＡＰＭと略記する。）の
製造中間体であるα−Ｌ−アスノ苧ルチルーＬ−フェニ
ルアラニン（以下、α−ＡＰと略記する。）又はその誘
導体（α−ＡＰＭを含む）の製造方法に関するものであ
る。

α−ＡＰＭは優れた甘味剤としてしられておシ。

その製造方法も種々知られている。例えば、　（１）Ｎ
−カルがベンゾキシ−Ｌ−アス／ぐラギン酸−β−ペ／
ジルエステルとＬ−フェニルアラニンメチルエステ□ル
とをジシクロへキシルカルがジイミド等の縮合剤を用い
て縮合させた後、Ｐｄ／Ｃ等の触媒の存在下、水素化還
元して得る方法、（２）Ｎ−カルメペンゾキシーＬ−ア
ス／母うギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステルとを縮合させた後、水素化還元して得る方法等が
ある。しかし、前者の方法は、アスパラギン酸のβ位カ
ルボキシル基を保護する必要があシ、又、後者の方法は
、必要トシナイβ−Ｌ−アスノ量ルチル−Ｌ　−７ｘニ
ルアラニンメ・チルエステルを副生ずるという欠点を有
している。

これらの欠点は原料として用いるアスパラギン酸が２個
のカルボキシル基を有していることに起因している。そ
こで、本発明者らは、アスパラギン酸以外の物質を原料
とするα−ＡＰＭの製法を見いだすべく、鋭意検討した
結果、Ｌ−アスノ々ラギルーＬ−フェニルアラニン（以
下、　Ａｓｎ　−Ｐｈｅと略記する。）又はそのメチル
エステルを強酸存在下で一定東件下に加水分解反応に付
すると、実質上、イプチド結合の開裂を伴なわず、アス
パラギンの側鎖アミドのみが加水分解され、α−ＡＰ又
はその誘導体に変換し得ることを見出した。さらには、
溶媒として水／メタノール混合液を用いるとＡｓｎ　−
Ｐｈｅは一段階でα−ＡＰＭに変換し得ることを見出し
、本発明を完成させるに至った。

本発明で加水分解反応に付すべき物質はＡｓｎ　−ｐｈ
・又はそのメチルエステルであるＬ−アスパラギル−し
−フェニルアラニンメチルエステルであるが、それらは
塩の形でも使用でき、この場合も当然本発明の範囲内に
含まれる。そのような塩としては塩酸、硫酸、リン酸等
の鉱酸との塩、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等の
カルボ／酸との塩、パラトルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸等の有機スルホ／酸との塩が挙げられる。

存在させる強酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、パラト
ルエンスルホン酸等が挙げられる。強酸の量（濃度）は
、反応温度及び反応時間たよるが、当業者であれば、本
発明に後述するところ及び実施例を参照することにより
、本発明の加水分解反応に適当な３者の関係を容易に見
出し得る。

使用する溶媒としては、水、メタノール、水とメタノー
ルの混合液であるが、それらに他の有機溶媒が混合され
ていてもよく、この場合も当然本発明の範囲内に含まれ
る。このような有機溶媒として用いられるものは、水又
はメタノールと混和し、且つ本発明の加水分解反応に付
さるべき物質及び加水分解反応による生成物質と反応し
ないものであればよい。例えば、酢酸、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、メ
チルイソツチルケトン、エチレンジクロリド、リン酸ト
リエチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ
る。

本発明の加水分解反応に付さるべき物質としてＡａｎ　
−Ｐｈ・を用いた場合、水溶媒中で加水分解することに
より、α−ＡＰに変換できる。α−ＡＰをα−ＡＰＭに
誘導できることは公知である（特開昭５３−８２７５２
）。また、水／メタノール混合液中でアスパラギンの側
鎖アミドの加水分解とフェニルアラニンのカルボ／酸の
エステル化とを同一条件下で行なわせて、−挙にα−Ａ
ＰＭに誘導することもできる。さらには、塩化水素／メ
タノール中でアスパラギンの側鎖アミド／エステル交換
と７エニルアラニンのカルボ／酸のエステル化を行なわ
せて、α−Ｌ−アスノ母ルチルーＬ−フェニルアラニン
ジメチルエステルに誘導することもできる。このジメチ
ルエステルをα−ＡＰＭとすることは公知である（％開
昭５９−２１９２５８　）。

Ｌ−アスノ４５ギルーＬ−フェニルアラニンメチルエス
テル又はその塩を用いた場合、水／メタノール混合液中
で、−段階でα−ＡＰＭに誘導することができる。

反応温度は、室温でも反応は進行するが、加熱すること
により反応速度は速くなる。しかし、温度が高すぎると
ベグチド結合の開裂も生じる為、２０℃以上１００℃以
下で行なうことが望ましい。

必要とする反応時間は反応温度及び存在する強酸の濃度
により異なるが、例えばＡｓｎ　−Ｐｈｅは６Ｎ　−Ｈ
ＣＬ中６０℃では４時間で、８０℃では１時間で、８０
％以上がα−ＡＰに変換できる。

さらには、存在させる強酸として塩酸を用いた場合、水
／メタノール中、高濃度の塩酸存在下で加水分解反応さ
せることにより、生成したα−ＡＰＭを塩酸塩結晶とし
て析出せしめることもでき心。

以下実施例により、本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明の実施の態様は、これに限定されないことは勿論
である。

尚、実施例中の高速液体クロマトグラフィー（以下、Ｈ
ＰＬＣと略記する。）の分析条件は次の通りである。

α−ＡＰの分析： カラム：　ＹＭＣＰａｃｋ　Ａ−３１２（ＯＤＳ）、６
１ＩｌφＸ１５Ｑｓ＋ｓ＋移動相　：　　０．ＩＭ　Ｎ
＆Ｈ２ＰＯ４／メＩＩ／−ル＝１０／１（Ｖ／Ｖ）、ｐ
）１５．２ 流　量：　０．９ｊｌＪ／ｍｉｎ 、温　度：５０℃ 検　出：２１０ｎｍ α−ＡＰＭ　、α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
ラニンジメチルエステル及びβ−メチル−Ｌ−アスパル
チル−Ｌ−フェニルアラニンノ分析二カラム：　ＭＭＣ
Ｐａｃｋ　Ａ−３１２（ＯＤＳ）、６龍φＸ１５０ｍ＋
１１移動相：　０．ＩＭ　ＮａＨ２ＰＯ４（ｐＨ４，５
）／メタノール＝７／３（Ｖ／Ｖ） 流ｆｌｋ：　０．９ｒｄ／ｉｓｎ 温　度：５０℃ 検　出：２１０ｎｍ 実施例Ｉ Ａｓｎ　−Ｐｈｓ　１０ｍ９を６Ｎ　−ＨＣｌ５　ｍに
加え６０℃で′１時間攪拌した後、この反応液をＨＰＬ
Ｃで分析したところ、α−ＡＰが５．７〜生成していた
。収率６１．３％。

実施例２ ６Ｎ　−ＨＣｌの代わりにｌＮ−ＨＣｌ、　３Ｎ−ＨＣ
ｌ、濃塩酸を使う以外は実施例１と同様の操作をしたと
ころ、α−ＡＰは、それぞれ１０．４％、３７．０％、
５５．５π生成していた。

実施例３ 温度を４０℃、５０℃、８０℃にする以外は実施例１と
同様の操作をしたところ、α−ＡＰは、それぞれ１６．
２％、３８．５％、７２．２％生成していた。

実施例４ Ａｓｎ　−Ｐｈｅ　２０．４ｍ９を６Ｎ　−ＨＣ１／メ
タノール＝２／１（Ｖ／Ｖ）　　３ｍに加え６０℃で１
時間攪拌した後、この反応液をＨＰＬＣで分析したとこ
ろ、α−ＡＰＭ　。

α−ＡＰ　、α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
ニンジメチルエステル及びβ−メチル−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｌ−フェニルアラニンが、ツレツレ１８．０％、８
．０％、２８．８％、１６．９％生成していた。

実施例５ ｔ−ブトキシカルがニルーＬ−７スパラギルーＬ−フェ
ニルアラニンメチルエステル０．９８ｚニ）リフルオロ
酢酸４−を加え、室温下１時間攪拌した後、減圧下濃縮
した。得られた油状のＬ−アスパラだルーム−フェニル
アラニンメチルエステルトリフルオロ酢酸塩に、メタノ
ール０．２１ｄ、濃塩酸０．６７ｍ及び水０．４１１ｊ
を加え室温で７日間放置した。この反応液をＨＰＬＣで
分析したところ、α−ＡＰＭ及びα−ＡＰが、それぞれ
３．４％、７２．０％生成していた。

実施例６ Ａｓｎ　−Ｐｈｓ　３．００９−に、６Ｎ−ＨＣｌ５．
７　ｍｌとメタノール１．４５１１７を加え６０℃で２
時間攪拌した後、室温まで冷却し４日間攪拌した。析出
した結晶を濾過分離し、少量の冷水で洗った後、真空乾
燥した。

収ｆｊ３’、　３．０６　ｆ。結晶はＨＰＬＣ分析の結
果、純度９６１％のα−ＡＰＭ塩酸塩であった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 強酸存在下、水及び／又はメタノールに、Ｌ−アスパラ
   ギル−Ｌ−フェニルアラニン又はそのメチルエステルを
   保持してアスパラギンの側鎖アミドを加水分解すること
   を特徴とするα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
   ニン又はその誘導体の製造方法。