JPS6150941B2 - - Google Patents
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- JPS6150941B2 JPS6150941B2 JP59021901A JP2190184A JPS6150941B2 JP S6150941 B2 JPS6150941 B2 JP S6150941B2 JP 59021901 A JP59021901 A JP 59021901A JP 2190184 A JP2190184 A JP 2190184A JP S6150941 B2 JPS6150941 B2 JP S6150941B2
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
- C12Q1/37—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving peptidase or proteinase
-
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- C12Q2337/00—N-linked chromogens for determinations of peptidases and proteinases
- C12Q2337/10—Anilides
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Description
本発明は、酵素活性測定用の発色性およびけい
光性基質の合成原料として有用な新規アルギニル
−3−カルボキシ−4−ヒドロキシアニリドおよ
びその酸付加塩に関する。 本発明者は式() で示される新規アルギニル−3−カルボキシ−4
−ヒドロキシアニリドの合成に成功し、さらにこ
の新規化合物が酵素活性測定用の発色性およびけ
い光性基質の合成の出発原料として非常に有用で
あることを見出し、本発明を完成した。 本発明の化合物はトリプシン、ウロキナーゼ、
トロンビン等の塩基性アミノ酸のカルボキシ側を
加水分解する特異性を有する酵素の活性測定用基
質の合成の出発原料として有用である。例えば (Rは
光性基質の合成原料として有用な新規アルギニル
−3−カルボキシ−4−ヒドロキシアニリドおよ
びその酸付加塩に関する。 本発明者は式() で示される新規アルギニル−3−カルボキシ−4
−ヒドロキシアニリドの合成に成功し、さらにこ
の新規化合物が酵素活性測定用の発色性およびけ
い光性基質の合成の出発原料として非常に有用で
あることを見出し、本発明を完成した。 本発明の化合物はトリプシン、ウロキナーゼ、
トロンビン等の塩基性アミノ酸のカルボキシ側を
加水分解する特異性を有する酵素の活性測定用基
質の合成の出発原料として有用である。例えば (Rは
【式】
等である。)はトロンビンの活性測定用の発色性
合成基質として有用である(特開昭58−56695)。
これらの化合物は参考例1に示したごとく、本発
明の出発原料を用いて、温和な反応条件により高
収率で得られた。 本発明のアルギニル−3−カルボキシ−4−ヒ
ドロキシアニリドは酸付加塩が安定であり、その
場合の酸としては、塩酸、硫酸等の鉱酸、酢酸、
p−トルエンスルホン酸等の有機酸が使用され
る。この酸付加塩をアルカリで中和することによ
りその遊離形を得ることができる。 本発明のアルギニル−3−カルボキシ−4−ヒ
ドロキシアニリドは実施例1に示したごとく、非
常に簡単に合成することができ、酸付加塩として
得た。すなわち、N〓−t−ブチルオキシカルボ
ニル−アルギニン塩酸塩・水和物と3−カルボキ
シ−4−ヒドロキシアニリンをペプタイド合成で
よく用いられている混合酸無水物法により脱水縮
合し、次いで保護基を2N−塩酸−酢酸という温
和な条件で脱離し、アルギニル−3−カルボキシ
−4−ヒドロキシアニリド2塩酸塩を得た。 本発明のアルギニル−3−カルボキシ−4−ヒ
ドロキシアニリドおよびその酸付加塩は発色性お
よびけい光性ペプタイドの合成原料として有用で
ある。 さらに、本発明の化合物の合成法について実施
例にて具体的に説明すると共に、その化合物の原
料としての用途について参考例を示した。 実施例 1 N〓−t−ブチルオキシカルボニルアルギニン
塩酸塩1水和物 115g(0.35モル)をDMF420mlとN−エチル
モルホリン45.5ml(0.35モル)の混合溶液に溶解
後、−20〜−15℃に冷却、撹拌下、iso−ブチルク
ロロホルメート47.8g(0.35モル)を滴下し、滴
下後5分間そのまま反応を続けた。次いでさら
に、その反応液に冷却、撹拌下、3−カルボキシ
−4−ヒドロキシアニリン53.6g(0.35モル)を
DMF280mlとN−エチルモルホリン45.5ml(0.35
モル)の混合溶媒に溶解し、その溶液を滴下して
加え、滴下後−5〜0℃で3時間、次いで室温で
2時間反応を行つた。 反応終了後不溶物を濾別し、減圧下溶媒を留去
した。次いで、残渣にメタノール140mlとn−ブ
タノール100mlを加えて溶解し、それに酢酸エチ
ル1を加え、食塩を飽和した冷5%HCl 750ml
で3回、飽和食塩水650mlで2回順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下で溶媒を
留去し、茶褐色の残渣131.1gを得た。これをメ
タノール3に溶解し、活性炭56gを加え室温で
3〜4日撹拌し、脱色を行つた。活性炭を濾別
し、濾液を減圧下完全に留去し、油状のN〓−t
−ブチルオキシカルボニル−アルギニル−3−カ
ルボキシ−4−ヒドロキシアニリド塩酸塩101.4
g(収率65%)を得た。 これをメタノール200mlに溶解後、2N塩酸−酢
酸455.2mlを氷冷撹拌下に加え、その後室温で1
時間N〓保護基の脱離反応を行つた。反応終了後
イソプロパノール350mlを加え、その溶液を酢酸
エチル5.5中に注ぐと沈殿を生じた。それを濾
取し、減圧乾燥を行い、アルギニル−3−カルボ
キシ−4−ヒドロキシアニリド・2塩酸塩の結晶
78g(収率90%)を得た。 融点217〜225℃(分解)。 〔α〕20 D=+53.5゜(C=1、水)。 この結晶はシリカゲル薄層クロマトグラフイー
(n−ブタノール:酢酸:水=4:1:5)で単
一のスポツト(Rf=0.17)を与えた。 元素分析値 C13H21N5O4Cl2・1/2CH3COOH・
H2Oとして 実測値(%)C:38.91 H:5.63 N:16.40 計算値(%)C:39.08 H:5.86 N:16.28 参考例1としてここで得た化合物を原料に用
い、D−フエニルアラニル−プロリル−アルギニ
ル−3−カルボキシ−4−ヒドロキシアニリド・
2塩酸塩の合成を以下に記述する。 参考例 1 t−ブチルオキシカルボニル−D−フエニルア
ラニル−プロリン40.0g(0.11モル)をDMF141
mlとN−エチルモルホリン14.3mlの混合溶媒に溶
解し、−15℃に冷却、撹拌下iso−ブチルクロロホ
ルメート14.5mlを滴下する。滴下後そのまま5分
間反応を続けてから、アルギニル−3−カルボキ
シ−4−ヒドロキシアニリド・2塩酸塩42.0g
(0.11モル)をDMF235mlとN−エチルモルホリ
ン28.6mlの混合溶媒に溶解したものを滴下した。
−10℃で3時間、室温で3時間反応を行つた。反
応終了後、不溶物を濾別し、減圧下溶媒を留去
し、残渣を少量のメタノールに溶解し、それに酢
酸エチル940mlを加え、食塩を飽和した冷5%塩
酸、飽和食塩水各々560mlで2回順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で脱水乾燥後、溶媒を減圧
留去し、残渣をメタノールに溶解しエーテルを加
えると結晶が析出する。その結晶を濾取し、減圧
乾燥し、t−ブチルオキシカルボニル−D−フエ
ニルアラニル−プロリル−アルギニル−3−カル
ボキシ−4−ヒドロキシアニリド・塩酸塩()
の結晶61.3g(収率80.8%)を得た。融点195〜
198℃。 上記結晶()60g(86.9ミリモル)に少量の
メタノールを加え、氷冷撹拌下2N塩酸−酢酸
260.7mlを滴下し、滴下後室温で1.5時間反応させ
た。反応後エーテル4.5に反応液を注ぐと沈殿
を生じた。それを濾取し、エタノール−メタノー
ルから再結晶し、D−フエニルアラニル−プロリ
ル−アルギニル−3−カルボキシ−4−ヒドロキ
シアニリド・塩酸塩の結晶39.2g(収率72.0%を
得た。 融点210〜213℃(分解)。 〔α〕20 D=−109.0(C=0.5、メタノール)。 この結晶はシリカゲル薄層クロマトグラフイー
(n−ブタノール:酢酸:水=4:1:5)で単
一のスポツト(Rf=0.29)を与えた。 元素分析値 実測値(%)C:49.60 H:6.07 N:14.51 計算値(%)C:49.85 H:6.13 N:14.53
合成基質として有用である(特開昭58−56695)。
これらの化合物は参考例1に示したごとく、本発
明の出発原料を用いて、温和な反応条件により高
収率で得られた。 本発明のアルギニル−3−カルボキシ−4−ヒ
ドロキシアニリドは酸付加塩が安定であり、その
場合の酸としては、塩酸、硫酸等の鉱酸、酢酸、
p−トルエンスルホン酸等の有機酸が使用され
る。この酸付加塩をアルカリで中和することによ
りその遊離形を得ることができる。 本発明のアルギニル−3−カルボキシ−4−ヒ
ドロキシアニリドは実施例1に示したごとく、非
常に簡単に合成することができ、酸付加塩として
得た。すなわち、N〓−t−ブチルオキシカルボ
ニル−アルギニン塩酸塩・水和物と3−カルボキ
シ−4−ヒドロキシアニリンをペプタイド合成で
よく用いられている混合酸無水物法により脱水縮
合し、次いで保護基を2N−塩酸−酢酸という温
和な条件で脱離し、アルギニル−3−カルボキシ
−4−ヒドロキシアニリド2塩酸塩を得た。 本発明のアルギニル−3−カルボキシ−4−ヒ
ドロキシアニリドおよびその酸付加塩は発色性お
よびけい光性ペプタイドの合成原料として有用で
ある。 さらに、本発明の化合物の合成法について実施
例にて具体的に説明すると共に、その化合物の原
料としての用途について参考例を示した。 実施例 1 N〓−t−ブチルオキシカルボニルアルギニン
塩酸塩1水和物 115g(0.35モル)をDMF420mlとN−エチル
モルホリン45.5ml(0.35モル)の混合溶液に溶解
後、−20〜−15℃に冷却、撹拌下、iso−ブチルク
ロロホルメート47.8g(0.35モル)を滴下し、滴
下後5分間そのまま反応を続けた。次いでさら
に、その反応液に冷却、撹拌下、3−カルボキシ
−4−ヒドロキシアニリン53.6g(0.35モル)を
DMF280mlとN−エチルモルホリン45.5ml(0.35
モル)の混合溶媒に溶解し、その溶液を滴下して
加え、滴下後−5〜0℃で3時間、次いで室温で
2時間反応を行つた。 反応終了後不溶物を濾別し、減圧下溶媒を留去
した。次いで、残渣にメタノール140mlとn−ブ
タノール100mlを加えて溶解し、それに酢酸エチ
ル1を加え、食塩を飽和した冷5%HCl 750ml
で3回、飽和食塩水650mlで2回順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下で溶媒を
留去し、茶褐色の残渣131.1gを得た。これをメ
タノール3に溶解し、活性炭56gを加え室温で
3〜4日撹拌し、脱色を行つた。活性炭を濾別
し、濾液を減圧下完全に留去し、油状のN〓−t
−ブチルオキシカルボニル−アルギニル−3−カ
ルボキシ−4−ヒドロキシアニリド塩酸塩101.4
g(収率65%)を得た。 これをメタノール200mlに溶解後、2N塩酸−酢
酸455.2mlを氷冷撹拌下に加え、その後室温で1
時間N〓保護基の脱離反応を行つた。反応終了後
イソプロパノール350mlを加え、その溶液を酢酸
エチル5.5中に注ぐと沈殿を生じた。それを濾
取し、減圧乾燥を行い、アルギニル−3−カルボ
キシ−4−ヒドロキシアニリド・2塩酸塩の結晶
78g(収率90%)を得た。 融点217〜225℃(分解)。 〔α〕20 D=+53.5゜(C=1、水)。 この結晶はシリカゲル薄層クロマトグラフイー
(n−ブタノール:酢酸:水=4:1:5)で単
一のスポツト(Rf=0.17)を与えた。 元素分析値 C13H21N5O4Cl2・1/2CH3COOH・
H2Oとして 実測値(%)C:38.91 H:5.63 N:16.40 計算値(%)C:39.08 H:5.86 N:16.28 参考例1としてここで得た化合物を原料に用
い、D−フエニルアラニル−プロリル−アルギニ
ル−3−カルボキシ−4−ヒドロキシアニリド・
2塩酸塩の合成を以下に記述する。 参考例 1 t−ブチルオキシカルボニル−D−フエニルア
ラニル−プロリン40.0g(0.11モル)をDMF141
mlとN−エチルモルホリン14.3mlの混合溶媒に溶
解し、−15℃に冷却、撹拌下iso−ブチルクロロホ
ルメート14.5mlを滴下する。滴下後そのまま5分
間反応を続けてから、アルギニル−3−カルボキ
シ−4−ヒドロキシアニリド・2塩酸塩42.0g
(0.11モル)をDMF235mlとN−エチルモルホリ
ン28.6mlの混合溶媒に溶解したものを滴下した。
−10℃で3時間、室温で3時間反応を行つた。反
応終了後、不溶物を濾別し、減圧下溶媒を留去
し、残渣を少量のメタノールに溶解し、それに酢
酸エチル940mlを加え、食塩を飽和した冷5%塩
酸、飽和食塩水各々560mlで2回順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で脱水乾燥後、溶媒を減圧
留去し、残渣をメタノールに溶解しエーテルを加
えると結晶が析出する。その結晶を濾取し、減圧
乾燥し、t−ブチルオキシカルボニル−D−フエ
ニルアラニル−プロリル−アルギニル−3−カル
ボキシ−4−ヒドロキシアニリド・塩酸塩()
の結晶61.3g(収率80.8%)を得た。融点195〜
198℃。 上記結晶()60g(86.9ミリモル)に少量の
メタノールを加え、氷冷撹拌下2N塩酸−酢酸
260.7mlを滴下し、滴下後室温で1.5時間反応させ
た。反応後エーテル4.5に反応液を注ぐと沈殿
を生じた。それを濾取し、エタノール−メタノー
ルから再結晶し、D−フエニルアラニル−プロリ
ル−アルギニル−3−カルボキシ−4−ヒドロキ
シアニリド・塩酸塩の結晶39.2g(収率72.0%を
得た。 融点210〜213℃(分解)。 〔α〕20 D=−109.0(C=0.5、メタノール)。 この結晶はシリカゲル薄層クロマトグラフイー
(n−ブタノール:酢酸:水=4:1:5)で単
一のスポツト(Rf=0.29)を与えた。 元素分析値 実測値(%)C:49.60 H:6.07 N:14.51 計算値(%)C:49.85 H:6.13 N:14.53
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式() で示されるアルギニル−3−カルボキシ−4−ヒ
ドロキシアニリドおよびその酸付加塩。
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