JPS631940B2

JPS631940B2 -

Info

Publication number: JPS631940B2
Application number: JP16827279A
Authority: JP
Inventors: Mutsumi Muramatsu; Toshio Sato; Yukio Yanagimoto; Tadami Shinnai; Toshio Nakajima; Isao Nakajima
Original assignee: Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-12-26
Filing date: 1979-12-26
Publication date: 1988-01-14
Also published as: JPS5692261A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は医薬として有用な次の一般式（）（式中Ｒは水素原子、低級アルキル基、ベンジル
基、フエニル基を示す）で表わされる新規なシクロヘキサンカルボン酸誘
導体およびその製造法に関する。トラネキサム酸は優れた抗プラスミン作用を有
し、医薬として繁用されている。そしてそのエス
テル類も強力な抗プラスミン作用を有することが
知られている。しかしながら、４−グアニジノメ
チルシクロヘキサンカルボン酸は非常に弱い抗プ
ラスミン作用しか示さないこともまた知られてい
る。本発明者らは、多くのシクロヘキサン系化合物
を合成し、その薬理作用を検討していたところ、
意外にも上記一般式（）で表わされる新規なシ
クロヘキサンカルボン酸誘導体が優れたタンパク
質分解酵素阻害作用を有することを見出し本発明
を完成した。従つて本発明の目的は優れた薬理作用を有する
一般式（）で表わされる新規な化合物を提供せ
んとするにある。他の目的は一般式（）で表わされる化合物を
製造する方法を提供せんとするにある。一般式（）で表わされる本発明化合物のＲは
水素原子、低級アルキル基、ベンジル基、フエニ
ル基である。また、本発明化合物の酸付加塩としては、塩
酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等との無機酸塩あ
るいは酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、酒石
酸、クエン酸、メタンスルホン酸等との有機酸塩
が挙げられる。また、本発明化合物にはシス−トランス異性体
が存在するがトランス体が好ましい。一般式（）で表わされる本発明化合物は次の
如くして製造される。（式中R′は低級アルキル基、ベンジル基、フエ
ニル基を示す。Ｒは前記と同じ）すなわち、一般式（）の新規なシクロヘキサ
ンカルボン酸誘導体は式（）で表わされる化合
物またはその反応性誘導体に一般式（）のフエ
ノール類を反応させ、場合により加水素分解する
ことにより製造される。式（）の反応性誘導体としては酸クロライ
ド、酸ブロマイド等の酸ハライド、混合酸無水物
等が挙げられる。式（）の反応性誘導体を使用
する場合の反応はジクロルエタン、ジクロルメタ
ン、アセトニトリル等の有機溶媒中で、室温〜還
流下に１〜５時間行なう。また、式（）の化合
物をそのまま反応させるには、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン等の有機
溶媒中、室温〜還流温度で１〜30時間反応させる
が、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのよう
にエステル合成に使用される縮合剤を共存させる
ことが好ましい。また、一般式（）の化合物の
うち、Ｒが水素原子である化合物を得るには、エ
ステル化縮合を行つたのち、加水素分解を行う。また、酸付加塩への変換、単離および精製は常
法により行なわれる。本発明の新規なシクロヘキサンカルボン酸誘導
体は優れたタンパク質分解酵素阻害作用を有す
る。すなわち、抗トリプシン作用および抗トロンビ
ン作用の測定は、トリプシンまたはトロンビンに
よるｐ−トシルアルギニンメチルエステルの水解
を阻害する能力を測定することにより、また、抗
キモトリプシン作用の測定はキモトリプシンによ
るＮ−アセチル−Ｌ−チロシンエチルエステルの
水解を阻害する能力を測定することにより行なつ
た。実験は、ザ・ジヤーナル・オブ・バイオケミ
ストリー（The Journal of Biochemistry）、
58、214（1964）および同誌62、408（1967）に記載
の方法を参考にして行なつた。その結果を表１に
示す。なお、抗トリプシン作用は被検化合物の濃
度が0.1ｍＭの場合の阻害率を、抗トロンビンお
よび抗キモトリプシン作用は被検化合物の濃度が
0.05ｍＭの場合の阻害率を示した。【表】被検化合物Ａ：トランス−４−グアニジノメチル
シクロヘキサンカルボン酸フエニルエステル塩
酸塩。被検化合物Ｂ：トランス−４−グアニジノメチル
シクロヘキサンカルボン酸2′−ベンジルオキシ
カルボニルフエニルエステル塩酸塩。被検化合物Ｃ：トランス−４−グアニジノメチル
シクロヘキサンカルボン酸2′−メトキシ−4′−
ホルミルフエニルエステル塩酸塩。被検化合物Ｄ：トランス−４−グアニジノメチル
シクロヘキサンカルボン酸4′−（2″−エトキシ
カルボニルエチル）フエニルエステル塩酸塩。次に実施例をあげて本発明を詳細に説明する。参考例１トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸フエニルエステル塩酸塩：トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩11.8ｇ、フエノール5.6ｇお
よびジシクロヘキシルカルボジイミド12.4ｇをピ
リジン75mlおよびジメチルホルムアミド75mlに溶
かし、室温で一晩反応させた。溶媒を減圧留去
し、残渣に0.1N塩酸200mlを加え不溶物を別
し、水層を酢酸エチルで洗浄した。この水層を減
圧濃縮し、全体量を100mlとして冷却し、析出す
る結晶を取し、イソプロピルアルコール−イソ
プロピルエーテルで洗浄して、融点150〜153℃の
結晶としてトランス−４−グアニジノメチルシク
ロヘキサンカルボン酸フエニルエステル塩酸塩
12.5ｇ（収率80.2％）を得た。 IR（ヌジヨール）ν^max _cn-1：1755（Ｃ＝Ｏ）、1620〜
1680（Ｃ＝Ｎ）元素分析 C₁₅N₂₁N₃O₂HClとして計算値(%) Ｃ：57.78、Ｈ：7.11、Ｎ：13.48 測定値(%) Ｃ：57.49、Ｈ：7.25、Ｎ：13.27 このものは、さらにメタノールで再結晶する
と、融点159.5〜161.5℃の白色結晶として得られ
た。参考例２トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸4′−（2″−ベンジルオキシカルボ
ニルエチル）フエニルエステル塩酸塩：トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩7.1ｇ、４−ヒドロキシフエ
ニルプロピオン酸ベンジルエステル8.5ｇおよび
ジシクロヘキシルカルボジイミド7.2ｇをピリジ
ン75mlに懸濁し、25℃で15時間反応させた。反応
終了後、不溶物を別し、反応液を減圧下に濃縮
した。残渣に0.1N塩酸100ml、酢酸エチル50mlを
加え１時間撹拌した後、不溶物を別し液を分
液し、有機層を濃縮した。得られたガム状物質に
エチルエーテルを加えよく撹拌して析出した結晶
を、メタノール−エーテルから再結晶して融点77
〜80℃の白色結晶としてトランス−４−グアニジ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸4′−（2″−ベ
ンジルオキシカルボニルエチル）フエニルエステ
ル塩酸塩13.1ｇ（収率92.1％）を得た。 IR（ヌジヨール）ν^max _cn-1：1745、1725 元素分析 C₂₅H₃₁N₃O₄・HClとして計算値(%) Ｃ：63.35、Ｈ：6.80、Ｎ：8.86 測定値(%) Ｃ：62.98、Ｈ：6.65、Ｎ：9.04 参考例３トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸4′−（2″−エトキシカルボニルエ
チル）フエニルエステル塩酸塩：トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩11.8ｇ、４−ヒドロキシフエ
ニルプロピオン酸エチル10.7ｇおよびジシクロヘ
キシルカルボジイミド11.4ｇをピリジン150mlに
懸濁し25℃で15時間反応させた。析出した結晶を
別後溶媒を留去し、残渣に1N塩酸100mlを加え
１時間撹拌した。析出した結晶を別後、溶液を
エーテルで洗い、水層を濃縮した。残渣にエーテ
ルを加えよく撹拌して析出した結晶をエタノール
−エーテルから再結晶して融点90〜91℃の白色結
晶としてトランス−４−グアニジノメチルシクロ
ヘキサンカルボン酸4′−（2″−エトキシカルボニ
ルエチル）フエニルエステル塩酸塩17.9ｇ（収率
86.9％）を得た。 IR（ヌジヨール）ν^max _cn-1：1740、1725 元素分析 C₂₀H₂₉N₃O₄・HClとして計算値(%) Ｃ：58.32、Ｈ：7.34、Ｎ：10.24 測定値(%) Ｃ：57.98、Ｈ：7.10、Ｎ：10.13 参考例４トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸4′−（2″−カルボキシエチル）フ
エニルエステル塩酸塩：トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩11.8ｇ、４−ヒドロキシフエ
ニルプロピオン酸ベンジルエステル15.4ｇおよび
ジシクロヘキシルカルボジイミド14.4ｇをピリジ
ン80mlおよびジメチルホルムアミド80mlに溶かし
室温にて１晩反応させた。溶媒を減圧留去し、残
渣に0.1N塩酸200mlおよび酢酸エチル100mlを加
え不溶物を別した。溶液部を分離し、水層は酢
酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を合わせて、濃
縮し、ガム状物質を得た。これにメタノール、酢
酸および水を加えて均一とし、10％パラジウム炭
素を触媒として加水素分解した。充分量の水素を
吸収させた後、触媒を別し、液を濃縮した。
得られた結晶をメタノール−酢酸で再結晶し、融
点295〜296℃の結晶としてトランス−４−グアニ
ジノメチルシクロヘキサンカルボン酸4′−（2″−
カルボキシエチル）フエニルエステル塩酸塩14.3
ｇ（収率74.5％）を得た。 IR（ヌジヨール）ν^max _cn-1：1750（Ｃ＝Ｏ）、1706（
Ｃ
＝Ｏ）、1630〜1680（Ｃ＝Ｎ）元素分析 C₁₈H₂₅N₃O₄HClとして計算値(%) Ｃ：56.32、Ｈ：6.83、Ｎ：10.95 測定値(%) Ｃ：55.98、Ｈ：6.51、Ｎ：10.72 実施例１トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸2′−ベンジルオキシカルボニルフ
エニルエステル塩酸塩：トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩10.6ｇ、サリチル酸ベンジル
11.4ｇおよびジシクロヘキシルカルボジイミド
11.3ｇをピリジン100mlに懸濁させ、35〜40℃で
15時間反応させ、析出する結晶を別後、溶媒を
留去した。残渣に0.1N塩酸200mlを加え、0.5時間
撹拌した。析出した結晶を取し、このものを
100mlのメタノールに溶かした。不溶物を別後、
液部を濃縮し、水を加えて析出する結晶を取し
た。得られた結晶をアセトン−水から再結晶し、
融点70〜72.5℃のトランス−４−グアニジノメチ
ルシクロヘキサンカルボン酸2′−ベンジルオキシ
カルボニルフエニルエステル塩酸塩17.9ｇ（収率
89.2％）を得た。 IR（ヌジヨール）ν^max _cn-1：1730 元素分析 C₂₃H₂₇N₃O₄・HClとして計算値(%) Ｃ：61.95、Ｈ：6.33、Ｎ：9.42 測定値(%) Ｃ：61.38、Ｈ：6.38、Ｎ：9.19 このものは、さらにメタノールエーテルから再
結晶すると、融点約83℃の白色結晶として得られ
た。実施例２トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸2′−ヒドロキシカルボニルフエニ
ルエステル塩酸塩：トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸2′−ベンジルオキシカルボニルフエ
ニルエステル塩酸塩8.9ｇを酢酸30ml、メタノー
ル10mlに溶かし、パラジウム炭素を触媒として加
水素分解した。約500mlの水素を吸収させた後、
触媒を別し、濃縮した。得られた結晶をエチル
エーテルで洗浄し、乾燥して、トランス−４−グ
アニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸2′−ヒ
ドロキシカルボニルフエニルエステル塩酸塩6.5
ｇ（収率91.3％）を得た。このものはエタノール
−エーテルから再結晶すると融点166〜168℃の結
晶を得た。 IR（ヌジヨール）ν^max _cn-1：1750、1690 元素分析 C₁₆N₂₁N₃O₄・HClとして計算値(%) Ｃ：54.01、Ｈ：6.23、Ｎ：11.81 測定値(%) Ｃ：53.85、Ｈ：6.05、Ｎ：11.42 実施例３トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸2′−エトキシカルボニルフエニル
エステル塩酸塩：トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩7.1ｇ、サリチル酸エチル5.5
ｇおよびジシクロヘキシルカルボジイミド7.2ｇ
をピリジン100mlに懸濁し、室温で15時間反応さ
せた。反応終了後不溶物を別し、反応液を濃縮
した。残渣に0.1N塩酸100mlを加え、１時間撹拌
した後、不溶物を別し、液をエーテルで洗
い、水層を濃縮した。残渣にエーテルを加え、撹
拌して析出した結晶を取して、トランス−４−
グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸2′−
エトキシカルボニルフエニルエステル塩酸酸の白
色結晶8.4ｇ（収率72.9％）を得た。このものを
エタノール−エーテルより再結晶して、融点110
〜111℃の白色結晶を得た。 IR（ヌジヨール）ν^max _cn-1：1740 元素分析 C₁₈H₂₅N₃O₄・HClとして計算値(%) Ｃ：56.32、Ｈ：6.83、Ｎ：10.95 測定値(%) Ｃ：55.97、Ｈ：6.72、Ｎ：10.54 参考例５トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸2′−メトキシ−4′−ホルミルフエ
ニルエステル塩酸塩：トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩7.1ｇ、バニリン5.0ｇおよび
ジシクロヘキシルカルボジイミド7.2ｇをピリジ
ン100mlに懸濁させ、30℃で15時間反応させた。
不溶物を別後、溶媒を留去した。残渣に0.1N
塩酸100ml、酢酸エチル100mlを加え、１時間撹拌
した後不溶物を別し、液部を分液し有機層を濃
縮した。残渣にエーテルを加え撹拌して白色結晶
のトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸2′−メトキン−4′−ホルミルフエニ
ルエステル塩酸塩9.6ｇ（収率86.5％）を得た。
このものはイソプロピルアルコール−エーテルか
ら再結晶して、融点110〜111℃の白色結晶を得
た。 IR（ヌジヨール）ν^max _cn-1：1760 元素分析 C₁₇H₂₃N₃O₄・HClとして計算値(%) Ｃ：55.21、Ｈ：6.54、Ｎ：11.36 測定値(%) Ｃ：54.74、Ｈ：6.66、Ｎ：11.22 実施例４トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸−2′−フエノキシカルボニルフエ
ニルエステル塩酸塩トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩27.5ｇ、サリチル酸フエニル
25ｇ、Ｎ・N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド26.5ｇをＮ・N′−ジメチルホルムアミド100ml
に懸濁し、室温で21時間反応する。水150ml、塩
酸120mlを加え析出する結晶を取し、水洗のの
ちメタノールで抽出する。不溶物を別後、濃縮
し、残渣にエーテルを加えて結晶物を得る。この
ものはトランス−４−グアニジノメチルシクロヘ
キサンカルボン酸−2′−フエノキシカルボニルフ
エニルエステル塩酸塩で、得量34.1ｇ（67.5％）
融点157〜162℃である。 IRνmax（cm^-1）1740、1750（Ｃ＝Ｏ） NMRδ：CD₃OD 0.7〜3.1（ｍ、12H） 6.8〜8.1（ｍ、9H）元素分析 C₂₂H₂₅N₃O₄：HClとしてＣＨＮ計算値（％） 61.18 6.07 9.73 測定値（％） 61.01 5.95 9.79 参考例６トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸−3′−ベンジルオキシカルボニル
フエニルエステル塩酸塩トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩109.8ｇ、ｍ−オキシ安息香
酸ベンジル106.3ｇをピリジン450mlに懸濁し、室
温で22時間反応する。ピリジンを留去したのち水
100mlを加え、塩酸で酸性として不溶物を遠心分
離法によつて単離し、このものをメタノールで抽
出する。メタノールを留去し、残渣をイソプロピ
ルアルコールから再結晶し、169.5ｇ（81.6％）
のトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸−3′−ベンジルオキシカルボニルフ
エニルエステル塩酸塩を得る。融点75〜80℃ IRνmax（cm^-1）1725、1755（Ｃ＝Ｏ） NMRδ：CD₃OD 0.8〜3.2（ｍ、12H） 5.3（ｓ、2H） 6.9〜8.0（ｍ、9H）元素分析 C₂₃H₂₇N₃O₄・HClとしてＣＨＮ計算値（％） 61.95 6.33 9.42 測定値（％） 61.37 6.18 9.58 参考例７トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸−3′−ヒドロキシカルボニルフエ
ニルエステル塩酸塩トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸−3′−ベンジルオキシカルボニルフ
エニルエステル塩酸塩80ｇをメタノール、酢酸の
混合溶媒中、パラジウム一炭素を触媒とし加水素
分解する。所定量の水素を吸収したのち、触媒を
別し、液を濃縮し、結晶を得る。このものを
メタノールから再結晶し、56.8ｇ（89.0％）のト
ランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸−3′−ヒドロキシカルボニルフエニルエ
ステル塩酸塩を得る。融点197〜200℃ IRνmax（cm^-1）1700、1740（Ｃ＝Ｏ） NMRδ：CD₃OD 0.8〜3.2（ｍ、12H） 7.0〜8.0（ｍ、4H）元素分析 C₁₆H₂₁N₃O₄・HClとしてＣＨＮ計算値（％） 54.01 6.23 11.81 測定値（％） 53.96 6.21 11.89 参考例８トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸−4′−エトキシカルボニルフエニ
ルエステル塩酸塩トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩35.4ｇ、ｐ−オキシ安息香酸
エチル25ｇ、Ｎ・N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド34.0ｇをピリジン350mlに懸濁し、室温
で17時間反応する。ピリジンを留去したのち水を
300ml加え塩酸と酸性とする。析出する結晶を
取し、このものをメタノール500mlで抽出する。
メタノールを濃縮し残渣をエタノールから再結晶
し、33.7ｇ（58.5％）のトランス−４−グアニジ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸−4′−エトキ
シカルボニルフエニルエステル塩酸塩を得た。融点181〜184℃ このものは、ウロキナーゼをＮ−アセチルグリ
シルリジンメチルエステルを基質とした実験で
0.1ｍＭで50％阻害した。 IRνmax（cm^-1）1715、1755（Ｃ＝Ｏ） NMRδ：CD₃OD 0.6〜3.1（ｍ、ｔ、15H） 4.3（ｑ、2H） 7.1.8.0（ｄ、ｄ、4H）元素分析 C₁₈H₂₅N₃O₄・HClとしてＣＨＮ計算値（％） 56.32 6.83 10.95 測定値（％） 56.21 6.79 11.03 参考例９トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸−4′−ヒドロキシカルボニルフエ
ニルエステル塩酸塩トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸−4′−ベンジルオキシカルボニルフ
エニルエステル塩酸塩65ｇをメタノール300ml、
酢酸300mlの溶媒に溶かし、パラジウム一炭素を
触媒として、加水素分解する。所定量の水素を吸
収させたのち、触媒を別し、液を濃縮し、結
晶を得る。このものをメタノールから再結晶し
45.8ｇ（88.3％）のトランス−４−グアニジノメ
チルシクロヘキサンカルボン酸−4′−ヒドロキシ
カルボニルフエニルエステル塩酸塩を得る。融点225.5〜28℃ IRνmax（cm^-1）1750（Ｃ＝Ｏ） NMRδ：DMSO−d₆ D₂O 0.8〜3.2（ｍ、12H） 7.2、8.0（ｄ、ｄ、4H）元素分析 C₁₆H₂₁N₃O₄・HClとしてＣＨＮ計算値（％） 54.01 6.23 11.81 測定値（％） 53.89 6.21 11.97 参考例 10 トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸−3′−メトキシカルボニルフエニ
ルエステル塩酸塩トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩35.4ｇ、３−ハイドロキシ安
息香酸メチル22.8ｇ、Ｎ・N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド34.0ｇをピリジン300mlに懸濁し、
室温で24時間反応する。不溶物を別後、液を
濃縮し残渣を塩酸で酸性とし、クロロホルムで抽
出する。クロロホルムを留去後残渣をアセトンで
再結晶し、20.9ｇ（37.7％）のトランス−４−グ
アニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸−3′−
メトキシカルボニルフエニルエステル塩酸塩を得
る。融点138〜147℃ IRνmax（cm^-1）1705、1745（Ｃ＝Ｏ） NMRδ：CD₃OD 0.8〜3.2（ｍ、12H） 3.9（ｓ、3H） 7.0〜8.1（ｍ、4H）元素分析 C₁₇H₂₃N₃O₄・HClとしてＣＨＮ計算値（％） 55.21 6.54 11.36 測定値（％） 54.93 6.48 11.43 実施例５トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸2′−ベンジルオキシカルボニルフ
エニルエステル塩酸塩：トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩5.89ｇ、サリチル酸ベンジル
5.71ｇおよび１−エチル−３−（3′−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩5.75ｇをピ
リジン25ml中に懸濁させ、室温にて24時間撹拌し
た。反応混合物に水50mlを加え、さらに塩酸で酸
性とした。析出した結晶を水で洗浄し、メタノー
ル−エーテルから再結晶してトランス−４−グア
ニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸2′−ベン
ジルオキシカルボニルフエニルエステル塩酸塩
9.27ｇ（収率83.2％）を得た。本物質のIRスペク
トル、元素分析は実施例５で得たそれと一致し
た。実施例６トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸2′−ベンジルオキシカルボニルフ
エニルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩：トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩のかわりに、トランス−４−
グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸ｐ−
トルエンスルホン酸塩3.71ｇを用いて、実施例５
とほぼ同様な操作にて、トランス−４−グアニジ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸2′−ベンジル
オキシカルボニルフエニルエステルｐ−トルエン
スルホン酸塩4.3ｇ（収率73.9％）を得た。融点110〜114℃ IR：νmax（cm^-1）1735、1760（Ｃ＝Ｏ） NMR：δCD₃OD 0.7〜3.0（ｍ、ｓ、15H） 5.3（ｓ、2H） 7.0〜8.1（ｍ、13H）実施例７トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸2′−ベンジルオキシカルボニルフ
エニルエステル塩酸塩１水和物：トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸2′−ベンジルオキシカルボニルフエ
ニルエステル塩酸塩をアセトン１水（85／15）か
ら再結晶し、40℃にて乾燥すると、トランス−４
−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸
2′−ベンジルオキシカルボニルフエニルエステル
塩酸塩１水和物が得られた。融点96〜105℃ NMR：δピリジン−d₅ 1.0〜3.4（ｍ、12H） 5.25（ｓ、2H） 5.4（ｓ、2H） 7.3〜9.1（ｍ、14H）元素分析 C₂₃H₂₇N₃O₄・HCl・H₂Oとして計算値（％）
Ｃ：59.54 Ｈ：6.52 Ｎ：9.06 Cl：7.64 測定値（％）
Ｃ：59.61 Ｈ：6.57 Ｎ：9.18 Cl：7.67 水分量（カールフイツシヤー法） C₂₃H₂₇N₃O₄・HCl・H₂Oとして計算値（％）：3.88 測定値（％）：3.98 実施例８トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸2′−ベンジルオキシカルボニルフ
エニルエステル塩酸塩１水和物： (a) トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸塩酸塩1.2ｇおよび塩化チオニ
ル15mlの懸濁液を室温にて３時間撹拌後、加剰
の塩化チオニルを減圧下に留去した。残渣を無
水エーテルにて洗浄し、固化させて、無色粉末
としてトランス−４−グアニジノメチルシクロ
ヘキサンカルボニルクロリド塩酸塩1.2ｇを得
た。 IRνヌジヨールmax 1790（Ｃ＝０）cm^-1 (b) (a)で得たトランス−４−グアニジノメチルシ
クロヘキサンカルボニルクロリド塩酸塩1.2ｇ
およびサリチル酸ベンジル１ｇの無水塩化メチ
レン溶液（２ml）を０℃にて加え、同温度にて
10時間撹拌した。溶媒留去後、残渣を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、未反応のト
ランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサン
カルボニルクロリドを除去した。残渣に無水硫
酸ナトリウムを加え、塩化メチレンにて抽出し
た。溶媒留去後、残渣をエーテルにて洗浄し、
未反応のサリチル酸ベンジルを除去した。さら
にこの残渣にイソプロピルアルコールを加え、
不溶物を別した。液の溶媒を留去し、残渣
に水を加えて溶解し、冷却して析出した結晶を
取して、トランス−４−グアニジノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸2′−ベンジルオキシカ
ルボニルフエニルエステル塩酸塩１水和物320
mgを得た。融点97〜102℃ 実施例９トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸2′−ベンジルオキシカルボニルフ
エニルエステル塩酸塩１水和物：トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩1.72ｇおよびトリエチルアミ
ン0.74ｇを塩化メチレン20mlに懸濁し、これに−
５℃でイソブチルオキシカルボニルクロリド１ｇ
を加え同温度にて30分間撹拌後サリチル酸ベンジ
ル1.66ｇを加えた。この反応混合物を氷冷下２時
間撹拌後、室温にてさらに36時間撹拌した。溶媒
留去後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
て洗浄し、さらに塩化メチレンにて抽出した。溶
媒を留去し、残渣をエーテルにて洗浄後、薄層ク
ロマトグラフイー（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝
４：１：１）により精製して、トランス−４−グ
アニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸2′−ベ
ンジルオキシカルボニルフエニルエステル塩酸塩
１水和物285mgを得た。融点、元素分析値は実施
例７のそれと一致した。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中Ｒは水素原子、低級アルキル基、ベンジル
基、フエニル基を示す）で表わされる新規なシクロヘキサンカルボン酸誘
導体およびその酸付加塩。２式で示される化合物又はその反応性誘導体と、式（式中R′は低級アルキル基、ベンジル基、フエ
ニル基を示す）で示される化合物とを反応させ、式（式中R′は前記と同じ）で示される化合物を得、場合により加水素分解し
て、式（式中Ｒは水素原子、低級アルキル基、ベンジル
基、フエニル基を示す）で示されるシクロヘキサンカルボン酸誘導体又は
その酸付加塩の製造法。