JPS6324988B2 - - Google Patents

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JPS6324988B2
JPS6324988B2 JP54120142A JP12014279A JPS6324988B2 JP S6324988 B2 JPS6324988 B2 JP S6324988B2 JP 54120142 A JP54120142 A JP 54120142A JP 12014279 A JP12014279 A JP 12014279A JP S6324988 B2 JPS6324988 B2 JP S6324988B2
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acid
trans
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JP54120142A
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Mutsumi Muramatsu
Toshio Sato
Yukio Yanagimoto
Tadami Shinnai
Toshio Nakajima
Isao Nakajima
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Aska Pharmaceutical Co Ltd
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Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は次の一般式（） ［式中Ｒは水素原子又は−CH2CH2COOR1（R1
は水素原子、低級アルキル基又はベンジル基を示
す）を示す］ で表わされるシクロヘキサンカルボン酸誘導体お
よびその無毒性塩ならびにその製造法に関する。 本発明者らは多くのシクロヘキサン系化合物を
合成し、その薬理作用を検討していたところ、上
記一般式（）で表わされるシクロヘキサンカル
ボン酸誘導体が優れたタンパク質分解酵素阻害作
用を有することを見出し本発明を完成した。 従つて本発明の目的は優れた薬理作用を有する
一般式（）で表わされる新規な化合物を提供し
ようとすることにある。 他の目的は一般式（）で表わされる化合物を
製造する方法を提供しようとすることにある。 一般式（）で表わされる本発明化合物は次の
如くして製造される。 （式中、Ｒは前記と同じ。） すなわち、一般式（）のシクロヘキサンカル
ボン酸誘導体は式（）で表わされる化合物また
はその反応性誘導体に一般式（）のフエノール
類を反応させることにより製造される。 式（）の反応性誘導体としては酸クロライ
ド、酸ブロマイドなどの酸ハライド、混合酸無水
物等があげられる。式（）の反応性誘導体を使
用する場合の反応は、ジクロルエタン、ジクロル
メタン、アセトニトリル等の有機溶媒中で、室温
〜還流下に１〜５時間行なう。また、式（）の
化合物をそのまま一般式（）の化合物と反応さ
せるには、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ピリジン等の有機溶媒中、室温〜還流
温度で５〜30時間反応させるが、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドなどのようなエステル合成に使
用される縮合剤を共存させることが好ましい。ま
た、一般式（）のフエノール類のうち、置換基
を有するフエノール類であつて該置換基にカルボ
キシル基の如きエステル合成に副反応を引きおこ
すような基が含有されている場合には、その官能
基を保護しておく必要がある。たとえばカルボキ
シル基を含有する場合にはベンジル基などで保護
しておき、エステル生成後に、ベンジル基を加水
素分解によつて脱離せしめるのが好ましい。ま
た、得られた一般式（）の化合物は所望によ
り、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸
塩、あるいは酢酸、乳酸、マイレン酸、フマル
酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸等の有
機酸塩に変換できる。 また、一般式（）のフエノール類の例として
は、フエノール、４−ヒドロキシフエニルプロピ
オン酸、４−ヒドロキシフエニルプロピオン酸ベ
ンジルエステル、４−ヒドロキシフエニルプロピ
オン酸エチル等があげられる。 また、一般式（）の本発明化合物にはシス体
とトランス体が存在するが、トランス体が特に好
ましい。 本発明のシクロヘキサンカルボン酸誘導体は優
れたタンパク質分解酵素阻害作用を有する。 次に本発明化合物のタンパク質分解酵素阻害作
用を検討した結果を示す。被検化合物のタンパク
質分解酵素阻害作用の測定試験は、各種タンパク
質分解酵素によるｐ−トシルアルギニンメチルエ
ステルの加水分解を阻害する能力を測定すること
により行なつた。 実験方法 被検化合物0.05mmoleを１mlの氷酢酸に溶か
し、これを0.1Mホウ酸緩衝液（PH9.3）で希釈
し0.5mMの被検化合物の試料溶液を作成した。 ｐ−トシルアルギニンメチルエステルは
0.1Mホウ酸緩衝液（PH8.0）または0.1Mホウ酸
緩衝液−5mM塩化カルシウム（PH8.0）を用い
て30mMの溶液とした。 緩衝液は0.1Mホウ酸緩衝液（PH8.0）あるい
は0.1Mホウ酸緩衝液−5mM塩化カルシウム
（PH8.0）を使用した。 トリプシン…１mgを40mlの0.01M塩酸−
20mM塩化カルシウムに溶かして使用した。 プラスミン…アフイニテイクロマト（リジン
−セフアロース…フアルマシア製）によりヒト
血漿より精製したプラスミノーゲンを凍結乾燥
して使用した。 トロンビン…持田製薬製、500単位／バイア
ルを0.1Mホウ酸緩衝液（PH8.0）で溶解して使
用した。 上記の試料を次の如く反応させてその阻害率を
測定した。 すなわち、の被検化合物にの緩衝液を加え
さらにのタンパク質分解酵素を加えて室温にて
５〜10分間インキユベーシヨンした後のｐ−ト
シルアルギニンメチルエステルを加え37℃で10分
間インキユベーシヨンしてヘルステリン法により
阻害率を測定した。 以上の如くして測定した阻害効果を、50％阻害
を示す被検化合物の濃度をもつて表わし、表１に
示した。
【表】 シクロヘキサンカルボン酸フ
エニルエステル塩酸塩。
次に実施例をあげて本発明を詳細に説明する。 実施例 １ トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸フエニルエステル塩酸塩： トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩11.8ｇ、フエノール類5.6ｇ
およびジシクロヘキシルカルボジイミド12.4ｇを
ピリジン75mlおよびジメチルホルムアミド75mlに
溶かし、室温で一晩反応させた。溶媒を減圧留去
し、残渣に0.1N塩酸200mlを加え不溶物を別
し、水層を酢酸エチルで洗浄した。この水層を減
圧濃縮し、全体量を100mlとして冷却し、析出す
る結晶を取し、イソプロピルアルコール−イソ
プロピルエーテルで洗浄して、融点150〜153℃の
結晶としてトランス−４−グアニジノメチルシク
ロヘキサンカルボン酸フエニルエステル塩酸塩
12.5ｇ（収率80.2％）を得た。 IRνヌジヨール maxcm-1：1755（Ｃ＝Ｏ），1620〜1680
（Ｃ＝Ｎ） 元素分析 C15H21N3O2HClとして 計算値（％） Ｃ：57.78，Ｈ：7.11，Ｎ：13.48 測定値（％） Ｃ：57.49，Ｈ：7.25，Ｎ：13.27 このものは、さらにメタノールで再結晶する
と、融点159.5〜161.5℃の白色結晶として得られ
た。 実施例 ２ トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸4′−（2″−カルボキシエチル）フ
エニルエステル塩酸塩： トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩11.8ｇ、４−ヒドロキシフエ
ニルプロピオン酸ベンジルエステル15.4ｇおよび
ジシクロヘキシルカルボジイミド14.4ｇをピリジ
ン80mlおよびジメチルホルムアミド80mlに溶かし
室温にて１晩反応させた。溶媒を減圧留去し、残
渣に0.1N塩酸200mlおよび酢酸エチル100mlを加
え不溶物を別した。溶液部を分離し、水層は酢
酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を合わせて、濃
縮し、ガム状物質を得た。これにメタノール、酢
酸および水を加えて均一とし、10％パラジウム炭
素を触媒として加水素分解した。充分量の水素を
吸収させた後、触媒を別し、液を濃縮した。
得られた結晶をメタノール−酢酸で再結晶し、融
点295〜296℃の結晶としてトランス−４−グアニ
ジノメチルシクロヘキサンカルボン酸4′−（2″−
カルボキシエチル）フエニルエステル塩酸塩14.3
ｇ（収率74.5％）を得た。 IRνヌジヨール maxcm-1：1750（Ｃ＝０），1706（Ｃ＝
０），1630〜1680（Ｃ＝Ｎ） 元素分析 C18H25N3O4HClとして 計算値（％） Ｃ：56.32，Ｈ：6.83，Ｎ：10.95 測定値（％） Ｃ：55.98，Ｈ：6.51，Ｎ：10.72 実施例 ３ トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸4′−（2″−ベンジルオキシカルボ
ニルエチル）フエニルエステル塩酸塩： トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩7.1ｇ、４−ヒドロキシフエ
ニルプロピオン酸ベンジルエステル8.5ｇおよび
ジシクロヘキシルカルボジイミド7.2ｇをピリジ
ン75mlに懸濁し、25℃で15時間反応させた。反応
終了後、不溶物を別し、反応液を減圧下に濃縮
した。残渣に0.1N塩酸100ml、酢酸エチル50mlを
加え、１時間撹拌した後、不溶物を別し液を
分液し、有機層を濃縮した。得られたガム状物質
にエチルエーテルを加えよく撹拌して析出した結
晶を、メタノール−エーテルから再結晶して融点
77〜80℃の白色結晶としてトランス−４−グアニ
ジノメチルシクロヘキサンカルボン酸4′−（2″−
ベンジルオキシカルボニルエチル）フエニルエス
テル塩酸塩13.1ｇ（収率92.1％）を得た。 IR（ヌジヨール）νmaxcm-1：1745，1725 元素分析 C25H31N3O4・HClとして 計算値（％） Ｃ：63.35，Ｈ：6.80，Ｎ：8.86 測定値（％） Ｃ：62.98，Ｈ：6.65，Ｎ：9.04 実施例 ４ トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸4′−（2″−エトキシカルボニルエ
チル）フエニルエステル塩酸塩： トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩11.8ｇ、４−ヒドロキシフエ
ニルプロピオン酸エチル10.7ｇおよびジシクロヘ
キシルカルボジイミド11.4ｇをピリジン150mlに
懸濁し25℃で15時間反応させた。析出した結晶を
別後溶媒を留去し、残渣に1N塩酸100mlを加え
１時間撹拌した。析出した結晶を別後、溶液を
エーテルで洗い、水層を濃縮した。残渣にエーテ
ルを加えてよく撹拌して析出した結晶をエタノー
ル−エーテルから再結晶して融点90〜91℃の白色
結晶としてトランス−４−グアニジノメチルシク
ロヘキサンカルボン酸4′−（2″−エトキシカルボ
ニルエチル）フエニルエステル塩酸塩17.9ｇ（収
率86.9％）を得た。 IR（ヌジヨール）νmaxcm-1：1740，1725 元素分析 C20H29N3O4・HClとして 計算値（％） Ｃ：58.32，Ｈ：7.34，Ｎ：10.24 測定値（％） Ｃ：57.98，Ｈ：7.10，Ｎ：10.13

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中Ｒは水素原子又は−CH2CH2COOR1（R1
    は水素原子、低級アルキル基又はベンジル基を示
    す）を示す］ で表わされるシクロヘキサンカルボン酸誘導体お
    よびその無毒性塩。
JP12014279A 1979-09-20 1979-09-20 Cyclohexanecarboxylic acid derivative and its preparation Granted JPS5645454A (en)

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