JPS60166657A - アルギニル−３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリド - Google Patents
アルギニル−３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリドInfo
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- JPS60166657A JPS60166657A JP59021901A JP2190184A JPS60166657A JP S60166657 A JPS60166657 A JP S60166657A JP 59021901 A JP59021901 A JP 59021901A JP 2190184 A JP2190184 A JP 2190184A JP S60166657 A JPS60166657 A JP S60166657A
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- C12Q2337/00—N-linked chromogens for determinations of peptidases and proteinases
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、酵素活性測定用の発色性およびけい光性基質
の合成原料として有用な新規アルギニル−３−カルボキ
シ−４−ヒドロキシアニリドおよびその酸付加塩に関す
る。
の合成原料として有用な新規アルギニル−３−カルボキ
シ−４−ヒドロキシアニリドおよびその酸付加塩に関す
る。
本発明者は式（Ｉ）
で示される新規アルギニル−６−カルポキシー４−ヒド
ロキシアニリドの合成に成功し、さらにこの新規化合物
が酵素活性測定用の発色性およびげい光性基質の合成の
出発原料として非常に有用であることを見出し、本発明
を完成した。
ロキシアニリドの合成に成功し、さらにこの新規化合物
が酵素活性測定用の発色性およびげい光性基質の合成の
出発原料として非常に有用であることを見出し、本発明
を完成した。
本発明の化合物はトリプシン、ウロキナーゼ、トロンビ
ン等の塩基性アミノ酸のカルボキシ側を加水分解する特
異性を有する酵素の活性測定用基質の合成の出発原料と
して有用である。例えばンビンの活性測定用の発色性合
成基質として有用である（特開昭５８−５６６９５ ）
。これらの化合物は参考例１に示したごとく、本発明の
出発原料を用いて、温和な反応条件により高収率で得ら
れた。
ン等の塩基性アミノ酸のカルボキシ側を加水分解する特
異性を有する酵素の活性測定用基質の合成の出発原料と
して有用である。例えばンビンの活性測定用の発色性合
成基質として有用である（特開昭５８−５６６９５ ）
。これらの化合物は参考例１に示したごとく、本発明の
出発原料を用いて、温和な反応条件により高収率で得ら
れた。
本発明のアルギニル−３−カルざキシ−４−ヒドロキシ
アニリドは酸付加塩が安定であり、その場合の酸として
は塩酸、硫酸等の鉱酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸
等の有機酸が使用される。
アニリドは酸付加塩が安定であり、その場合の酸として
は塩酸、硫酸等の鉱酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸
等の有機酸が使用される。
この酸付加塩をアルカリで中和することによりその遊離
形を得ることができる。
形を得ることができる。
本発明のアルギニル−６−カルボキシ−４−ヒドロキシ
アニリドは実施例１に示したごとく、非常に簡単に合成
することができ、酸付加塩として得た。すなわち、Ｎ“
−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アルギニン塩酸塩・水
和物と６−カルポキシー４−ヒドロキシアニリンをペゾ
タイド合成でよく用いられている混合酸無水物法により
脱水縮合（２、次いで保護基を２Ｎ−塩酸−酢酸という
温和な条件で脱離し、アルギニル−３−カルボキシ−４
−ヒドロキシアニリド塩酸塩を得た。
アニリドは実施例１に示したごとく、非常に簡単に合成
することができ、酸付加塩として得た。すなわち、Ｎ“
−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アルギニン塩酸塩・水
和物と６−カルポキシー４−ヒドロキシアニリンをペゾ
タイド合成でよく用いられている混合酸無水物法により
脱水縮合（２、次いで保護基を２Ｎ−塩酸−酢酸という
温和な条件で脱離し、アルギニル−３−カルボキシ−４
−ヒドロキシアニリド塩酸塩を得た。
本発明のアルイニル−６−カルポキシー４−ヒドロキシ
アニリドおよびその酸付加塩は発色性およびけい光性ペ
プタイドの合成原料として有用である。
アニリドおよびその酸付加塩は発色性およびけい光性ペ
プタイドの合成原料として有用である。
さらに、本発明の化合物の合成法について実施例にて具
体的に説明すると共に、その化合物の原料としての用途
について参考例を示した。
体的に説明すると共に、その化合物の原料としての用途
について参考例を示した。
実施例１
Ｎ″−１−ブチルオキシカルボニルアルギニン塩酸塩１
水和物 １１５ｇ（０，３５モル）をＤＭＦ４２０ｍ／？とＮ−
エチルモルポリン４５．５ ｍｌ！ （０，３５モル）
ノ混合溶媒に溶解後、−２０〜−一１５°Ｃに冷却、攪
拌下、１８０−ブチルクロロホルメート４７．８ ｇ（
０，３５モル）を滴下し、滴下後５分間そのまま反応を
続げた。次いでさらに、その反応液に冷却、攪拌下、６
−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリン５３．６ ｇ（
０，３５モル）をＤＭＦ ２８０ ｍＡ！とＮ−エチル
モルホリン４５−５ ｍｌ （０，３５モル）の混合溶
媒に溶解し、その溶液を滴下して加え、滴下後−５〜０
℃で３時間、次いで室温で２時間反応を行った。
水和物 １１５ｇ（０，３５モル）をＤＭＦ４２０ｍ／？とＮ−
エチルモルポリン４５．５ ｍｌ！ （０，３５モル）
ノ混合溶媒に溶解後、−２０〜−一１５°Ｃに冷却、攪
拌下、１８０−ブチルクロロホルメート４７．８ ｇ（
０，３５モル）を滴下し、滴下後５分間そのまま反応を
続げた。次いでさらに、その反応液に冷却、攪拌下、６
−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリン５３．６ ｇ（
０，３５モル）をＤＭＦ ２８０ ｍＡ！とＮ−エチル
モルホリン４５−５ ｍｌ （０，３５モル）の混合溶
媒に溶解し、その溶液を滴下して加え、滴下後−５〜０
℃で３時間、次いで室温で２時間反応を行った。
反応終了後不溶物を濾別し、減圧下溶媒を留去した。次
いで、残渣にメタノール１４０ｍ１とｎ−ブタノール１
００ＷＬｌを加えて溶解し、それに酢酸エチル１１を加
え、食塩を飽和した冷５％ＨＣｌ７５０ｍ１で３回、飽
和食塩水６５０だｌで２回順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム−１−で乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、茶褐色
の残渣１３１．１．９を得た。これをメタノール６１に
溶解し、活性炭５６ｙを加え室温で６〜４日攪拌し、脱
色を行った。
いで、残渣にメタノール１４０ｍ１とｎ−ブタノール１
００ＷＬｌを加えて溶解し、それに酢酸エチル１１を加
え、食塩を飽和した冷５％ＨＣｌ７５０ｍ１で３回、飽
和食塩水６５０だｌで２回順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム−１−で乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、茶褐色
の残渣１３１．１．９を得た。これをメタノール６１に
溶解し、活性炭５６ｙを加え室温で６〜４日攪拌し、脱
色を行った。
活性炭を濾別し、濾液を減圧下完全に留去し、油状のＮ
“−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アルヤニルー３−カ
ル４ぐキシ−４−ヒドロキシアニリド塩酸塩１０１．４
ｇ（収率６５％）を得た。
“−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アルヤニルー３−カ
ル４ぐキシ−４−ヒドロキシアニリド塩酸塩１０１．４
ｇ（収率６５％）を得た。
これをメタノール２００１１Ｌｅに溶解後、２１（塩酸
−酢酸４５５．２ゴを氷冷攪拌下に加え、その後室温で
１時間Ｎ“保護基の脱離反応を行った。反応、１％了ｆ
ｆｌインゾロパノール５５０ｔｒｔｅを加え、その溶液
を酢酸エチル５．５１中に注ぐと沈殿を生じた。
−酢酸４５５．２ゴを氷冷攪拌下に加え、その後室温で
１時間Ｎ“保護基の脱離反応を行った。反応、１％了ｆ
ｆｌインゾロパノール５５０ｔｒｔｅを加え、その溶液
を酢酸エチル５．５１中に注ぐと沈殿を生じた。
それを濾取し、減圧乾燥を行い、アルギニル−６−カル
ボキシ−４−ヒドロギシアニリ ド・２塩醗塩の結晶７
８ｇ（収率９０％）を得た。
ボキシ−４−ヒドロギシアニリ ド・２塩醗塩の結晶７
８ｇ（収率９０％）を得た。
融点２１７〜２２５℃（分解）。
〔α’）２０＝ ＋ ５３．５°（ｃ＝１、水）。
この結晶はシリカデル薄層クロマトグラフィー（ｎ−ブ
タノール：酢酸：水−４：１ ：５）で単一のスポット
（Ｒｆ ＝ ０．１７ ）を与えた。
タノール：酢酸：水−４：１ ：５）で単一のスポット
（Ｒｆ ＝ ０．１７ ）を与えた。
元素分析値Ｃ工３Ｈ２１Ｎ５ｏ４Ｃ１２・４ｃＨ３Ｃｏ
ｏＨ−Ｈ２Ｏトして 実測値（チ） Ｃ： ３８．９１ Ｈ： ５．６３ Ｎ
二１６．４０計算値（％） ｃ ： ３９．０８ Ｈ：
５．８６Ｎ：１６．２８参考例１としてここで得た化
合物を原料に用い、Ｄ−フェニルアラニルーゾロリルー
アルギニルー６−カルボキシー４−ヒドロキシアニリド
・２塩酸塩の合成を以下に記述する。
ｏＨ−Ｈ２Ｏトして 実測値（チ） Ｃ： ３８．９１ Ｈ： ５．６３ Ｎ
二１６．４０計算値（％） ｃ ： ３９．０８ Ｈ：
５．８６Ｎ：１６．２８参考例１としてここで得た化
合物を原料に用い、Ｄ−フェニルアラニルーゾロリルー
アルギニルー６−カルボキシー４−ヒドロキシアニリド
・２塩酸塩の合成を以下に記述する。
参考例１
ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−
ゾロリン４０−Ｏｇ（０，１１モル）をＤＭＦ１４１ｍ
／とＮ−エチルモルホリ：／１４．３ｍｅの混合溶媒に
溶解し、−１５℃に冷却、攪拌下１ｓｏ−ブチルクロロ
ホルメート１４．５ｍｌを滴下する。滴下後そのまま５
分間反応を続けてから、アルギニル−３−カルボキシ−
４−ヒドロキシアニリド１２塩酸塩４２．０１１ （０
，１１モル）をＤＭＦ２３５ｍｌとＮ−エチルモルホリ
フ２８．６ｍｌの混合溶媒に溶解したものを滴下した。
ゾロリン４０−Ｏｇ（０，１１モル）をＤＭＦ１４１ｍ
／とＮ−エチルモルホリ：／１４．３ｍｅの混合溶媒に
溶解し、−１５℃に冷却、攪拌下１ｓｏ−ブチルクロロ
ホルメート１４．５ｍｌを滴下する。滴下後そのまま５
分間反応を続けてから、アルギニル−３−カルボキシ−
４−ヒドロキシアニリド１２塩酸塩４２．０１１ （０
，１１モル）をＤＭＦ２３５ｍｌとＮ−エチルモルホリ
フ２８．６ｍｌの混合溶媒に溶解したものを滴下した。
−１０℃で３時間、室温で３時間反応を行った。反応終
了後、不溶物を濾別し、減圧下溶媒を留去し、残渣を少
量のメタノールに溶解し、それに酢酸エチル９４０ｗｔ
ｅを加え、食塩を飽和した冷５％塩酸、飽和食塩水容々
５６０１で２回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で
脱水乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をメタノールに溶
解しエーテルを加えると結晶が析出する。その結晶を濾
取し、減圧乾燥し、ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−
フェニルアラニル−プロリル−アルギニル−６−カルボ
キシ−４−ヒドロキシアニリド・塩酸塩（ｎ）の結晶６
１．３ｇ（収率８０．８％）を得た。融点１９５〜１９
８℃。
了後、不溶物を濾別し、減圧下溶媒を留去し、残渣を少
量のメタノールに溶解し、それに酢酸エチル９４０ｗｔ
ｅを加え、食塩を飽和した冷５％塩酸、飽和食塩水容々
５６０１で２回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で
脱水乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をメタノールに溶
解しエーテルを加えると結晶が析出する。その結晶を濾
取し、減圧乾燥し、ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−
フェニルアラニル−プロリル−アルギニル−６−カルボ
キシ−４−ヒドロキシアニリド・塩酸塩（ｎ）の結晶６
１．３ｇ（収率８０．８％）を得た。融点１９５〜１９
８℃。
上記結晶（ｎ） ６０ ｇ（８６，９ミリモル）に少量
のメタノールを加え、水冷攪拌下２Ｎ塩酸−酢酸２６０
．７ｔｘｌを滴下し、滴下後室温で１．５時間反応させ
た。反応後エーテル４．５１に反応液を注ぐと沈殿を生
じた。それを濾取し、エタノール−メタノールカラ再結
晶し、Ｄ−フェニルアラニル−プロリル−アルギニル−
３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリド・塩酸塩の結
晶３９．２ 、！ｉ＋ （収率７２．０係）を得た。
のメタノールを加え、水冷攪拌下２Ｎ塩酸−酢酸２６０
．７ｔｘｌを滴下し、滴下後室温で１．５時間反応させ
た。反応後エーテル４．５１に反応液を注ぐと沈殿を生
じた。それを濾取し、エタノール−メタノールカラ再結
晶し、Ｄ−フェニルアラニル−プロリル−アルギニル−
３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリド・塩酸塩の結
晶３９．２ 、！ｉ＋ （収率７２．０係）を得た。
融点２１０〜２１６°Ｃ（分解）。
０
〔α）、 −−１０９，０（Ｃ＝０．５、メタノール）
。
。
この結晶はシリカゾル薄層クロマトグラフィー（ｎ−ブ
タノール：酢酸：水−４：１ ：５）で単一のスポット
（Ｒｆ＝ ０．２９ ）を与えた。
タノール：酢酸：水−４：１ ：５）で単一のスポット
（Ｒｆ＝ ０．２９ ）を与えた。
元素分析値
実測値（チ） ｃ ： ４９．６０ Ｈ： ６．０７
Ｎ ： １４．５１計算値優） Ｃ： ４９．８５ Ｈ
： ６．１３ Ｎ ： １４．５３代理人 浅 村 皓
Ｎ ： １４．５１計算値優） Ｃ： ４９．８５ Ｈ
： ６．１３ Ｎ ： １４．５３代理人 浅 村 皓
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式（１） で示されるアルヤニルー６−カルボキシ−４−ヒドロキ
シアニリドおよびその酸付加塩。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59021901A JPS60166657A (ja) | 1984-02-10 | 1984-02-10 | アルギニル−３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリド |
| CA000473254A CA1232916A (en) | 1984-02-10 | 1985-01-31 | Arginyl-3-carboxy-4-hydroxyanilide |
| US06/697,333 US4584398A (en) | 1984-02-10 | 1985-02-01 | Arginyl-3-carboxy-4-hydroxyanilide |
| EP85101288A EP0152872B1 (en) | 1984-02-10 | 1985-02-07 | Arginyl-3-carboxy-4-hydroxyanilide and their use |
| DE8585101288T DE3562486D1 (en) | 1984-02-10 | 1985-02-07 | Arginyl-3-carboxy-4-hydroxyanilide and their use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59021901A JPS60166657A (ja) | 1984-02-10 | 1984-02-10 | アルギニル−３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリド |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60166657A true JPS60166657A (ja) | 1985-08-29 |
| JPS6150941B2 JPS6150941B2 (ja) | 1986-11-06 |
Family
ID=12068007
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59021901A Granted JPS60166657A (ja) | 1984-02-10 | 1984-02-10 | アルギニル−３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリド |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4584398A (ja) |
| EP (1) | EP0152872B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60166657A (ja) |
| CA (1) | CA1232916A (ja) |
| DE (1) | DE3562486D1 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS606647A (ja) * | 1983-06-17 | 1985-01-14 | Microbial Chem Res Found | アルフアメニン及びその関連化合物と合成法 |
| JPH06104079B2 (ja) * | 1988-07-14 | 1994-12-21 | 日東紡績株式会社 | 新規な酵素活性測定用基質 |
| DE4326465A1 (de) * | 1993-01-20 | 1995-02-09 | Thomae Gmbh Dr K | Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| CA2363827A1 (en) | 1999-02-23 | 2000-08-31 | Pentapharm Ag | Oligopeptide derivatives for the electrochemical measurement of protease activity |
| US6716452B1 (en) * | 2000-08-22 | 2004-04-06 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US8394813B2 (en) | 2000-11-14 | 2013-03-12 | Shire Llc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US7169752B2 (en) * | 2003-09-30 | 2007-01-30 | New River Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone |
| US20060014697A1 (en) * | 2001-08-22 | 2006-01-19 | Travis Mickle | Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse |
| JP4898445B2 (ja) * | 2003-05-29 | 2012-03-14 | シャイア エルエルシー | 乱用抵抗性アンフェタミン化合物類 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3412150A (en) * | 1965-01-15 | 1968-11-19 | Navy Usa | Nalpha-benzoyl arginine p-nitroanilide hydrochloride |
| US3824267A (en) * | 1971-08-19 | 1974-07-16 | Ono Pharmaceutical Co | Thiolesters of guanidino organic acids |
| JPS5569549A (en) * | 1978-11-16 | 1980-05-26 | Nitto Boseki Co Ltd | Novel substrate for determination of enzyme activity |
| JPS5856695A (ja) * | 1981-09-28 | 1983-04-04 | Nitto Boseki Co Ltd | 新規なトロンビン測定用基質 |
-
1984
- 1984-02-10 JP JP59021901A patent/JPS60166657A/ja active Granted
-
1985
- 1985-01-31 CA CA000473254A patent/CA1232916A/en not_active Expired
- 1985-02-01 US US06/697,333 patent/US4584398A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-07 DE DE8585101288T patent/DE3562486D1/de not_active Expired
- 1985-02-07 EP EP85101288A patent/EP0152872B1/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0152872A1 (en) | 1985-08-28 |
| DE3562486D1 (en) | 1988-06-09 |
| EP0152872B1 (en) | 1988-05-04 |
| US4584398A (en) | 1986-04-22 |
| CA1232916A (en) | 1988-02-16 |
| JPS6150941B2 (ja) | 1986-11-06 |
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