JPS63165358A - グアニジノテトラリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（１）で示されるグアニジノテトラリン誘導
体 およびその酸付加塩に関する。

（式中、 グアニジノ基は５位または７位に結合する。）本発明物
質（１）は新規な化合物であり、蛋白分解酵素（トリプ
シン、トロンビン、Ｃ１エステラーゼ、カリクレイン、
プラスミン等ンに対し酵素阻薔活性を有するので、これ
らの酵素に起因する疾病の治療に有用である。

本発明物！（１）は、 式（１） ％式％（） （式中、ニトロ基は５位または７位に結合する）で示さ
れるニトロテトラリンカルボン酸又は、その反応性誘導
体と式（ｌＩ［）で示される化合物Ｈ との反応により式（ＩＶ　＞ （式中、ニトロ基は５位または７位に結合する）で示さ
れるニトロテトラリン誘導体を製造し、次いでこの化合
物を還元し、所望によ）１！！付加塩に変換することに
よ９式（ｖ）で示されるアミノテトラリンＲ尋体を製造
し く式中、アミノ基は５位または７位に結合する）さらに
、これをシアナミドと反応させ、所望により、酸付加塩
に変換することによシ製造することができる。

本発明で使用する原料物質（ｉｔ）は既に知られた化合
物で１−テトラリンカルボン酸のニトロ（ｉｆによシ合
成することができる。

本発明を実施するにあたっては上記原料物質（１１）と
化合物（Ｉｌｌ）との通常の脱水縮合反応によって化合
物（１ｖ）を得ることが出来る。すなわちＤＣＣ（シシ
クロヘキシルカーポゾイミド）法、ＤＰＰＡ　（ゾフェ
ニルフオスフオリルアゾド）法、混合ｍ無水物法、酸ク
ロライド法等通常のよぐ矧られた脱水反応によって化合
物（１ｖ）を得ることができる。しかし、これらの反応
において操作の難易、経済性、生成物の純度等の見地か
ら酸クロライド法が好ましい方法である。酸クロライド
法はハロゲン化水素を副生ずる反応であり、脱ハロゲン
化水素剤、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、重炭酸ソー
ダ等の無機塩基の存在下に行うのが有利である。

使用し得る溶媒としてはベンゼン、酢酸エチル、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ビリシン等があるが、酢酸エ
チルが生成物の純度の点で好ましい。

反応は広い温度範囲にわたり比較的容易に進行する。常
温でまたは少し冷却して行ってもよく、一般に、Ｏない
し６０°Ｃの１度で、３Ｌ１分ないし１時間で反応は終
了するが一夜反応させても差支えない〇 化合物（１ｖ）よシ化会物（Ｖ）を製造する場合、化合
物＜ＮＶｔ−有機溶媒に溶解又はけんたくレパラゾウム
炭素、ラネーニッケル、酸化白金等の触媒の存在下水素
ガスを通じることによシ、または化合物ＣＩＯおよび亜
鉛、鉄等の金属床を酢酸、塩酸等のばに加えることによ
り容易に合成できる。上記接触還元に使用し得る溶媒と
してはエタノール、メタノール、ジメチルホルムアミド
、テトラヒドロ７ラン、エーテル、酢酸エチル等がある
が、エタノール、メタノール、酢酸エチル等が好ましい
。

反応は広い温度範囲にわたシ比較的容易に進行する。常
温でまたは少し冷却して行ってもよく、一般に、反応は
２０ないし４０℃の温度で１時間ないし２時間で終了す
る。反応液よシ化合物（Ｖ）’を取シ出す場合は通常の
処理方法、すなわち、反応液より触媒を濾去し母液を減
圧下濃縮することにより化合物（ｖ）を得ることができ
る。

化合物（ｖ）よシ本発明化合物（１）を製造する場合、
化合物（Ｖ）を有機溶媒に溶解又はけんだくするか、あ
るいは溶媒なしで、シアナミドと反応させることによっ
て化合物（１）’を得ることができる。

使用し得る溶媒としてはエタノール、メタノール、ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エーテル’Ｊ
２＞ｆ６るが、エタノール、メタノールが好ましい。反
応は常温ないし溶媒の沸点まで加温することによって容
易に進行する。反応液より化合物（１）を取シ出す場合
この溶液から溶媒を留去することによシ目的化合物を得
ることができる。得られた化合物は必要に応じて、再結
晶、カラムクロマトグラフィーなどにより純品として得
ることが出来る。また、所望によりその酸付加塩を得る
ことができる。

次に本発明の化合物の製造例きあげる。

実泥例１ ５．６．７．８−テトラヒドロ−１−す７チル７−グア
ニゾノー１．２，３．４−テトラヒドロナフタレン−１
−カルボキシＶ−）の合成（化合物７−ニトロ−１，２
，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトエｄ３ｇを、酢酸
エチルエステル１５０ゴに溶解し、室温下、五塩化リン
６．０．９　ｔ−加え、−昼夜攪拌する。不溶物を濾去
後、酢酸エチルエステルを減圧下留云し、７−ニトロ−
１，２，３゜４−テトラヒドロ−１−ナフトエ酸りロラ
イゾを得る。これを新らたに、酢酸エチルエステル２０
０Ｍに溶解し、冷時５．６，７．８−テトラヒドロ−１
−ナフトール２ｇ及びトリエチルアミン６ｇを加え一晩
攪拌する。反応液を１０％Ｈｃｘ、冷５％ＮａＯＨ及び
飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し５゜６．７，８−テ
トラヒドロ−１−ナフチル−７−二トロー１．２，３．
４−テトラビトロナフタレン−１−カルホキシレー）　
をｉる。

収”ｒｉｔｅ−４９、ｍ、ｐ、　１０５〜１０６°Ｃｒ
Ｒ（ｃｍ−”Ｊ　ＣｍＯ：　１７４２ここで得られた５
、６，７．８−テトラヒドロ−１−ナフチル−７−ニト
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カ
ルボキシレート６．４ｇを酢酸１５０ゴに溶解し、亜鉛
末１０ｇを室温でゆっくり加える。１時間後、不溶物を
濾去し、残留物ｔ−５％　ＮａＨＣＯ３、酢酸エチルエ
ステル混液でよく振り、酢酸エチルエステルノーを採ｐ
１無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留云し
、５．６，７．８−テトラヒドロ−１−ナフチル−７−
アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１
−カルホキシレー）　ｔ−得ル。これをエチルエーテル
に溶解し、塩酸ガスを通じ、塩酸塩を得る。

収量　６．３ｇ ＩＲ（ｃ７ｎ−１）　ＣｍＯ：　１７４０ここで得られ
た５、６．７．８−テトラヒドロ−１−ナフチル−７−
アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１
−カルボキシレート塩酸塩２．５Ｓにエチルアルコール
２０ゴを加え、シアナミド０．６９　’Ｌ加え５０℃で
二昼夜加温する。減圧下、エチルアルコールを留去し、
残留物全シリカケ９ルクロマトグラフイに、付して５，
６，７．８−テトラヒドロ−１−ナフチル７−グアニジ
ノ＝１．２，３．４−テトラヒドロナフタレン−１−カ
ルボキシレート塩酸塩を得た。

収量　６５０〜　（油状物） ＩＲ（Ｃｍ−１）　Ｃ−０：　１７４０実施例１の方法
に従って合成したグアニジノテトラリｙ誌導体の物理恒
数を表１に、酵素阻害活性を表２に示す。表２の表中の
数字は各酵素が基質を加水分解する能力を５０係抑制す
る化合物濃度（ＩＤ５゜）をモル濃度で示している。

なお、基質として下記の物質を使用した。

トリジシン、プラスミン、カリクレイン、スロンビン：
トシルアルヤニンメチルエステルＣｉニステラー　セ：
アセチルチロシンエチルエステル。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中 グアニジノ基は５位または７位に結合する）で示される
   グアニジノテトラリン誘導体およびその酸付加塩。