JPH04112858A - ドーパミン誘導体の製法 - Google Patents
ドーパミン誘導体の製法Info
- Publication number
- JPH04112858A JPH04112858A JP2229687A JP22968790A JPH04112858A JP H04112858 A JPH04112858 A JP H04112858A JP 2229687 A JP2229687 A JP 2229687A JP 22968790 A JP22968790 A JP 22968790A JP H04112858 A JPH04112858 A JP H04112858A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- bis
- phenethylamine
- ethoxycarbonyloxy
- oxalate
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 10
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 13
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical class NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical class CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- ZDYUUBIMAGBMPY-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(O)=O ZDYUUBIMAGBMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- -1 3,4-bis(ethoxycarbonyloxy)phenethylamine oxalate Chemical compound 0.000 claims description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 abstract description 6
- NQNLFZQUOXVMKV-UHFFFAOYSA-N [4-(2-aminoethyl)-2-ethoxycarbonyloxyphenyl] ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC1=CC=C(CCN)C=C1OC(=O)OCC NQNLFZQUOXVMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940099459 n-acetylmethionine Drugs 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- RLXDCJUIXHSXQD-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O RLXDCJUIXHSXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGZCVMLWQKHNHS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamino]pent-3-en-2-one Chemical compound CC(=O)C=C(C)NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 AGZCVMLWQKHNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVMAMIPILWYHQ-INIZCTEOSA-N Docarpamine Chemical compound CCOC(=O)OC1=CC=C(CCNC(=O)[C@H](CCSC)NC(C)=O)C=C1OC(=O)OCC ZLVMAMIPILWYHQ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N Dopamine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229960001149 dopamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、フェネチルアミン誘導体の結晶性塩及びその
製法、並びにそれを用いたドーパミン誘導体の製法に関
する。
製法、並びにそれを用いたドーパミン誘導体の製法に関
する。
Ｎ−（Ｎ−アセチルメチオニル）−０，０−ビス（エト
キシカルボニル）ドーパミン（以下、ドーパミン誘導体
という）は、優れた腎血流増加作用を有する有用な医薬
化合物であり、従来、該化合物の製法としては、例えば
、Ｎ−アセチルメチオニンをその反応性誘導体とし、こ
れに３，４−ビス（エトキシカルボニルオキシ）フェネ
チルアミンのｐ−）シル酸塩を反応させる方法が知られ
ている（特開昭５５−７２４２号）。
キシカルボニル）ドーパミン（以下、ドーパミン誘導体
という）は、優れた腎血流増加作用を有する有用な医薬
化合物であり、従来、該化合物の製法としては、例えば
、Ｎ−アセチルメチオニンをその反応性誘導体とし、こ
れに３，４−ビス（エトキシカルボニルオキシ）フェネ
チルアミンのｐ−）シル酸塩を反応させる方法が知られ
ている（特開昭５５−７２４２号）。
しかしながら上記既知方法は、Ｎ−アセチルメチオニン
の活性化工程と、続（縮合工程との溶媒を変えなければ
ならないため、最終目的物であるドーパミン誘導体のＮ
−アセチルメチオニンからの収率が低い等の難点があっ
た。
の活性化工程と、続（縮合工程との溶媒を変えなければ
ならないため、最終目的物であるドーパミン誘導体のＮ
−アセチルメチオニンからの収率が低い等の難点があっ
た。
本発明者らは、種々研究を重ねた結果、３，４−ビス（
エトキシカルボニルオキシ）フェネチルアミンが結晶性
良好なシュウ酸塩・１／２水和物を形成することを見出
すと共に、この結晶性シュウ酸塩・１／２水和物を用い
れば、簡便な操作でかつ収率よく、最終目的物であるド
ーパミン誘導体を取得しうることを見出し、本発明を完
成するに至った。
エトキシカルボニルオキシ）フェネチルアミンが結晶性
良好なシュウ酸塩・１／２水和物を形成することを見出
すと共に、この結晶性シュウ酸塩・１／２水和物を用い
れば、簡便な操作でかつ収率よく、最終目的物であるド
ーパミン誘導体を取得しうることを見出し、本発明を完
成するに至った。
即ち、本発明は、３，４−ビス（エトキシカルボニルオ
キシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・１／２水和物及
びその製法、並びにそれを用いるドーパミン誘導体の製
法に関する。
キシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・１／２水和物及
びその製法、並びにそれを用いるドーパミン誘導体の製
法に関する。
本発明の３．４−ビス（エトキシカルボニルオキシ）フ
ェネチルアミン・シュウ酸塩・１／２水和物は、一般式 （式中、Ｚは酸で除去しうるアミノ基の保護基を表す。
ェネチルアミン・シュウ酸塩・１／２水和物は、一般式 （式中、Ｚは酸で除去しうるアミノ基の保護基を表す。
）
で示される化合物を、シュウ酸・水和物で処理し、析出
結晶を採取することにより取得することができる。
結晶を採取することにより取得することができる。
また、式
で示されるドパミン誘導体は、３．４−ビス（エトキシ
カルボニルオキシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・１
／２水和物と、Ｎ、−アセチルメチオニンの反応性誘導
体とを反応させることにより製造することができる。
カルボニルオキシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・１
／２水和物と、Ｎ、−アセチルメチオニンの反応性誘導
体とを反応させることにより製造することができる。
本発明において、酸で除去しうるアミノ基の保護基（Ｚ
）としては、例えば、１−メチル−３−オキソ−１−ブ
テニル基、（２−エトキシカルボニル−１−メチル）ビ
ニル基等があげられる。
）としては、例えば、１−メチル−３−オキソ−１−ブ
テニル基、（２−エトキシカルボニル−１−メチル）ビ
ニル基等があげられる。
化合物（１）のシュウ酸・水和物による処理は、適当な
溶媒中で加熱攪拌することにより好適に実施することが
できる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、
酢酸エチル、クロロホルム等を適宜使用できる０本処理
は、例えば５０℃〜６０°Ｃで実施するのが好ましい。
溶媒中で加熱攪拌することにより好適に実施することが
できる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、
酢酸エチル、クロロホルム等を適宜使用できる０本処理
は、例えば５０℃〜６０°Ｃで実施するのが好ましい。
上記処理により、アミノ基の保護基（Ｚ）が除去される
と共に、生成物は反応液を冷却することによりシュウ酸
塩・ １／２水和物として析出するので、これを採取す
ることにより、目的とする３゜４−ビス（エトキシカル
ボニルオキシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・１／２
水和物を得ることができる。
と共に、生成物は反応液を冷却することによりシュウ酸
塩・ １／２水和物として析出するので、これを採取す
ることにより、目的とする３゜４−ビス（エトキシカル
ボニルオキシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・１／２
水和物を得ることができる。
かくして得られた３、４−ビス（エトキシカルボニルオ
キシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・１／２水和物と
Ｎ−アセチルメチオニンの反応性誘導体との反応は、適
当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。
キシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・１／２水和物と
Ｎ−アセチルメチオニンの反応性誘導体との反応は、適
当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。
Ｎ−アセチルメチオニンの反応性誘導体としては、例え
ば、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールもしく
はｐ−二トロフェノールとのエステル等の活性エステル
、又はクロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸エチル等より
調製される混合酸無水物等を用いることができる。
ば、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールもしく
はｐ−二トロフェノールとのエステル等の活性エステル
、又はクロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸エチル等より
調製される混合酸無水物等を用いることができる。
本縮合反応において、溶媒としては、例えば、テトラヒ
ドロフラン、メチレンクロライド、クロロホルム等を、
また、塩基としては、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、
トリエチルアミン等を適宜使用できる０不反応は、冷却
下、例えば、−２０℃〜−１０℃で好適に進行する。
ドロフラン、メチレンクロライド、クロロホルム等を、
また、塩基としては、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、
トリエチルアミン等を適宜使用できる０不反応は、冷却
下、例えば、−２０℃〜−１０℃で好適に進行する。
なお、Ｎ−アセチルメチオニンの反応性誘導体を、例え
ばＮ−アセチルメチオニンの活性化により調製する場合
、この活性化工程と本縮合反応を同一溶媒系（例えば、
テトラヒドロフラン）で連続的に実施することができる
。
ばＮ−アセチルメチオニンの活性化により調製する場合
、この活性化工程と本縮合反応を同一溶媒系（例えば、
テトラヒドロフラン）で連続的に実施することができる
。
上記方法において、化合物（ｎ）並びにＮ−アセチルメ
チオニンの反応性誘導体には、２種の光学活性体が存在
するが、本発明は、そのいずれの光学活性体及びその混
合物をも含むものである。
チオニンの反応性誘導体には、２種の光学活性体が存在
するが、本発明は、そのいずれの光学活性体及びその混
合物をも含むものである。
しかしながら、化合物（ＩＩ）を医薬として使用する場
合は、Ｌ配位である化合物がとりわけ好ましい。
合は、Ｌ配位である化合物がとりわけ好ましい。
尚、本発明の原料化合物（１）は、例えば、ドーパミン
のアミン基に、常法により、保護基を導入した後、該生
成物とクロロ炭酸エチルを、脱酸剤の存在下に縮合反応
させて製造することができる。
のアミン基に、常法により、保護基を導入した後、該生
成物とクロロ炭酸エチルを、脱酸剤の存在下に縮合反応
させて製造することができる。
実施例１
（１）Ｎ−（１−メチル−３−オキソ−１−ブテニル）
−３，４−ジヒドロキシフェネチルアミン４７．１ｇ及
びクロロホルム２５０ｄの混合物に１５〜２０°Ｃにて
トリエチルアミン４４．５ｇを滴下し、次いで同温にて
クロロ炭酸エチル４６４ｇを滴下する。該混液を８０分
間撹拌後、反応液を、洗浄、乾燥し、溶媒を減圧留去す
る。得られる油状物（Ｎ−（１−メチル−３−オキソ１
−ブテニル）−３，４−ビス（エトキシカルボニルオキ
シ）フェネチルアミン〕をテトラヒドロフラン２０５ｄ
に溶解し、シュウ酸−二水和物５０．４ｇを加えて５０
°Ｃで３０分間撹拌する。反応液を冷却し、析出晶をろ
取扱乾燥させることにより、３．４−ビス（エトキシカ
ルボニルオキシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・１／
２水和物６７．６ｇを結晶として得る。 収率８５．３
％ｍ、ｐ、、１０２−１０４°Ｃ 水含量（カールフィッシャー法） 測定値：２．３１％ 理論値：２．２１％ 元素分析ＣＣｒａＨｒＪＯｂ ・ＣｚＨｚＯａ ・１／
２ ＨｚＯとして）測定値： Ｃ，４８，４１％；Ｈ，
５，３６％；Ｎ、３．３５％理論値： Ｃ，４８，４８
％、Ｈ，５，５９％；Ｎ、３．５３％’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄｉ）δ： １．２Ｂ（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．
１Ｈｚ）、２゜８８−２．９６ （２Ｂ、 ｍ） 、
３．０３−３．１０ （２Ｈ，ｍ） 、 ４．２５ （
４Ｈ。
−３，４−ジヒドロキシフェネチルアミン４７．１ｇ及
びクロロホルム２５０ｄの混合物に１５〜２０°Ｃにて
トリエチルアミン４４．５ｇを滴下し、次いで同温にて
クロロ炭酸エチル４６４ｇを滴下する。該混液を８０分
間撹拌後、反応液を、洗浄、乾燥し、溶媒を減圧留去す
る。得られる油状物（Ｎ−（１−メチル−３−オキソ１
−ブテニル）−３，４−ビス（エトキシカルボニルオキ
シ）フェネチルアミン〕をテトラヒドロフラン２０５ｄ
に溶解し、シュウ酸−二水和物５０．４ｇを加えて５０
°Ｃで３０分間撹拌する。反応液を冷却し、析出晶をろ
取扱乾燥させることにより、３．４−ビス（エトキシカ
ルボニルオキシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・１／
２水和物６７．６ｇを結晶として得る。 収率８５．３
％ｍ、ｐ、、１０２−１０４°Ｃ 水含量（カールフィッシャー法） 測定値：２．３１％ 理論値：２．２１％ 元素分析ＣＣｒａＨｒＪＯｂ ・ＣｚＨｚＯａ ・１／
２ ＨｚＯとして）測定値： Ｃ，４８，４１％；Ｈ，
５，３６％；Ｎ、３．３５％理論値： Ｃ，４８，４８
％、Ｈ，５，５９％；Ｎ、３．５３％’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄｉ）δ： １．２Ｂ（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．
１Ｈｚ）、２゜８８−２．９６ （２Ｂ、 ｍ） 、
３．０３−３．１０ （２Ｈ，ｍ） 、 ４．２５ （
４Ｈ。
Ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．２４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２
．Ｏａｎｄ ８．４Ｈ２）、 ７．３３ （ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝２．０Ｈｚ） 、 ７．３６ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ
＝８．４Ｈｚ）、５．５−８．３（５Ｈ，Ｂｒ） ＩＲν□、 （ｃｍ −’） ：３０００． １７７
帆 １６００． １２６０（第１図参照） 上記生成物を、Ｃｕ Ｋ αＩ（λ＝１．５４５０人）
放射線を用いた粉末Ｘ線回折に付したところ、第１表に
示すｄ−値及び線強度（Ｉ）を示した。線強度（１）は
目視により測定し、ｓｔ＝強、ｍ＝中、−一弱で評価し
た。
．Ｏａｎｄ ８．４Ｈ２）、 ７．３３ （ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝２．０Ｈｚ） 、 ７．３６ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ
＝８．４Ｈｚ）、５．５−８．３（５Ｈ，Ｂｒ） ＩＲν□、 （ｃｍ −’） ：３０００． １７７
帆 １６００． １２６０（第１図参照） 上記生成物を、Ｃｕ Ｋ αＩ（λ＝１．５４５０人）
放射線を用いた粉末Ｘ線回折に付したところ、第１表に
示すｄ−値及び線強度（Ｉ）を示した。線強度（１）は
目視により測定し、ｓｔ＝強、ｍ＝中、−一弱で評価し
た。
第１表
実施例２
Ｎ−アセチル−し−メチオニン２０．０ｇ、Ｎ−ヒドロ
キシコハク酸イミド１２． 、Ｏｇ及びテトラヒドロフ
ラン３００ｍの混合物に、−１０〜−１５°Ｃでジシク
ロへキシルカルボジイミド２１゜６ｇを加え、同温にて
２０時間攪拌する。該反応液に、３．４−ビス（エトキ
シカルボニルオキシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・
１／２水和物３７．７ｇを加え、Ｎ−メチルモルホリン
１９゜２ｇを滴下した後、−１０〜−１５°Ｃで２０時
間攪拌する０反応液をろ過し、ろ液に酢酸エチルを加え
、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルに
溶解し、不溶物をろ去した後、溶媒を留去する。油状残
渣にイソプロピルアルコール−ｎ−ヘキサンを加え、析
出晶をろ取扱、エタノール−水から再結晶させることに
よりＮ−（Ｎ−アセチル−し−メチオニル）−３，４−
ビス（エトキシカルボニルオキシ）フェネチルアミン３
６．２ｇを得る。収率８１．０％ ｍ、ｐ、 １０６°Ｃ ＩＲＥ／、、、 （ＣＩｌｌ−’） ： ３２
９０，１７６０．１６３０．１２８０比旋光度〔α）＋
＋ １６．２°（ｃ＝５．エタノール）参考例 ドーパミン塩酸塩９４゜８ｇを水４７０ｍに溶解し、活
性炭６ｇ及び水酸化す） ＩＪウム０．４ｇを加えて脱
色後、活性炭をろ去する。ろ液にアセチルアセトン５５
．１ｇを加え５０〜５５°Ｃとした後、水酸化ナトリウ
ム水溶液（水酸化ナトリウム２０．６ｇを水９５Ｊｌｌ
！に溶解）を滴下する。反応液を１５°Ｃに冷却後、析
出晶をろ取し、洗浄、乾燥することによりＮ−（１−メ
チル−３−オキソ−１−ブテニル）−３，４−ジヒドロ
キシフェネチルアミン１１４．９ｇを得る。 収率９７
゜７％ ｍ、Ｐ、１１Ｂ−１２０°Ｃ 〔発明の効果〕 本発明の３．４−ビス（エトキシカルボニルオキシ）フ
ェネチルアミン・シュウ酸塩・１／２水和物は、結晶性
が良好で、高純度の結晶として容易に取得することがで
きるという特長を有する。
キシコハク酸イミド１２． 、Ｏｇ及びテトラヒドロフ
ラン３００ｍの混合物に、−１０〜−１５°Ｃでジシク
ロへキシルカルボジイミド２１゜６ｇを加え、同温にて
２０時間攪拌する。該反応液に、３．４−ビス（エトキ
シカルボニルオキシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・
１／２水和物３７．７ｇを加え、Ｎ−メチルモルホリン
１９゜２ｇを滴下した後、−１０〜−１５°Ｃで２０時
間攪拌する０反応液をろ過し、ろ液に酢酸エチルを加え
、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルに
溶解し、不溶物をろ去した後、溶媒を留去する。油状残
渣にイソプロピルアルコール−ｎ−ヘキサンを加え、析
出晶をろ取扱、エタノール−水から再結晶させることに
よりＮ−（Ｎ−アセチル−し−メチオニル）−３，４−
ビス（エトキシカルボニルオキシ）フェネチルアミン３
６．２ｇを得る。収率８１．０％ ｍ、ｐ、 １０６°Ｃ ＩＲＥ／、、、 （ＣＩｌｌ−’） ： ３２
９０，１７６０．１６３０．１２８０比旋光度〔α）＋
＋ １６．２°（ｃ＝５．エタノール）参考例 ドーパミン塩酸塩９４゜８ｇを水４７０ｍに溶解し、活
性炭６ｇ及び水酸化す） ＩＪウム０．４ｇを加えて脱
色後、活性炭をろ去する。ろ液にアセチルアセトン５５
．１ｇを加え５０〜５５°Ｃとした後、水酸化ナトリウ
ム水溶液（水酸化ナトリウム２０．６ｇを水９５Ｊｌｌ
！に溶解）を滴下する。反応液を１５°Ｃに冷却後、析
出晶をろ取し、洗浄、乾燥することによりＮ−（１−メ
チル−３−オキソ−１−ブテニル）−３，４−ジヒドロ
キシフェネチルアミン１１４．９ｇを得る。 収率９７
゜７％ ｍ、Ｐ、１１Ｂ−１２０°Ｃ 〔発明の効果〕 本発明の３．４−ビス（エトキシカルボニルオキシ）フ
ェネチルアミン・シュウ酸塩・１／２水和物は、結晶性
が良好で、高純度の結晶として容易に取得することがで
きるという特長を有する。
また、上記水和物を原料とする本発明にかかるドーパミ
ン誘導体（ｎ）の製法は、３．４−ビス（エトキシカル
ボニルオキシ）フェネチルアミンの塩酸塩やｐ−）シル
酸塩等を原料化合物として用いる前記従来法に較べて、
目的物を高純度で製造することができるという特長を有
する。
ン誘導体（ｎ）の製法は、３．４−ビス（エトキシカル
ボニルオキシ）フェネチルアミンの塩酸塩やｐ−）シル
酸塩等を原料化合物として用いる前記従来法に較べて、
目的物を高純度で製造することができるという特長を有
する。
また、本発明のドーパミン誘導体（ＩＩ）の製法は、一
方の原料化合物であるＮ−アセチルメチオニンの反応性
誘導体の調製と、それに続＜３．４−ビス（エトキシカ
ルボニルオキシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・１／
２水和物との縮合反応を、同一溶媒中で連続的に実施す
ることができるという特長を有するため、前記従来法に
比較し、操作性が格段に向上するとともに、Ｎ−アセチ
ルメチオニンの反応性誘導体の単離・精製による損失を
防ぎ、Ｎ−アセチルメチオニンから最終目的物であるド
ーパミン誘導体（Ｉｆ）の収率を格段に高めることがで
きる。
方の原料化合物であるＮ−アセチルメチオニンの反応性
誘導体の調製と、それに続＜３．４−ビス（エトキシカ
ルボニルオキシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・１／
２水和物との縮合反応を、同一溶媒中で連続的に実施す
ることができるという特長を有するため、前記従来法に
比較し、操作性が格段に向上するとともに、Ｎ−アセチ
ルメチオニンの反応性誘導体の単離・精製による損失を
防ぎ、Ｎ−アセチルメチオニンから最終目的物であるド
ーパミン誘導体（Ｉｆ）の収率を格段に高めることがで
きる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、実施例１で得た化合物のＩＲスペクトルであ
る。
る。
Claims (3)
- （１）３，４−ビス（エトキシカルボニルオキシ）フェ
ネチルアミン・シュウ酸塩・１／２水和物。 - （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚは酸で除去しうるアミノ基の保護基を表す。 ） で示される化合物をシュウ酸・水和物で処理し、析出結
晶を採取することを特徴とする３，４−ビス（エトキシ
カルボニルオキシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・１
／２水和物の製法。 - （３）３，４−ビス（エトキシカルボニルオキシ）フェ
ネチルアミン・シュウ酸塩・１／２水和物と、Ｎ−アセ
チルメチオニンの反応性誘導体とを反応させることを特
徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるドーパミン誘導体の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2229687A JPH078853B2 (ja) | 1990-08-30 | 1990-08-30 | ドーパミン誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2229687A JPH078853B2 (ja) | 1990-08-30 | 1990-08-30 | ドーパミン誘導体の製法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6170524A Division JP2526811B2 (ja) | 1994-07-22 | 1994-07-22 | フェネチルアミン誘導体及びその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04112858A true JPH04112858A (ja) | 1992-04-14 |
| JPH078853B2 JPH078853B2 (ja) | 1995-02-01 |
Family
ID=16896126
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2229687A Expired - Lifetime JPH078853B2 (ja) | 1990-08-30 | 1990-08-30 | ドーパミン誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH078853B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7105486B2 (en) | 2002-02-22 | 2006-09-12 | New River Pharmaceuticals Inc. | Abuse-resistant amphetamine compounds |
| US7223735B2 (en) | 2003-05-29 | 2007-05-29 | New River Pharmaceuticals Inc. | Abuse resistant lysine amphetamine compounds |
| US7655630B2 (en) | 2002-02-22 | 2010-02-02 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
| US7659253B2 (en) | 2002-02-22 | 2010-02-09 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
-
1990
- 1990-08-30 JP JP2229687A patent/JPH078853B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7674774B2 (en) | 2002-02-22 | 2010-03-09 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
| US7671031B2 (en) | 2002-02-22 | 2010-03-02 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
| US7655630B2 (en) | 2002-02-22 | 2010-02-02 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
| US7659253B2 (en) | 2002-02-22 | 2010-02-09 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
| US7105486B2 (en) | 2002-02-22 | 2006-09-12 | New River Pharmaceuticals Inc. | Abuse-resistant amphetamine compounds |
| US7662788B2 (en) | 2002-02-22 | 2010-02-16 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
| US7723305B2 (en) | 2002-02-22 | 2010-05-25 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
| US7671030B2 (en) | 2002-02-22 | 2010-03-02 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
| US7659254B2 (en) | 2002-02-22 | 2010-02-09 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
| US7678770B2 (en) | 2002-02-22 | 2010-03-16 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
| US7678771B2 (en) | 2002-02-22 | 2010-03-16 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
| US7687467B2 (en) | 2002-02-22 | 2010-03-30 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
| US7687466B2 (en) | 2002-02-22 | 2010-03-30 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
| US7713936B2 (en) | 2002-02-22 | 2010-05-11 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
| US7718619B2 (en) | 2002-02-22 | 2010-05-18 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
| US7223735B2 (en) | 2003-05-29 | 2007-05-29 | New River Pharmaceuticals Inc. | Abuse resistant lysine amphetamine compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH078853B2 (ja) | 1995-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH04112858A (ja) | ドーパミン誘導体の製法 | |
| JP2526811B2 (ja) | フェネチルアミン誘導体及びその製法 | |
| JP2515568B2 (ja) | 新規なチアゾリジン誘導体 | |
| CA2268586A1 (en) | Process for producing n-glycyltyrosine and its crystal structure | |
| Kapovits et al. | Diaryldiacyloxyspirosulfuranes—I: Syntheses from sulfides with halogenating agents | |
| CN113549007B (zh) | 一种哌啶乙酸酯类化合物的制备方法 | |
| JPH0136462B2 (ja) | ||
| JPS63295561A (ja) | ２−キノロン誘導体 | |
| EP0344737B1 (en) | Process for purifying alpha-substituted acetic acids | |
| JPH02247151A (ja) | シクロペンテノン誘導体の製法 | |
| CN117285472A (zh) | 一种Mavacamten的制备方法 | |
| JPH03251558A (ja) | Ｎ―（３’，４’―ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸の製造方法 | |
| JPS63159353A (ja) | ニトロ置換４―トリフルオロメチル安息香酸の製造方法 | |
| SU405884A1 (ru) | Способ получения гидрохлоридов 8-амино-1,2,3,4-тетрагидродибензофуранов | |
| SU549154A1 (ru) | Способ получени тигогенина | |
| CN108424372A (zh) | 2，2，2-三氟-n-[(s)-4-羰基四氢萘-1-基]-乙酰胺的纯化工艺 | |
| JPS5819673B2 (ja) | パンテチンの製造方法 | |
| JPS6152825B2 (ja) | ||
| JPS6010020B2 (ja) | 光学活性ベンジルアルコ−ル誘導体の製法 | |
| JPH0285235A (ja) | 光学活性アミノアルコール類の製法 | |
| JPS60190758A (ja) | セレノシスチンの合成法 | |
| JPH01143853A (ja) | ３−ピロリン−２−オン誘導体 | |
| JPH0273035A (ja) | メトキシ酢酸の製造法 | |
| JPH02237959A (ja) | ヘキサジエン酸誘導体及びその製法 | |
| JPH01305044A (ja) | ４，４’−ジヒドロキシテトラフェニルメタン類の精製方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080201 Year of fee payment: 13 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080201 Year of fee payment: 13 |
|
| R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080201 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090201 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090201 Year of fee payment: 14 |
|
| R370 | Written measure of declining of transfer procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090201 Year of fee payment: 14 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100201 Year of fee payment: 15 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100201 Year of fee payment: 15 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100201 Year of fee payment: 15 |
|
| R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100201 Year of fee payment: 15 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100201 Year of fee payment: 15 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110201 Year of fee payment: 16 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110201 Year of fee payment: 16 |