JPH01143853A - ３−ピロリン−２−オン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬品として有用な、新規な３−ビロリン−２
−オン誘導体に関する。

〔従来の技術及びその問題点〕

従来、数多くの３−ビロリン−２−オン誘導体が知られ
ているが、５位にアルキルオキシ基またはアシルオキシ
基を有する化合物としてはわずかに１−メチル、−５−
メトキシ−３−ビロリン−２−オン、および１−　ｔ＠
ｒｔ　−ブチル−５−メトキシ−３−ビロリン−２−オ
ンが知られているのみである（　Ｄ、Ａ、ＬｉｇｈＬｎ
＊ｒｅｔ　ｍｌ、、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　Ｃｈ＊ｒａｉｓｔｒｙ、４０゜２７２４（１９７
５）　：　Ｄ、Ａ、Ｌｉｇｈｔｎｅｒ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｓｔｅｒｏｃｙｅｌｉｃ　Ｃ
ｈ＠ｍｉ謹ｔｒｙ、１０゜２７３（１９７３））。

しかしながら、この化合物は、合成中間体としてのみ知
られ、その生理作用については全く知られていないのが
現状であ石。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、新規な医薬品を得ることを目的として、
数多くの３−ビロリン−２−オン誘導体を合成し、その
生理作用を検討してきた結果、次の一般式（４） （式中、Ｒは置換基を有することのある炭素数２〜２５
のアルキル基またはアルケニル基を、Ｒ′は置換基を有
することのあるアルキル基、アルケニル基、またはアシ
ル基を示す。

ただし、Ｒがｔ−ブチル基でＲ′がメチル基である場合
を除く） で表わされる３−ビロリン−２−オン誘導体が制癌作用
を有することを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は上記−設入（１）で表わされる新規
な３−ビロリン−２−オン誘導体を提供するものである
。

本発明の化合物（Ｉ）は、例えば次の反応式に従って製
造される。

（式中、Ｒ及びＲ′は前記と同じ意味を有する）すなわ
ち、Ｎ−置換マレインイミド（冨）を還元して中間体（
１）となし、次いで塩基の存在下、アルキル化剤、アル
ケニル化剤またはアシル化剤を作用させることにより３
−ビロリン−２−オン誘導体（１）が得られる。

原料のＮ−置換マレインイミド（１）は公知化合物であ
シ、例えば無水マレイン酸とアルキルアミン類とから２
工程で製せられる。

化合物（１）の還元に際しては種々の還元剤を使用する
ことができる。好ましくは塩化第一セリウム存在下、水
素化ホウ素ナトリウムによって行なう。すなわち、１〜
２モルの塩化第一セリウム存在下、１〜３モルの水素化
ホウ素ナトリウムを、−７０℃〜室温で作用させること
によシ行なわれる。この反応に用いられる溶媒としては
、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、及
びそれらと水の混合溶液が使用できる。

この反応により得られた化合物（１）は、そのまま次の
反応に使用できるが、必要であればシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー等で精製することもできる。

次いで化合物（ｍ）に、１〜２モルの塩基存在下％１．
Ｏ〜Ｌ５モルのアルキル化剤、アルケニル化剤またはア
シル化剤を作用させることによシ、３−ビロリン−２−
オン誘導体（＋）が製せられる。この際、更に０１〜Ｌ
Ｏモル当量の４−ジメチルアミノピリジン等を添加する
ことによシ、化合物（１）の収量は増加する。

この反応に用いられる塩基としては、トリエチルアミン
、ピリシン等の３級アミン類、若しくは水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等のアルカリが使用
できる。また、反応溶媒としては、クロロホルム、塩化
メチレン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホ
ルムアミド等が使用できる。反応終了後、反応液を希塩
酸、飽和炭酸水素カリウム水溶液、水、飽和食塩水等で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減
圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー等で精製することによシ純品の化合物（１）
が得られる。

〔作用及び効果〕

制癌作用 エールリッヒ腹水型腫瘍細胞５　Ｘ　Ｉ　Ｏ’個を、６
週令のＩＣＲ系雌性マウスの腹腔内に移植した。腫瘍移
植後１日目よシ、５％エタノールとＯ１％’ｆｗｅ＠ｎ
８０含有生理食塩液にて溶解した本発明化合物を１日１
回１０日間腹腔内に連続投与した。

移植後４５５日目で観察し、平均生存日数より以下の式
を用い延命率（ＩＬＳ　）を算出した。この結果を第１
表に示す。

ＩＬＳ　＝（’ｒ、”ｃ−１）Ｘ１００（％）Ｔ：本発
明化合物投与群の平均生存日数Ｃ：コントロール群の平
均生存日数 第１表 この結果から明らかなように、本発明化合物は優れた制
癌作用を有する。

〔実施例〕 以下に実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限
定されるものではない。

参考例Ｉ Ｎ−へジチルマレインイミドの製造： 無水マレイン酸９ａｌＦをエーテル１０００ｄに溶解し
、水冷下ヘプチルアミンを滴下した。滴下終了後、室温
にて終夜攪拌した。析出した結晶を濾取し乾燥した。得
られた結晶を無水酢酸１０００ｄに溶解し、酢酸ナトリ
ウム７５１を加えた後、２時間８０〜９０℃に加温した
。冷却後不溶物を濾去し、減圧下無水酢酸を留去した。

濃縮残渣を真空蒸留することにより目的物を得た。

収量：ｘｏｏｆ、収率：５１．３％ 沸点：１１１〜１１３℃（ｌ　＋ｎｍＨＰ　）参考例２ １−へブチル−５−ヒドロキシ−３−ピロリン−２−オ
ンの製造： １−へブチルマレインイミド９フ６ｆｋメタノール１２
００ｍ１’に溶解２シ、これに三塩化セリウム（７水和
物）１８６．３Ｆを加え、この溶液に水冷下水素化ホウ
素す）　ＩＪウム２０８ｆｉ少量ずつ加えた。反応終了
後、２Ｎ塩酸を加えて過剰の水素化ホウ素ナトリウムを
分解した。減圧下溶媒を留去し、濃縮残渣をクロロホル
ムにて抽出した。抽出液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した０減圧下溶媒を留去し、濃縮残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−クロロホル
ム／メタノール）で精製することによシ目的物を得た。

収ｉ：ｓ１．３ｆ、収率：８２．５％ 実施例１ １−へブチル−５−カプロイルオキシ−３−ビロリン−
２−オン（化合物番号１５）の製造： １−へブチル−５−ヒドロキシ−３−ピロリン−２−オ
ン４．　Ｏｆ　、　　カシロン酸クロライド４１Ｆおよ
び触媒量の４−ジメチルアミノビリジン（Ｑ７４Ｆ）’
ｉ塩化メチレン１００ｄに溶解し、水冷下トリエチルア
ミンａｌｆを滴下した。滴下終了後室温にて終夜攪拌し
た。反応液は、２Ｎ塩酸、２Ｎ水酸化す）　ＩＪウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、濃縮残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製
することによシ目的物を得た。

収量：　ａ　３　ｆ　％収率：６ａＯ％実施例２ 実施例１と同様にして第２表に示す化合物を合成した。

なお、実施例１の化合物も表中に示した。

以下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは置換基を有することのある炭素数２〜２５
   のアルキル基またはアルケニル基を、Ｒ′は置換基を有
   することのあるアルキル基、アルケニル基、またはアシ
   ル基を示す。 ただし、Ｒがｔ−ブチル基でＲ′がメチル基である場合
   を除く） で表わされる３−ピロリン−２−オン誘導体。