CN109053847B - 一种17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种17β‑咪唑烷基溴盐‑去氢表雄烷衍生物，具有良好的药理活性，能够用于制备抗肿瘤药物。由实施例结果可知，本申请得到的17β‑咪唑烷基溴盐‑去氢表雄烷衍生物对人癌细胞(白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌，结肠癌细胞)具有显著的体外肿瘤生长抑制活性，且其体外肿瘤生长抑制活性均优于抗癌药物——顺铂(DDP)。本发明还提供了所述17β‑咪唑烷基溴盐‑去氢表雄烷衍生物的制备方法，本申请提供的制备方法操作简便，易于实施。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
迄今为止，癌症仍然是人类死亡的主要原因之一。而临床应用的化疗药物绝大多数都有使患者恶心、呕吐、白细胞下降、骨髓抑制等毒副作用，开发新的抗癌药物和更有效的治疗癌症策略显得尤为重要。结构复杂多变的天然产物是现代药物的重要组成部分和新药发现的源泉，基于活性天然产物分子结构，设计并合成类天然产物库，从中筛选并发现高效率、高选择性、低毒副作用的先导化合物进行药物临床前研究，是新药研发的最重要途径之一。
具有咪唑结构单元和去氢表雄酮骨架的化合物广泛存在于天然产物及合成药物分子中，是许多活性天然产物的重要结构单元。研究表明，它们具有广泛的药理活性，如抗菌、抗炎、抗结核、抗心律不齐、尤其是抗肿瘤活性等，此类化合物在药物研究和发展过程中有着重要的地位。然而，并非任意的具有咪唑结构单元和去氢表雄酮骨架的化合物均具有药理活性，现有的具有药理活性的同时包含咪唑结构单元和去氢表雄酮骨架的化合物十分有限，急需开发出更多具有良好抗肿瘤活性的新分子。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的具有药理活性的17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物及其制备方法和应用。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物，其结构式如式Ⅰ所示：
式Ⅰ中，
R1为-H或-COCH3；
R2为苯甲酰甲基、4-甲氧基苯甲酰甲基、3-溴苯甲酰甲基、2-萘甲酰甲基、2-萘甲基或2-溴苄基。
本发明提供了所述17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物的制备方法，包含如下步骤：
(1)将去氢表雄酮、叔丁基二甲基氯硅烷、有机溶剂和活化-缚酸剂混合后进行取代反应，生成3β-TBSO-去氢表雄酮；
(2)在惰性气氛下，将所述3β-TBSO-去氢表雄酮、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺、钛酸四乙酯和无水四氢呋喃混合后进行亚胺化反应；
(3)将所述亚胺化反应得到的体系、硼氢化钠和无水甲醇混合后进行还原反应，生成3β-TBSO-17β-叔丁基亚磺酰胺-去氢表雄烷；
(4)将所述3β-TBSO-17β-叔丁基亚磺酰胺-去氢表雄烷、盐酸、甲醇和二氯甲烷混合后进行基团脱除反应，生成17β-胺基-去氢表雄烷；
(5)在惰性气氛下，将所述17β-胺基-去氢表雄烷、乙二醛溶液、甲醛溶液、氨水和甲醇混合后进行环化反应，生成17β-咪唑基-去氢表雄烷；
(6)将所述17β-咪唑基-去氢表雄烷、三乙胺、乙酸酐、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷混合后进行乙酰化反应，得到3β-乙酸酯-17β-咪唑基-去氢表雄烷；将所述3β-乙酸酯-17β-咪唑基-去氢表雄烷、溴代烷烃和甲苯混合后进行成盐反应，得到R1为-COCH3的17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物；
或者，将所述17β-咪唑基-去氢表雄烷、溴代烷烃和甲苯混合后进行成盐反应，得到R1为-H的17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物。
优选的，所述步骤(1)中去氢表雄酮、叔丁基二甲基氯硅烷和活化-缚酸剂的摩尔比为1:(1～2):(2～3)；
所述去氢表雄酮的质量和有机溶剂的体积之比为1g:(30～50)mL。
优选的，所述步骤(2)中3β-TBSO-去氢表雄酮、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺、钛酸四乙酯的摩尔比为1:(1.5～2.5):(1～2)；
所述3β-TBSO-去氢表雄酮的质量和无水四氢呋喃的体积之比为1g:(30～50)mL。
优选的，所述步骤(3)中硼氢化钠和步骤(2)中3β-TBSO-去氢表雄酮的摩尔比为(3～7):1；
所述步骤(3)中无水甲醇和步骤(2)中无水四氢呋喃的体积比为(0.8～1.2):1。
优选的，所述步骤(4)中盐酸的浓度为3～9mol/L；
以盐酸中的氢离子计，所述3β-TBSO-17β-叔丁基亚磺酰胺-去氢表雄烷和盐酸的摩尔比为1:(10～15)；
所述3β-TBSO-17β-叔丁基亚磺酰胺-去氢表雄烷的质量和甲醇的体积之比为1g:(30～50)mL；
所述3β-TBSO-17β-叔丁基亚磺酰胺-去氢表雄烷的质量和二氯甲烷的体积之比为1g:(10～30)mL。
优选的，所述步骤(5)中乙二醛溶液的质量浓度为30～50％，所述甲醛溶液的质量浓度为30～40％，所述氨水的质量浓度为20～30％；
以溶液的溶质计，所述17β-胺基-去氢表雄烷、乙二醛溶液、甲醛溶液和氨水的摩尔比为1:(1.5～2.5):(1.5～2.5):(1.5～2.5)；
所述17β-胺基-去氢表雄烷的质量和甲醇的体积之比为1g:(60～90)mL。
优选的，所述步骤(6)中17β-咪唑基-去氢表雄烷、三乙胺、乙酸酐和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:(1.5～2.5):(1～2):(0.01～0.1)；
所述17β-咪唑基-去氢表雄烷的质量和二氯甲烷的体积之比为1g:(80～120)mL；
所述3β-乙酸酯-17β-咪唑基-去氢表雄烷和溴代烷烃的摩尔比为1:(1.5～2.5)；
所述3β-乙酸酯-17β-咪唑基-去氢表雄烷的质量和甲苯的体积之比为1g:(80～120)mL。
优选的，所述步骤(6)中17β-咪唑基-去氢表雄烷和溴代烷烃的摩尔比为1:(1.5～2.5)；
所述17β-咪唑基-去氢表雄烷的质量和甲苯的体积之比为1g:(80～120)mL。
本发明还提供了所述17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供了一种17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物，具有良好的药理活性，能够用于制备抗肿瘤药物。由实施例结果可知，本申请得到的17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物对人癌细胞(白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌，结肠癌细胞)具有显著的体外肿瘤生长抑制活性，且其体外肿瘤生长抑制活性均优于抗癌药物——顺铂(DDP)。
本发明还提供了所述17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物的制备方法，本申请提供的制备方法操作简便，易于实施。
具体实施方式
本发明提供了一种17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物，其结构式如式Ⅰ所示：
式Ⅰ中，
R1为-H或-COCH3；
R2为苯甲酰甲基、4-甲氧基苯甲酰甲基、3-溴苯甲酰甲基、2-萘甲酰甲基、2-萘甲基或2-溴苄基。
本发明还提供了所述17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物的制备方法，包含如下步骤：
(1)将去氢表雄酮、叔丁基二甲基氯硅烷、有机溶剂和活化-缚酸剂混合后进行取代反应，生成3β-TBSO-去氢表雄酮；
(2)在惰性气氛下，将所述3β-TBSO-去氢表雄酮、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺、钛酸四乙酯和无水四氢呋喃混合后进行亚胺化反应；
(3)将所述亚胺化反应得到的体系、硼氢化钠和无水甲醇混合后进行还原反应，生成3β-TBSO-17β-叔丁基亚磺酰胺-去氢表雄烷；
(4)将所述3β-TBSO-17β-叔丁基亚磺酰胺-去氢表雄烷、盐酸、甲醇和二氯甲烷混合后进行基团脱除反应，生成17β-胺基-去氢表雄烷；
(5)在惰性气氛下，将所述17β-胺基-去氢表雄烷、乙二醛溶液、甲醛溶液、氨水和甲醇混合后进行环化反应，生成17β-咪唑基-去氢表雄烷；
(6)将所述17β-咪唑基-去氢表雄烷、三乙胺、乙酸酐、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷混合后进行乙酰化反应，得到3β-乙酸酯-17β-咪唑基-去氢表雄烷；将所述3β-乙酸酯-17β-咪唑基-去氢表雄烷、溴代烷烃和甲苯混合后进行成盐反应，得到R1为-COCH3的17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物；
或者，将所述17β-咪唑基-去氢表雄烷、溴代烷烃和甲苯混合后进行成盐反应，得到R1为-H的17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物。
本发明将去氢表雄酮、叔丁基二甲基氯硅烷、有机溶剂和活化-缚酸剂混合后进行取代反应，生成3β-TBSO-去氢表雄酮。本发明优选将去氢表雄酮溶于有机溶剂中，得到去氢表雄酮溶液；将活化-缚酸剂加入到所述去氢表雄酮溶液中，得到咪唑-去氢表雄酮混合溶液；在冰浴条件下，向所述咪唑-去氢表雄酮混合溶液中缓慢加入叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)。
在本发明中，所述有机溶剂优选为二氯甲烷和/或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；所述活化-缚酸剂优选为咪唑、三乙胺和吡啶中的一种或几种，更优选为咪唑。
在本发明中，所述取代反应在室温下进行，所述取代反应的时间优选为5～10h，更优选为7～8h。在本发明中，由于所述取代反应为放热反应，所述冰浴条件下的缓慢添加能够防止去氢表雄酮和叔丁基二甲基氯硅烷两种原料快速混合接触而导致反应过猛。
在本发明中，所述步骤(1)中去氢表雄酮、叔丁基二甲基氯硅烷和活化-缚酸剂的摩尔比优选为1:(1～2):(2～3)，更优选为1:(1.5～1.7):(2.5～2.7)；所述去氢表雄酮的质量和有机溶剂的体积之比优选为1g:(30～50)mL，更优选为1g:(40～45)mL。
在本发明中，所述取代反应的过程如式Ⅱ所示：
所述取代反应的进行时间达到后，本发明优选向反应体系中添加水以淬灭反应。在本发明中，所述淬灭用水的量根据本领域的常规技术知识进行设置即可。
本发明优选向得到的淬灭产物体系中添加盐酸，将体系中和至中性。在本发明中，所述盐酸的浓度优选为0.5～1.5mol/l，更优选为1～1.2mol/l；所述盐酸和反应过程中过量的呈碱性的活化-缚酸剂反应，将体系中和至中性。
所述中和后，本发明优选对得到的体系进行分相处理，得到水相和有机相。本发明优选使用二氯甲烷对得到的水相萃取2～3次，然后合并有机相。
本发明优选使用饱和食盐水对合并的有机相进行洗涤，以去除有机相中的水。
所述饱和食盐水洗涤后，本发明优选对洗涤得到的有机相顺次进行干燥、过滤和溶剂去除。在本发明中，所述干燥优选为无水硫酸钠干燥，所述溶剂去除优选为蒸馏去除有机溶剂。
本发明优选将蒸馏后的体系经硅胶柱层析，得到纯净的3β-TBSO-去氢表雄酮。在本发明中，所述硅胶柱采用本领域技术人员所熟知的市售硅胶柱即可，所述层析用层析液优选为石油醚和乙酸乙酯；所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为(10～20):1，更优选为15:1。
得到3β-TBSO-去氢表雄酮后，本发明在惰性气氛下，将所述3β-TBSO-去氢表雄酮、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺、钛酸四乙酯和无水四氢呋喃混合后进行亚胺化反应。本发明优选将3β-TBSO-去氢表雄酮溶于无水四氢呋喃中，得到3β-TBSO-去氢表雄酮溶液；然后向3β-TBSO-去氢表雄酮溶液中加入钛酸四乙酯和(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺。
在本发明中，所述钛酸四乙酯为亚胺化反应过程的催化剂，所述无水四氢呋喃能够防止钛酸四乙酯遇水水解；所述步骤(2)中3β-TBSO-去氢表雄酮、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺、钛酸四乙酯的摩尔比优选为1:(1.5～2.5):(1～2)，更优选为1:(2～2.2):(1.5～1.7)；所述3β-TBSO-去氢表雄酮的质量和无水四氢呋喃的体积之比优选为1g:(30～50)mL，更优选为1g:(40～45)mL。
在本发明中，所述惰性气氛优选氮气气氛或氩气气氛；所述亚胺化反应优选在惰性气氛保护、加热回流条件下进行，所述步骤(2)中亚胺化反应的温度优选为60～80℃，更优选为70～75℃；所述亚胺化反应的时间优选为5～10h，更优选为7～8h。
所述亚胺化反应结束后，本发明将所述亚胺化反应得到的体系、硼氢化钠和无水甲醇混合后进行还原反应，生成3β-TBSO-17β-叔丁基亚磺酰胺-去氢表雄烷。本发明优选先将无水甲醇加入到所述亚胺化反应得到体系中，然后再冰浴条件下缓慢加入硼氢化钠，以避免反应速度过快。
在本发明中，硼氢化钠为还原反应的还原剂；所述步骤(3)中硼氢化钠和步骤(2)中3β-TBSO-去氢表雄酮的摩尔比优选为(3～7):1，更优选为(5～6):1；所述无水甲醇为还原反应的溶剂，所述步骤(3)中无水甲醇和步骤(2)中无水四氢呋喃的体积比优选为(0.8～1.2):1，更优选为1:1。
在本发明中，所述还原反应在室温下进行，所述还原反应的时间优选为3～10h，更优选为6～8h。
在本发明中，所述还原反应生成3β-TBSO-17β-叔丁基亚磺酰胺-去氢表雄烷如式Ⅲ所示：
所述还原反应结束后，本发明优选向得到的体系中加入饱和食盐水，对钛酸四乙酯进行水解。本发明对所述饱和食盐水的添加量没有特殊要求，根据本领域技术人员所掌握的常规技术知识，能够恰好将所有钛酸四乙酯水解完即可。本发明所述水解能够析出Ti(OH)4白色沉淀，将得到的白色沉淀过滤除去即可。
本发明优选使用乙酸乙酯对过滤得到的沉淀物进行洗涤，然后合并有机相。
本发明优选对合并得到的有机相顺次进行饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，然后再顺次进行过滤、减压蒸馏，以除去有机溶剂。
本发明优选使用硅胶柱对蒸馏后的物质进行分离提纯，得到纯净的3β-TBSO-17β-叔丁基亚磺酰胺-去氢表雄烷。在本发明中，所述硅胶柱采用本领域技术人员所熟知的市售硅胶柱即可，所述层析用层析液优选为石油醚和乙酸乙酯；所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为(1～5):1，更优选为3:1。
得到3β-TBSO-17β-叔丁基亚磺酰胺-去氢表雄烷后，本发明将所述3β-TBSO-17β-叔丁基亚磺酰胺-去氢表雄烷、盐酸、甲醇和二氯甲烷混合后进行基团脱除反应，生成17β-胺基-去氢表雄烷。本发明优选将3β-TBSO-17β-叔丁基亚磺酰胺-去氢表雄烷溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中，然后再在冰浴条件下添加盐酸，以避免反应过猛。本发明采用甲醇和二氯甲烷作为混合溶剂较单独使用甲醇或二氯甲烷具有更好的溶解性，能够更好的溶解3β-TBSO-17β-叔丁基亚磺酰胺-去氢表雄烷。
在本发明中，所述步骤(4)中盐酸的浓度优选为3～9mol/L，更优选为6～7mol/L；以盐酸中的氢离子计，所述3β-TBSO-17β-叔丁基亚磺酰胺-去氢表雄烷和盐酸的摩尔比优选为1:(10～15)，更优选为1:(12～13)；所述3β-TBSO-17β-叔丁基亚磺酰胺-去氢表雄烷的质量和甲醇的体积之比优选为1g:(30～50)mL，更优选为1g:(40～45)mL；所述3β-TBSO-17β-叔丁基亚磺酰胺-去氢表雄烷的质量和二氯甲烷的体积之比优选为1g:(10～30)mL，更优选为1g:(20～25)mL。
在本发明中，所述基团脱除反应在室温下进行，所述基团脱除反应的时间优选为1～8h，更优选为3～5h。
在本发明中，所述基团脱除反应生成的17β-胺基-去氢表雄烷的结构式如式Ⅳ所示：
本发明优选向得到的产物体系中添加氢氧化钠溶液，将体系中和至中性。在本发明中，所述氢氧化钠溶液的浓度优选为1.5～2.5mol/l，更优选为2～2.2mol/l；所述氢氧化钠和反应过程中添加的盐酸反应，将体系中和至中性。
所述中和后，本发明优选对体系进行相分离，得到水相和有机相。本发明优选使用二氯甲烷对所述水相进行萃取，合并有机相。
本发明优选对合并得到的有机相顺次进行饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸馏除溶剂，得到白色固体。将白色固体滤出后，本发明优选使用石油醚洗涤固体即得到纯净的17β-胺基-去氢表雄烷。
得到17β-胺基-去氢表雄烷后，本发明在惰性气氛下，将所述17β-胺基-去氢表雄烷、乙二醛溶液、甲醛溶液、氨水和甲醇混合后进行环化反应，生成17β-咪唑基-去氢表雄烷。本发明优选先将17β-胺基-去氢表雄烷溶于甲醇中，然后再顺次加入乙二醛溶液、甲醛溶液和氨水；所述乙二醛溶液和甲醛溶液的溶剂均为水。
在本发明中，所述步骤(5)中乙二醛溶液的质量浓度优选为30～50％，更优选为40～45％；所述甲醛溶液的质量浓度优选为30～40％，更优选为35～37％；所述氨水的质量浓度优选为20～30％，更优选为25～27％；以溶液的溶质计，所述17β-胺基-去氢表雄烷、乙二醛溶液、甲醛溶液和氨水的摩尔比优选为1:(1.5～2.5):(1.5～2.5):(1.5～2.5)，更优选为1:(2～2.3):(2～2.2):(2～2.3)；所述17β-胺基-去氢表雄烷的质量和甲醇的体积之比优选为1g:(60～90)mL，更优选为1g:(70～75)mL。
在本发明中，所述惰性气氛优选为氮气气氛或氩气气氛；所述环化反应优选在惰性气氛保护、加热回流条件下进行，乙二醛、甲醛和氨在17β-胺基-去氢表雄烷上环化为咪唑环；所述步骤(5)中环化反应的温度优选为60～80℃，更优选为70～75℃；所述环化反应的时间优选为5～10h，更优选为7～8h。
在本发明中，所述17β-咪唑基-去氢表雄烷的结构式如式Ⅴ所示：
本发明优选向产物体系中加水，以对体系进行稀释，所述水的添加量根据本领域的常规技术知识确定即可。
加水之后，本发明优选对体系进行相分离，得到水相和有机相；本发明优选使用二氯甲烷对所述水相进行萃取，合并有机相；本发明优选对合并的有机相顺次进行饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸馏除溶剂。本发明优选对减压蒸馏后的体系经硅胶柱层析分离提纯。在本发明中，所述硅胶柱采用本领域技术人员所熟知的市售硅胶柱即可，所述层析用层析液优选包含乙酸乙酯和三乙胺；所述三乙胺的体积占乙酸乙酯体积的2％。
得到17β-咪唑基-去氢表雄烷后，本发明将所述17β-咪唑基-去氢表雄烷、三乙胺、乙酸酐、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷混合后进行乙酰化反应，得到3β-乙酸酯-17β-咪唑基-去氢表雄烷。本发明优选将所述17β-咪唑基-去氢表雄烷溶液二氯甲烷中，然后再在冰浴条件下顺次添加三乙胺、乙酸酐、4-二甲氨基吡啶；其中，所述三乙胺提供碱性环境，所述乙酸酐提供乙酰基，所述4-二甲氨基吡啶为催化剂。
在本发明中，所述步骤(6)中17β-咪唑基-去氢表雄烷、三乙胺、乙酸酐和4-二甲氨基吡啶的摩尔比优选为1:(1.5～2.5):(1～2):(0.01～0.1)，更优选为1:(2～2.2):(1.5～1.7):(0.051～0.07)；所述17β-咪唑基-去氢表雄烷的质量和二氯甲烷的体积之比优选为1g:(80～120)mL，更优选为1g:(100～110)mL。
在本发明中，所述乙酰化反应在室温下进行，所述乙酰化反应的时间优选为1～3h，更优选为2h。
在本发明中，所述3β-乙酸酯-17β-咪唑基-去氢表雄烷的结构如式Ⅵ所示：
本发明优选向所述乙酰化反应得到产物体系中加水，以对体系进行稀释，所述水的添加量根据本领域的常规技术知识确定即可。
加水之后，本发明优选向得到的产物体系中添加盐酸，将体系中和至中性。在本发明中，所述盐酸的浓度优选为0.5～1.5mol/l，更优选为1～1.2mol/l；所述盐酸和反应过程中添加的三乙胺反应，将体系中和至中性。
所述中和后，本发明对体系进行相分离，得到水相和有机相；本发明优选使用二氯甲烷对所述水相进行萃取，合并有机相；本发明优选对合并的有机相顺次进行饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸馏除溶剂。本发明优选对减压蒸馏后的体系经硅胶柱层析分离提纯。在本发明中，所述硅胶柱采用本领域技术人员所熟知的市售硅胶柱即可，所述层析用层析液优选包含石油醚、乙酸乙酯和三乙胺；所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为1:1；所述三乙胺的体积占石油醚和乙酸乙酯总体积的2％。
将所述3β-乙酸酯-17β-咪唑基-去氢表雄烷、溴代烷烃和甲苯混合后进行成盐反应，得到R1为-COCH3的17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物。本发明优选先将所述3β-乙酸酯-17β-咪唑基-去氢表雄烷溶于甲苯中，然后再与溴代烷烃混合；所述溴代烷烃为R2-Br，所述R2为式Ⅰ中的R2，在此不再进行赘述。
在本发明中，所述3β-乙酸酯-17β-咪唑基-去氢表雄烷和溴代烷烃的摩尔比优选为1:(1.5～2.5)，更优选为1:(2～2.2)；所述3β-乙酸酯-17β-咪唑基-去氢表雄烷的质量和甲苯的体积之比优选为1g:(80～120)mL，更优选为1g:(100～110)mL。
或者，得到17β-咪唑基-去氢表雄烷后，本发明将所述17β-咪唑基-去氢表雄烷、溴代烷烃和甲苯混合后进行成盐反应，得到R1为-H的17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物。本发明优选先将所述17β-咪唑基-去氢表雄烷溶于甲苯中，然后再与溴代烷烃混合；所述溴代烷烃为R2-Br，所述R2为式Ⅰ中的R2，在此不再进行赘述。
在本发明中，所述17β-咪唑基-去氢表雄烷和溴代烷烃的摩尔比优选为1:(1.5～2.5)，更优选为1:(2～2.2)；所述17β-咪唑基-去氢表雄烷的质量和甲苯的体积之比优选为1g:(80～120)mL，更优选为1g:(100～110)mL。
在本发明中，所述步骤(6)中的两个成盐反应独立地在加热回流条件下进行，所述成盐反应的温度优选为110～130℃，更优选为115～120℃；所述成盐反应的时间优选为24～48h，更优选为30～40h。
所述步骤(6)中的成盐反应结束后，本发明优选将产物体系自然冷却至室温，固体沉淀析出，过滤后使用乙酸乙酯对沉淀进行洗涤，干燥后即得到纯净的17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物。
本发明还提供了所述17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。具体的，所述药物能够用于治疗白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌和结肠癌。
下面结合实施例对本发明提供的17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物及其制备方法和应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
A、以去氢表雄酮为原料，合成3β-TBSO-去氢表雄酮：
将去氢表雄酮溶于二氯甲烷中，加入咪唑，在冰浴下缓慢加入叔丁基二甲基氯硅烷，用量按摩尔数比为原料/咪唑/叔丁基二甲基氯硅烷＝1/2.5/1.5，二氯甲烷的用量为40mL/g原料，将反应体系在室温搅拌8小时后，加入水(10mL/g)，用1mol/L盐酸调pH至中性，收集有机相，水相再用二氯甲烷(10mL/g×3次)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL/g)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)，制得3β-TBSO-去氢表雄酮；
B、以3β-TBSO-去氢表雄酮为原料，合成3β-TBSO-17β-叔丁基亚磺酰胺-去氢表雄烷：
将3β-TBSO-去氢表雄酮溶于无水四氢呋喃中，加入钛酸四乙酯和(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺，用量按摩尔数比为原料/钛酸四乙酯/(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺＝1/1.5/2，无水四氢呋喃的用量为40mL/g原料，氮气保护，在70℃下加热回流搅拌8小时后，冷却至室温；加入无水甲醇，在冰浴下缓慢加入硼氢化钠，用量按摩尔数比为原料/硼氢化钠＝1/5，无水甲醇的用量为40mL/g原料，搅拌6小时，加入饱和食盐水(10mL/g)，有白色沉淀析出，过滤，用乙酸乙酯(10mL/g×3次)洗涤滤渣，合并有机相，用饱和食盐水(10mL/g)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，制得3β-TBSO-17β-叔丁基亚磺酰胺-去氢表雄烷；
C、以3β-TBSO-17β-叔丁基亚磺酰胺-去氢表雄烷为原料，合成17β-胺基-去氢表雄烷：
将3β-TBSO-17β-叔丁基亚磺酰胺-去氢表雄烷溶于甲醇/二氯甲烷中，在冰浴下缓慢加入6mol/L盐酸，用量按摩尔数比为原料/盐酸(以氢离子计)＝1/12，甲醇/二氯甲烷(体积比为2:1)的用量为60mL/g原料，室温下搅拌5小时后，加入水(10mL/g)，用2mol/L氢氧化钠溶液调pH至中性，分离有机相，水相用二氯甲烷(10mL/g×3次)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL/g)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体，过滤，用石油醚(50mL/g)洗涤固体并收集，制得17β-胺基-去氢表雄烷；
D、以17β-胺基-去氢表雄烷为原料，合成17β-咪唑基-去氢表雄烷：
将17β-胺基-去氢表雄烷溶于甲醇中，依次加入40％乙二醛、35％甲醛和25％氨水，用量按摩尔数比为原料/40％乙二醛/35％甲醛/25％氨水＝1/2/2/2，甲醇的用量为75mL/g原料，氮气保护，70℃下回流反应8小时后，冷却至室温，加入水(10mL/g)，分离有机相，水相用二氯甲烷(10mL/g×3次)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL/g)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱层析(乙酸乙酯+2％三乙胺)，制得17β-咪唑基-去氢表雄烷；
E、以17β-咪唑基-去氢表雄烷为原料，合成3β-乙酸酯-17β-咪唑基-去氢表雄烷：
将17β-咪唑基-去氢表雄烷溶于二氯甲烷中，在冰浴下依次加入三乙胺、乙酸酐和4-二甲氨基吡啶，用量按摩尔数比为原料/三乙胺/乙酸酐/4-二甲氨基吡啶＝1/2/1.5/0.05，二氯甲烷的用量为100mL/g原料，室温反应2小时后，加入水(10mL/g)，用1mol/L盐酸调pH至中性，收集有机相，水相用二氯甲烷(10mL/g×3次)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL/g)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱层析，制得3β-乙酸酯-17β-咪唑基-去氢表雄烷；
F、以17β-咪唑基-去氢表雄烷或3β-乙酸酯-17β-咪唑基-去氢表雄烷为原料，合成17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷：
将17β-咪唑基-去氢表雄烷或3-乙酸酯-17β-咪唑基-去氢表雄烷溶于甲苯溶剂中，搅拌下加入溴代烷烃，用量按摩尔数比为原料/溴代烷烃＝1/2，甲苯用量为100mL/g原料，在120℃下反应搅拌回流40小时，冷却至室温，有固体沉淀析出，过滤，沉淀用乙酸乙酯(50mL/g)洗涤数次，干燥，制备得到相应的17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷。
实施例1
17β-(1H-咪唑-3-苯甲酰甲基溴盐)-去氢表雄烷
制备过程：详见上述制备方法A、B、C、D、F，步骤F中溴代烷烃为2-溴苯乙酮；
浅黄色粉末，收率92％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,2H),7.96(s,1H),7.78(t,J＝8.4Hz,2H),7.66(t,J＝7.2Hz,2H),6.07(s,2H),5.29(d,J＝4.8Hz,1H),4.46(t,J＝9.6Hz,1H),3.28–3.24(m,1H),2.33–2.40(m,2H),2.20–2.07(m,2H),2.04–1.96(m,1H),1.77(dd,J＝11.6,6.4Hz,2H),1.68(d,J＝12.4Hz,1H),1.61–1.55(m,3H),1.50(dd,J＝10.6,4.4Hz,1H),1.47–1.43(m,1H),1.41–1.23(m,5H),1.06–0.99(m,1H),0.96(s,3H),0.58(s,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ191.8,141.8,137.6,135.0,129.60,129.55,128.6,124.1,122.2,120.5,70.4,69.3,56.0,52.4,50.0,44.0,42.6,37.4,36.6,35.8,32.0,31.8,31.3,25.5,23.5,20.6,19.6,12.1ppm.
实施例2
17β-(1H-咪唑-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)溴盐)-去氢表雄烷
制备过程：详见上述制备方法A、B、C、D、F，步骤F中溴代烷烃为2-溴-4’-甲氧基苯乙酮；
浅黄色粉末，收率95％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,2H),7.94(s,1H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),5.99(s,2H),5.29(d,J＝4.8Hz,1H),4.44(t,J＝9.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.28–3.24(m,1H),2.34–2.23(m,2H),2.20–2.08(m,2H),2.03–1.95(m,1H),1.77(d,J＝12.6Hz,2H),1.68(d,J＝12.4Hz,1H),1.61–1.54(m,3H),1.50(dd,J＝10.8,4.2Hz,1H),1.47–1.42(m,1H),1.40–1.23(m,5H),1.04–0.99(m,1H),0.96(s,3H),0.58(s,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ190.0,164.6,141.8,137.6,131.1,131.0,126.9,124.1,122.2,120.5,114.9,114.8,70.4,69.3,56.3,55.6,52.4,50.0,44.0,42.6,37.4,36.6,35.8,32.0,31.8,31.3,25.5,23.4,20.6,19.6,12.1ppm.
实施例3
17β-(1H-咪唑-3-(3-溴苯甲酰甲基)溴盐)-去氢表雄烷
制备过程：详见上述制备方法A、B、C、D、F，步骤F中溴代烷烃为2,3’-二溴苯乙酮；
浅黄色粉末，收率89％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.21(s,1H),8.05(d,J＝7.9Hz,1H),8.00–7.96(m,2H),7.78(s,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),6.09(s,2H),5.29(d,J＝4.8Hz,1H),4.47(t,J＝9.6Hz,1H),3.31–3.24(m,1H),2.33–2.22(m,2H),2.19–2.07(m,2H),2.03–1.95(m,1H),1.80–1.74(m,2H),1.68(d,J＝11.6Hz,1H),1.61–1.53(m,3H),1.50(dd,J＝10.6,4.8Hz,1H),1.44(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),1.42–1.22(m,5H),1.03–0.99(m,1H),0.95(s,3H),0.58(s,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ137.5,131.9,131.2,127.6,124.1,122.8,122.3,120.5,70.4,69.4,56.0,52.4,50.0,44.0,42.6,37.4,36.6,35.8,32.0,31.8,31.3,25.5,23.5,20.6,19.6,12.1ppm.
实施例4
17β-(1H-咪唑-3-(2-萘甲酰甲基)溴盐)-去氢表雄烷
制备过程：详见上述制备方法A、B、C、D、F，步骤F中溴代烷烃为2-(2-溴乙酰基)萘；
白色固体，收率91％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.86(s,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(s,1H),8.09–8.04(m,2H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(d,J＝1.8Hz,1H),7.79–7.68(m,2H),6.24(s,2H),5.29(d,J＝4.8Hz,1H),4.48(t,J＝9.2Hz,1H),3.31–3.25(m,1H),2.38–2.24(m,2H),2.20–2.08(m,2H),2.03–1.95(m,1H),1.77(d,J＝12.6Hz,2H),1.69(d,J＝11.8Hz,1H),1.62–1.54(m,3H),1.50(dd,J＝10.6,4.6Hz,1H),1.46(d,J＝5.2Hz,1H),1.43–1.21(m,5H),1.05–0.98(m,1H),0.96(s,3H),0.60(s,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ191.7,137.6,136.0,132.5,131.1,130.2,129.8,129.3,128.4,127.9,124.2,123.6,122.3,120.5,70.4,69.4,56.0,52.4,50.0,44.0,42.7,37.4,36.6,35.8,32.0,31.9,31.3,25.5,23.5,20.8,19.6,12.1ppm.
实施例5
17β-(1H-咪唑-3-(2-萘甲基)溴盐)-去氢表雄烷
制备过程：详见上述制备方法A、B、C、D、F，步骤F中溴代烷烃为2-(溴甲基)萘；
白色粉末，收率88％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),8.03–7.91(m,6H),7.58–7.55(m,3H),5.64(d,J＝2.2Hz,2H),5.27(d,J＝4.8Hz,1H),4.36(t,J＝9.6Hz,1H),3.30–3.23(m,1H),2.38–2.28(m,1H),2.24–2.06(m,3H),2.01–1.91(m,1H),1.77–1.63(m,3H),1.57–1.50(m,3H),1.46(dd,J＝10.6,4.6Hz,1H),1.40(d,J＝6.2Hz,1H),1.39–1.14(m,5H),1.00–0.96(m,1H),0.92(s,3H),0.51(s,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ141.8,136.3,133.2,132.8,129.23,128.4,128.2,128.0,127.2,126.0,123.2,122.8,120.5,70.4,69.5,52.7,52.4,50.0,43.9,42.6,37.4,36.6,35.8,32.2,31.8,31.3,25.6,23.4,20.5,19.6,12.1ppm.
实施例6
17β-(1H-咪唑-3-(2-萘甲基)溴盐)-去氢表雄烷
制备过程：详见上述制备方法A、B、C、D、F，步骤F中溴代烷烃为2-溴苯甲基溴；
浅黄色粉末，收率95％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),7.83(d,J＝1.6Hz,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,2H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.40–7.37(m,2H),5.58(s,2H),5.27(d,J＝4.8Hz,1H),4.40(t,J＝9.8Hz,1H),3.29–3.25(m,1H),2.39–2.23(m,1H),2.24–2.05(m,3H),2.02–1.92(m,1H),1.76–1.65(m,3H),1.57–1.52(m,3H),1.50–1.44(m,1H),1.41(d,J＝6.2Hz,1H),1.39–1.16(m,5H),1.01–0.97(m,1H),0.93(s,3H),0.53(d,J＝6.0Hz,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ141.8,138.0,136.9,135.2,134.0,133.6,131.6,131.3,129.0,123.6,123.56,123.50,123.2,122.8,120.5,70.4,69.5,52.9,52.4,50.0,43.9,43.8,42.6,37.4,36.6,35.9,32.0,31.8,31.3,25.7,23.4,20.6,19.6,12.2ppm.
实施例7
3β-乙酸酯-17β-(1H-咪唑-3-苯甲酰甲基溴盐)-去氢表雄烷
制备过程：详见上述制备方法A、B、C、D、E、F，步骤F中溴代烷烃为2-溴苯乙酮；
白色粉末，收率89％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(d,J＝16.8Hz,1H),8.08–8.01(m,2H),7.95(d,J＝16.0Hz,1H),7.83–7.73(m,2H),7.66–7.58(m,2H),6.08(d,J＝16.8Hz,2H),5.41–5.31(m,1H),4.52–4.38(m,2H),2.33–2.20(m,4H),1.96(d,J＝16.0Hz,3H),1.87–1.73(m,4H),1.61–1.22(m,10H),1.12–1.04(m,1H),0.97(d,J＝16.0Hz,3H),0.57(d,J＝16.0Hz,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ191.8,170.2,140.1,137.6,135.0,134.1,129.6,128.6,124.1,122.2,73.6,69.3,56.0,52.3,49.8,44.0,38.1,36.9,36.6,35.7,31.9,31.3,27.8,25.5,23.4,21.5,20.5,19.4,12.1ppm.
实施例8
3β-乙酸酯-17β-(1H-咪唑-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)溴盐)-去氢表雄烷
制备过程：详见上述制备方法A、B、C、D、E、F，步骤F中溴代烷烃为2-溴-4’-甲氧基苯乙酮；
白色粉末，收率97％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(d,J＝14.6Hz,1H),8.07–7.96(m,3H),7.81(d,J＝14.0Hz,1H),7.15(q,J＝8.4Hz,2H),6.06(d,J＝14.0Hz,2H),5.42–5.33(m,1H),4.52–4.40(m,2H),3.88(d,J＝15.1Hz,3H),3.36(d,J＝14.4Hz,2H),2.37–2.23(m,4H),1.98(d,J＝14.8Hz,3H),1.84–1.75(m,2H),1.65–1.26(m,10H),1.14–1.07(m,1H),0.99(d,J＝13.2Hz,3H),0.58(d,J＝14.0Hz,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ189.0,140.1,137.6,131.1,126.9,124.1,122.2,114.9,114.8,73.6,69.3,56.3,56.2,55.6,52.3,49.8,44.0,38.1,36.9,36.6,35.8,31.9,31.3,27.8,25.5,23.4,21.5,20.5,19.5,12.1ppm.
实施例9
3β-乙酸酯-17β-(1H-咪唑-3-(3-溴苯甲酰甲基)溴盐)-去氢表雄烷
制备过程：详见上述制备方法A、B、C、D、E、F，步骤F中溴代烷烃为2,3’-二溴苯乙酮；
白色粉末，收率92％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.21(s,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.99–7.97(m,2H),7.78(s,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),6.09(s,2H),5.43–5.35(m,1H),4.50–4.45(m,2H),2.37–2.21(m,4H),1.98(s,3H),1.89–1.74(m,3H),1.70–1.21(m,10H),1.16–1.01(m,2H),0.99(s,3H),0.58(s,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ191.0,140.1,137.5,131.9,131.2,127.6,124.1,122.3,122.2,73.6,69.3,56.0,52.3,49.8,44.0,38.1,37.0,36.6,35.7,31.9,31.3,27.8,25.5,23.4,21.5,20.5,19.5,12.1ppm.
实施例10
3β-乙酸酯-17β-(1H-咪唑-3-(2-萘甲酰甲基)溴盐)-去氢表雄烷
制备过程：详见上述制备方法A、B、C、D、E、F，步骤F中溴代烷烃为2-(2-溴乙酰基)萘；
白色固体，收率89％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(d,J＝10.8Hz,1H),8.86(d,J＝11.2Hz,1H),8.24–8.16(m,1H),8.15–7.97(m,4H),7.85(d,J＝11.2Hz,1H),7.77–7.65(m,2H),6.25(d,J＝11.2Hz,2H),5.36(d,J＝7.2Hz,1H),4.46(t,J＝10.8Hz,2H),3.36(d,J＝10.8Hz,3H),2.38–2.15(m,4H),1.97(d,J＝10.8Hz,3H),1.88–1.71(m,3H),1.63–1.25(m,9H),1.12–1.05(m,1H),0.98(d,J＝10.4Hz,3H),0.59(d,J＝11.2Hz,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ140.1,137.6,136.0,131.4,131.1,130.2,129.8,129.3,128.4,127.9,124.2,123.6,122.3,122.2,73.6,69.3,56.0,52.3,49.8,44.0,38.1,36.9,36.6,35.8,31.9,31.3,27.8,25.5,23.4,21.5,20.5,19.5,12.1ppm.
实施例11
3β-乙酸酯-17β-(1H-咪唑-3-(2-萘甲基)溴盐)-去氢表雄烷
制备过程：详见上述制备方法A、B、C、D、E、F，步骤F中溴代烷烃为2-(溴甲基)萘；
白色粉末，收率83％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.04–7.91(m,6H),7.63–7.51(m,3H),5.65(s,2H),5.35(d,J＝4.8Hz,1H),4.50–4.33(m,2H),2.37–2.17(m,4H),1.98(s,3H),1.83–1.70(m,3H),1.58–1.16(m,10H),1.11–0.98(m,2H),0.95(s,3H),0.52(s,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.2,140.0,136.4,133.2,132.9,129.3,128.4,128.2,128.0,127.2,126.1,123.2,122.8,122.2,73.6,69.5,52.7,52.3,49.8,43.9,38.1,36.9,36.6,35.8,31.9,31.3,27.8,25.6,23.4,21.5,20.5,19.4,12.1ppm.
实施例12
3β-乙酸酯-17β-(1H-咪唑-3-(2-萘甲基)溴盐)-去氢表雄烷
制备过程：详见上述制备方法A、B、C、D、E、F，步骤F中溴代烷烃为2-溴苯甲基溴；
浅黄色粉末，收率99％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61–9.54(m,1H),8.02–7.90(m,1H),7.81–7.68(m,2H),7.49–7.33(m,3H),5.57–5.49(m,2H),5.36(t,J＝4.8Hz,1H),4.46–4.37(m,2H),2.36–2.21(m,4H),1.97(d,J＝8.4Hz,3H),1.85–1.69(m,3H),1.65–1.14(m,10H),1.12–1.02(m,2H),0.96(d,J＝8.0Hz,3H),0.54(d,J＝10.4Hz,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ140.0,136.9,134.0,133.6,131.5,131.3,129.0,123.5,123.2,122.9,122.2,73.6,69.4,52.9,52.4,49.8,43.9,38.1,36.9,35.7,31.9,31.3,27.8,25.5,23.4,21.5,20.5,19.4,12.1ppm.
本发明将实施例1～12得到的化合物按照MTS方法对白血病(HL-60)、肝癌(SMMC-7721)、肺癌(A-549)、乳腺癌(MCF-7)和结肠癌(SW480)5种肿瘤细胞株进行了细胞毒活性筛选，部分化合物的半数致死剂量IC50值测定结果与已商品化的抗癌药物——顺铂(DDP)相比较于下表中。
表1实施例1～12化合物针对不同肿瘤细胞的半数致死剂量
表1数据表明，实施例4，5，9，10，11，12得到的化合物均对5株人癌细胞(白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌，结肠癌细胞)具有显著的体外肿瘤生长抑制活性，且6种化合物的体外肿瘤生长抑制活性均优于抗癌药物——顺铂(DDP)。尤其是实施例10化合物对HL-60、SMMC-7721、A-549、MCF-7、SW480细胞株的体外抗肿瘤细胞毒活性分别为DDP的1.7倍、6.4倍、1.6倍、8.3倍，3.8倍。
由以上实施例可知，本发明提供了一种17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物，具有良好的药理活性，能够用于制备抗肿瘤药物。由实施例结果可知，本申请得到的17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物对人癌细胞(白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌，结肠癌细胞)具有显著的体外肿瘤生长抑制活性，且其体外肿瘤生长抑制活性均优于抗癌药物——顺铂(DDP)。
本发明还提供了所述17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物的制备方法，本申请提供的制备方法操作简便，易于实施。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物，其结构式如式Ⅰ所示：
式Ⅰ中，
R1为-H或-COCH3；
当R1为-H时，R2为3-溴苯甲酰甲基、2-萘甲酰甲基、2-萘甲基或2-溴苄基；
当R1为-COCH3时，R2为苯甲酰甲基、4-甲氧基苯甲酰甲基、3-溴苯甲酰甲基、2-萘甲酰甲基、2-萘甲基或2-溴苄基。
2.权利要求1所述17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物的制备方法，包含如下步骤：
(1)将去氢表雄酮、叔丁基二甲基氯硅烷、有机溶剂和活化-缚酸剂混合后进行取代反应，生成3β-TBSO-去氢表雄酮；
(2)在惰性气氛下，将所述3β-TBSO-去氢表雄酮、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺、钛酸四乙酯和无水四氢呋喃混合后进行亚胺化反应；
(3)将所述亚胺化反应得到的体系、硼氢化钠和无水甲醇混合后进行还原反应，生成3β-TBSO-17β-叔丁基亚磺酰胺-去氢表雄烷；
(4)将所述3β-TBSO-17β-叔丁基亚磺酰胺-去氢表雄烷、盐酸、甲醇和二氯甲烷混合后进行基团脱除反应，生成17β-胺基-去氢表雄烷；
(5)在惰性气氛下，将所述17β-胺基-去氢表雄烷、乙二醛溶液、甲醛溶液、氨水和甲醇混合后进行环化反应，生成17β-咪唑基-去氢表雄烷；
(6)将所述17β-咪唑基-去氢表雄烷、三乙胺、乙酸酐、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷混合后进行乙酰化反应，得到3β-乙酸酯-17β-咪唑基-去氢表雄烷；将所述3β-乙酸酯-17β-咪唑基-去氢表雄烷、溴代烷烃和甲苯混合后进行成盐反应，得到R1为-COCH3的17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物；
或者，将所述17β-咪唑基-去氢表雄烷、溴代烷烃和甲苯混合后进行成盐反应，得到R1为-H的17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中去氢表雄酮、叔丁基二甲基氯硅烷和活化-缚酸剂的摩尔比为1:(1～2):(2～3)；
所述去氢表雄酮的质量和有机溶剂的体积之比为1g:(30～50)mL。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中3β-TBSO-去氢表雄酮、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺、钛酸四乙酯的摩尔比为1:(1.5～2.5):(1～2)；
所述3β-TBSO-去氢表雄酮的质量和无水四氢呋喃的体积之比为1g:(30～50)mL。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中硼氢化钠和步骤(2)中3β-TBSO-去氢表雄酮的摩尔比为(3～7):1；
所述步骤(3)中无水甲醇和步骤(2)中无水四氢呋喃的体积比为(0.8～1.2):1。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中盐酸的浓度为3～9mol/L；
以盐酸中的氢离子计，所述3β-TBSO-17β-叔丁基亚磺酰胺-去氢表雄烷和盐酸的摩尔比为1:(10～15)；
所述3β-TBSO-17β-叔丁基亚磺酰胺-去氢表雄烷的质量和甲醇的体积之比为1g:(30～50)mL；
所述3β-TBSO-17β-叔丁基亚磺酰胺-去氢表雄烷的质量和二氯甲烷的体积之比为1g:(10～30)mL。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中乙二醛溶液的质量浓度为30～50％，所述甲醛溶液的质量浓度为30～40％，所述氨水的质量浓度为20～30％；
以溶液的溶质计，所述17β-胺基-去氢表雄烷、乙二醛溶液、甲醛溶液和氨水的摩尔比为1:(1.5～2.5):(1.5～2.5):(1.5～2.5)；
所述17β-胺基-去氢表雄烷的质量和甲醇的体积之比为1g:(60～90)mL。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中17β-咪唑基-去氢表雄烷、三乙胺、乙酸酐和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:(1.5～2.5):(1～2):(0.01～0.1)；
所述17β-咪唑基-去氢表雄烷的质量和二氯甲烷的体积之比为1g:(80～120)mL；
所述3β-乙酸酯-17β-咪唑基-去氢表雄烷和溴代烷烃的摩尔比为1:(1.5～2.5)；
所述3β-乙酸酯-17β-咪唑基-去氢表雄烷的质量和甲苯的体积之比为1g:(80～120)mL。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中17β-咪唑基-去氢表雄烷和溴代烷烃的摩尔比为1:(1.5～2.5)；
所述17β-咪唑基-去氢表雄烷的质量和甲苯的体积之比为1g:(80～120)mL。
10.权利要求1所述17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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