CN101402655B

CN101402655B - 一种米铂的制备方法

Info

Publication number: CN101402655B
Application number: CN 200810195189
Authority: CN
Inventors: 宗在伟; 赵俊; 王孝雯; 魏佳; 陈卫东
Original assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Current assignee: Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-11-07
Filing date: 2008-11-07
Publication date: 2011-06-15
Anticipated expiration: 2028-11-07
Also published as: CN101402655A

Abstract

本发明涉及的是一种米铂的制备方法。所述方法是以顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)为起始原料，加入纯化水，与化学通式为CH₃(CH₂)₁₂COOM(M＝Na，K，NH₄)的肉豆蔻酸盐反应0.5～8小时，冷却至室温、过滤、干燥制得米铂。反应温度为10～80℃；加入纯化水的重量是顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)重量的5～50倍；顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)与肉豆蔻酸盐的摩尔比为1：2.0～3.0。该方法不使用氯仿等毒性溶剂，操作简便，所制得的产品质量好，收率高，成本低，该方法易于工业化生产。

Description

一种米铂的制备方法

技术领域

本发明涉及的是一种米铂的制备方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

米铂英文通用名为Miriplatin(代号为：SM—11355)，化学名为：顺[((1R，2R)-1，2-环己二胺—N，N’)二(十四烷酰氧基)]合铂(II)及其水合物。米铂是由日本住友制药株式会社研制开发的脂溶性的铂类抗癌药，被认为对肝癌、恶性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌等实体瘤有治疗作用，其结构式如式(I)：

专利WO94/14470公开了一系列脂溶性铂络合物的制备方法，其中米铂的合成方法为将(1R，2R)-1，2-环己二胺与碘亚铂酸钾反应制得顺[((1R，2R)-1，2-环己二胺—二碘]合铂，悬浮在氯仿中与肉豆蔻酸银[CH₃(CH₂)₁₂COOAg]反应24h，经过滤、蒸馏、结晶等操作制得米铂(化学反应式如下式表示)。此方法由于顺[((1R，2R)-1，2-环己二胺—N，N’)二碘]合铂与肉豆蔻酸银在氯仿中溶解性均极小，两化合物反应速率极慢，一般在24小时以上；另外该方法中使用了对人体有害的溶剂氯仿。

日本专利JP11—315088和JP2004—83508公开的米铂的制备方法为将顺[((1R，2R)-1，2-环己二胺-二氯]合铂与硝酸银在水中反应，过滤去除氯化银沉淀后制得顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)溶液，加入氯仿和肉豆蔻酸，加热反应2小时后取氯仿层，水层用氯仿提取后合并，加入低级烷醇和少量水加热溶解后冷却结晶制得米铂(化学反应式如下式表示)。此方法使用氯仿和低级烷醇等溶剂，对生产人员和环境势必将会产生一定的影响。

发明内容

本发明的目的是针对上述不足之处，提供一种米铂的制备方法，该制备方法操作简便，不使用氯仿等毒性溶剂，所制得的产品质量好，收率高，成本低，该制备方法易于工业化生产。

一种米铂的制备方法是采取以下方案实现的：

一种米铂的制备方法，其特征在于以结构式如式(II)顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)为起始原料，加入纯化水，与化学通式为CH₃(CH₂)₁₂COOM(M＝Na，K，NH₄)的肉豆蔻酸盐反应0.5～8小时，冷却至室温、过滤、干燥制得结构式如式(I)的米铂。反应温度为10～80℃；加入纯化水的重量是顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)重量的5～50倍；顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)与肉豆蔻酸盐的摩尔比为1：2.0～3.0：

所述的一种米铂的制备方法中：优选反应温度为30～60℃，优选加入纯化水的重量是顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)重量的15～30倍，顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)与肉豆蔻酸盐的摩尔比优选为1：2.0～2.5。

肉豆蔻酸又称十四烷酸，在水中不溶解，如直接使用肉豆蔻酸与顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)反应，需加入氯仿、二氯甲烷或1，2—二氯乙烷等溶剂来溶解肉豆蔻酸，这样与顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)反应才能顺利进行。经研究发现如果在与顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)反应中不使用氯仿、二氯甲烷、1，2—二氯乙烷等溶剂，而直接使用在水中可以溶解的肉豆蔻酸盐如肉豆蔻酸钠、肉豆蔻酸钾或肉豆蔻酸铵盐，反应可以顺利进行，所生成的米铂直接从水中析出，可以直接通过过滤分离、干燥等简单操作制得米铂。

一种米铂的制备方法操作简便，产物分离方便，无需提取、热溶等繁琐操作；反应过程中不使用有机溶剂，对操作人员身体和保护环境是相当有益的。

一种米铂的制备方法制得的米铂质量好，收率高，成本低，该方法易于工业化生产。HPLC化学纯度达99.0％以上，HPLC检测光学纯度均在99.9％以上。所制得的米铂经元素分析，与理论值一致；NMR和质谱均与结构一致。

依照一种米铂的制备方法所制备的米铂制成的制剂，生产成本低，可以很大程度上降低肿瘤患者的治疗费用，具有一定的社会效益和经济效益。顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)的原料可参考专利EP567438或EP617043等文献由顺[((1R，2R)-1，2-环己二胺—二碘]合铂或顺[((1R，2R)-1，2-环己二胺—二氯]合铂与2倍摩尔量的硝酸银在水中反应，过滤得顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)溶液，经减压蒸馏、析晶、过滤、干燥制得顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

实施例1：

米铂的制备：

向250ml反应瓶中加入5.2g顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)(0.012mol)和水100ml，搅拌，加热至50℃，保温至固体溶解澄清，加入肉豆蔻酸钠6.3g(0.025mol)，50℃保温反应2小时，冷却至室温，过滤析出的固体，水洗涤滤饼，40℃真空干燥得目的物(一水合物)8.3g，收率：88.4％。

化学纯度：99.28％。(HPLC条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为磷酸盐缓冲液[1.36g磷酸二氢钾加入10ml四丁基氢氧化铵溶液(32％)中，加水稀释至1000ml，用磷酸调pH值至6.0]-甲醇(70:30)；流速为1.0ml/min；检测波长为216nm。)

光学纯度：100％。(HPLC条件：采用手性色谱柱(Daicel OD柱，250mm×4.6mm，5μm)，以正已烷(含0.1％的三氟乙酸)一无水乙醇(含0.1％的三氟乙酸)(95:5)为流动相，流速为0.8ml/min；检测波长为216nm。)

元素分析：

Calcd(C₃₄H₆₈N₂O₄Pt.H₂O)：C，52.22；H，9.02；N，3.58。

Found(C₃₄H₆₈N₂O₄Pt.H₂O)：C，52.27；H，9.05；N，3.61。

NMR和质谱与结构一致。

实施例2：

顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)的制备：

参考专利EP567438或EP617043等文献所披露的方法：

向1L反应瓶中加入顺[((1R，2R)-1，2-环己二胺—二氯]合铂25g(0.066mol)和水500ml，搅拌，加入硝酸银22.3g(0.13mol)，搅拌反应24小时，过滤去除氯化银固体，50℃减压蒸馏去除大部分水(可用乙醇带水)，冷却至室温，过滤析出的固体，水洗涤滤饼，40℃真空干燥得白色目的物25.9g，收率：90.6％。

实施例3：

米铂的制备：

向500ml反应瓶中加入2.5g顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)(5.8mmol)和水125ml，搅拌至固体溶解澄清，加入肉豆蔻酸钠2.9g(11.6mmol)，室温反应7小时，过滤析出的固体，水洗涤滤饼，40℃真空干燥得目的物(一水合物)3.5g，收率：77.2％。化学纯度：99.27％，光学纯度：100％。

实施例4：

米铂的制备：

向500ml反应瓶中加入9.1g顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)(0.021mol)和水270ml，搅拌，加热至50℃，保温至固体溶解澄清，冷却至30℃，加入肉豆蔻酸钠12.5g(0.05mol)，30℃保温反应6小时，过滤析出的固体，水洗涤滤饼，40℃真空干燥得目的物(一水合物)13.8g，收率：84％。化学纯度：99.52％，光学纯度：100％。

实施例5：

米铂的制备：

向500ml反应瓶中加入2.5g顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)(5.8mmol)和水125ml，搅拌至固体溶解澄清，冷却至10℃，加入肉豆蔻酸钠3.6g(14.4mmol)，室温反应8小时，过滤析出的固体，水洗涤滤饼，40℃真空干燥得目的物(一水合物)3.1g，收率：68.4％。化学纯度：99.33％，光学纯度：100％。

实施例6：

米铂的制备：

向100ml反应瓶中加入2.5g顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)(5.8mmol)和水12.5ml，加热至80℃，搅拌至固体溶解澄清，冷却至60℃，加入肉豆蔻酸钠2.9g(11.6mmol)，60℃保温反应0.5小时，冷却至室温，过滤析出的固体，水洗涤滤饼，40℃真空干燥得目的物(一水合物)3.3g，收率：72.8％。化学纯度：99.49％，光学纯度：100％。

实施例7：

米铂的制备：

向250ml反应瓶中加入5.2g顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)(0.012mol)和水100ml，搅拌，加热至50℃，保温至固体溶解澄清，加入肉豆蔻酸钠9g(0.036mol)，50℃保温反应2小时，冷却至室温，过滤析出的固体，水洗涤滤饼，40℃真空干燥得目的物(一水合物)8.1g，收率：86.3％。化学纯度：99.57％，光学纯度：100％。

实施例8：

米铂的制备：

向100ml反应瓶中加入2.5g顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)(5.8mmol)和水50ml，加热至80℃，搅拌至固体溶解澄清，冷却至40℃，加入肉豆蔻酸钠3.1g(12.5mmol)，40℃保温反应3小时，冷却至室温，过滤析出的固体，水洗涤滤饼，40℃真空干燥得目的物(一水合物)3.9g，收率：86％。化学纯度：99.63％，光学纯度：100％。

实施例9：

米铂的制备：

向100ml反应瓶中加入2.5g顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)(5.8mmol)和水50ml，加热至80℃，搅拌至固体溶解澄清，冷却至50℃，加入肉豆蔻酸钾3.3g(12.4mmol)，50℃保温反应2小时，冷却至室温，过滤析出的固体，水洗涤滤饼，40℃真空干燥得目的物(一水合物)3.5g，收率：77.2％。化学纯度：99.71％，光学纯度：100％。

实施例10：

米铂的制备：

向250ml反应瓶中加入5.2g顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)(0.012mol)和水100ml，搅拌，加热至50℃，保温至固体溶解澄清，加入肉豆蔻酸铵6.4g(0.026mol)，50℃保温反应2小时，冷却至室温，过滤析出的固体，水洗涤滤饼，40℃真空干燥得目的物(一水合物)7.5g，收率：79.9％。化学纯度：99.66％，光学纯度：100％。

实施例11：

米铂的制备：

向10L反应瓶中加入180g顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)(0.416mol)和水4500ml，搅拌，加热至80℃，保温至固体溶解澄清，冷却至50℃，加入肉豆蔻酸钾243g(0.914mol)，50℃保温反应2小时，冷却至室温，过滤析出的固体，水洗涤滤饼，40℃真空干燥得目的物(一水合物)277g，收率：85.1％。化学纯度：99.54％，光学纯度：100％。

实施例12：

米铂的制备：

向5L反应瓶中加入50g顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)(0.115mol)和水1500ml，搅拌，加热至80℃，保温至固体溶解澄清，冷却至50℃，加入肉豆蔻酸钠69g(0.276mol)，50℃保温反应2小时，冷却至室温，过滤析出的固体，水洗涤滤饼，40℃真空干燥得目的物(一水合物)75.4g，收率：83.8％。化学纯度：99.69％，光学纯度：100％。

Claims

1.一种米铂的制备方法，其特征在于以结构式如式(II)顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)为起始原料，加入纯化水，与化学通式为CH₃(CH₂)₁₂COOM，其中M＝Na，K，NH₄的肉豆蔻酸盐反应0.5～8小时，冷却至室温、过滤、干燥制得结构式如式(I)的米铂；反应温度为10～80℃；加入纯化水的重量是顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)重量的5～50倍；顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)与肉豆蔻酸盐的摩尔比为1∶2.0～3.0；

2.根据权利要求1所述的一种米铂的制备方法，其特征在于反应温度为30～60℃。

3.根据权利要求1所述的一种米铂的制备方法，其特征在于加入纯化水的重量是顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)重量的15～30倍。

4.根据权利要求1所述的一种米铂的制备方法，其特征在于顺式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)与肉豆蔻酸盐的摩尔比为1∶2.0～2.5。