CN117285472A - 一种Mavacamten的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及本发明涉及Mavacamten，具体涉及一种制备Mavacamten的新方法。该方法包括如下步骤：1)化合物I(化学名为：6‑氯‑2,4‑甲氧基嘧啶)与(S)‑alpha‑甲基苄胺反应，得到中间体II；2)中间体II在盐酸作用下脱甲基，得到中间体III；3)化合物III与2‑异丙基硼酸频那醇酯发生偶联反应，得到终产物Mavacamten。本发明提供的工艺路线的优点：路线简短，原料廉价易得，操作简便，条件温和，反应收率高，避免危险剧毒品和监管危化品的使用，环境友好，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及Mavacamten的合成方法，具体涉及一种制备Mavacamten的新方法。
背景技术
Mavacamten(商品名)是一种可口服的选活性心肌肌球蛋白抑制剂，FDA于2022年4月28日批准其上市，用于治疗纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级为II-III级的有症状梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)成人患者，以改善患者的功能和症状。CAS登记号1642288-47-8，结构式如下所示。
目前仅有专利US20230158027报道了Mavacamten的合成路线，如下所示，首先起始原料异丙胺与三甲基硅基异氰酸酯发生取代反应得到中间体2，随后经关环反应得到中间体3；中间体3与三氯氧磷发生取代反应得中间体4，中间体4与(S)-alpha-甲基苄胺反应得到终产品Mavacamten。
上述技术路线存在以下缺陷：1)起始原料异丙胺为监管危化品，使用和运输便捷性差，同时在中间体2的合成中用到了毒性较大三甲基硅基异氰酸酯，对人体和环境均有较大伤害，不利于放大反应的进行；2)中间体4的合成过程中同样用到剧毒的监管危化品三氯氧磷，不符合绿色化学要求；3)反应总收率仅为24.5％，原子经济性差，且后处理复杂，产生较多废液，不利于环保和工业化生产要求。
发明内容
为克服上述技术路线中收率低，同时使用剧毒监管危化品，不利于环保和工业化生产的缺陷，本发明提供了一种Mavacamten合成的新方法，采用如下技术路线：
包括以下操作步骤：
包括如下操作步骤：
S1:化合物II的合成
将化合物I溶于乙醇中，加入(S)-alpha-甲基苄胺，随后在70℃搅拌反应，TLC检测直至化合物I消失，减压浓缩，乙酸乙酯洗涤滤饼，即得化合物II；
S2：化合物III的合成
将化合物II溶于乙醇中，加入盐酸溶液，随后置于70℃反应，TLC检测直至化合物II消失，反应冷却至室温，有大量白色固体析出，抽滤，乙醇洗涤滤饼，即得化合物III；
S3：Mavacamten的合成
将化合物III溶于1,4二氧六环中，加入2-异丙基硼酸频那醇酯，TMSOK，双乙腈二氯化钯氮气置换，随后在50℃下搅拌反应，TLC检测直至化合物III消失，减压除去溶剂，加入二氯甲烷和水，分液萃取，有机层加入硫脲树脂搅拌24小时，抽滤，减压除去溶剂，随后经乙醇重结晶得到Mavacamten的纯品。
其中，步骤S1中化合物I与(S)-alpha-甲基苄胺的摩尔比为1:1.1。
其中，步骤S2中化合物II与盐酸的摩尔比为1:3。
其中，步骤S3中化合物III、TMSOK、2-异丙基硼酸频那醇酯和双乙腈二氯化钯的摩尔比为1:2:1.2：0.05。
有益效果
1、本发明其总收率为81％，纯度为100％，远高于现有技术路线的总收率(25.4％)，产生了出人意料技术效果，非常适合工业化生产。
2、本发明提供了Mavacamten的新方法，该方法避免监管剧毒品三氯氧磷，以及监管危化品异丙胺和毒性较大三甲基硅基异氰酸酯的使用，极大地降低了对人体及环境的危害。
3、本发明的该方法路线简短、原料廉价易得且反应条件温和，原子经济性较好。
附图说明
图1为Mavacamten的LCMS检测图谱；
图2为Mavacamten的氢谱检测图谱；
图3为Mavacamten的碳谱检测图谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下具体实施例对本发明进行进一步详细说明。本发明中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明的反应进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以原料消失时为反应终点。
本发明的化学试剂和原料均购自萨恩化学技术(上海)有限公司。
实施例1：
本发明的实施例1提供了一种中间体II的制备方法，其合成路线如下：
具体采用如下方法制备：
将化合物I(100g，572.79mmol)溶于乙醇(1.5L)中，加入(S)-alpha-甲基苄胺(76.35g，630.07mmol)，随后在70℃下搅拌反应6h，TLC检测化合物I消失，减压除去乙醇，滤饼用乙酸乙酯(20mL*2)洗涤，即得淡黄色固体中间体II 145g，收率97.6％，ESI-MS(m/z):260.1；
实施例2：
本发明的实施例2提供了一种中间体III的制备方法，其合成路线如下：
具体采用如下方法制备：
将化合物II(145g，559.18mmol)溶于乙醇(1.5L)中，加入盐酸溶液(139.79mL，1.68mol)，随后在70℃下反应12h，TLC检测化合物II消失，反应冷却至室温，有大量白色固体析出，抽滤，乙醇(20mL*2)洗涤滤饼，即得化合物III，即得白色固体中间体III 122g，收率94.34％，ESI-MS(m/z):232.1；
实施例3：
本发明的实施例3提供了一种Mavacamten的制备方法：
将中间体III(122g，527.56mmol)溶于1,4-二氧六环(1.0L)中，加入2-异丙基硼酸频那醇酯(107.66g，633.07mmol)，TMSOK(135.36g，1.06mol)，双乙腈二氯化钯(6.84g，26.38mmol)氮气置换3次，随后在50℃下搅拌反应，TLC检测直至化合物III消失，减压除去溶剂，加入二氯甲烷(2L*3)和水(4L)，分液萃取，有机层加入硫脲树脂(50g)搅拌24小时，抽滤，减压除去溶剂，随后经乙醇(2.1L)重结晶得到Mavacamten的纯品。
采用本方法得到的白色固体126.9g，收率88％，ESI-MS(m/z):274.1；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.78(s,1H),7.42–7.20(m,5H),6.50(d,J＝6.7Hz,1H),4.90(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),4.56–4.44(m,1H),4.34(s,1H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H),1.27(dd,J＝6.9,1.7Hz,6H).
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以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。
Claims (4)
1.一种Mavacamten的合成方法，其特征在于，按如下步骤实现：
包括如下操作步骤：
S1:化合物II的合成
将化合物I溶于乙醇中，加入(S)-alpha-甲基苄胺，搅拌反应，得化合物II；
S2：化合物III的合成
将化合物II溶于乙醇中，加入盐酸溶液，得化合物III；
S3：Mavacamten的合成
将化合物III溶于1,4二氧六环中，加入2-异丙基硼酸频那醇酯，TMSOK，双乙腈二氯化钯，氮气置换，搅拌反应，经重结晶得到Mavacamten。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤S1中反应温度70℃，化合物I与(S)-alpha-甲基苄胺的摩尔比为1:1.1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤S2中化合物II与盐酸的摩尔比为1:3，反应温度为70℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤S3中反应温度为50℃；化合物III、TMSOK、2-异丙基硼酸频那醇酯和双乙腈二氯化钯的摩尔比为1:2:1.2：0.05；重结晶溶剂为乙醇。
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