CN114478439A

CN114478439A - 一种合成Boc-哌嗪的后处理工艺

Info

Publication number: CN114478439A
Application number: CN202210298654.1A
Authority: CN
Inventors: 张启龙; 郑庚修; 田明刚; 高令峰; 姜守相; 王志远
Original assignee: University of Jinan
Current assignee: University of Jinan
Priority date: 2022-03-25
Filing date: 2022-03-25
Publication date: 2022-05-13

Abstract

本发明公开了一种合成Boc‑哌嗪的后处理工艺，属于药物中间体合成领域。该方法以无水哌嗪和BOC‑酸酐为原料经酰胺化反应后合成Boc‑哌嗪，反应完成后浓缩溶剂，再加入乙酸乙酯和石油醚混合物搅洗，过滤回收无水哌嗪，滤液浓缩后加入水搅洗，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，浓缩，重结晶得到Boc‑哌嗪。本发明工艺稳定，实现了无水哌嗪的回收，反应过程可控、操作简单，提高了原子利用率，降低了生产成本。

Description

一种合成Boc-哌嗪的后处理工艺

技术领域

本发明属于药物中间体合成领域，涉及一种合成Boc-哌嗪的后处理工艺。

背景技术

Boc-哌嗪又名N-叔丁氧羰基哌嗪，外观为白色结晶粉末，化学结构式如下所示：

。

在现代化工制药中，N-叔丁氧羰基哌嗪扮演着非常重要的角色，因为它是很多镇咳药、抗过敏药、抗精神病类药物、抗菌药物、多种农药等的重要基础化学原料。由于其用途广泛，需求量不断增加，所占各种药品的成本比重偏高，所以降低N-叔丁氧羰基哌嗪的工业化成本具有非常重要的工业化价值和经济价值。

目前合成N-叔丁氧羰基哌嗪方法主要是用无水哌嗪滴加二碳酸二叔丁酯选择性反应将哌嗪一头的氮保护起来，从而使另一头的氨基去跟另外的基团反应，这样的反应方法，为避免哌嗪的两头都会接上二碳酸二叔丁酯，哌嗪通常需要过量3-5倍，甚至过量更多，提纯时必须用大量的水来洗涤，过量的哌嗪被洗到水中，由于哌嗪在水中难以用有机溶剂萃取，导致过量的哌嗪难以回收，不仅造成原料浪费，成本提高，而且产生大量废水，造成了环境污染。

因此，在合成Boc-哌嗪工艺中，避免无水哌嗪溶解到水中，优化其后处理工艺，回收无水哌嗪是降低生产成本的关键，也是减少环保压力的重要途径。

发明内容

本发明针对现有技术上的不足，提供了一种合成Boc-哌嗪的后处理工艺。以无水哌嗪和BOC-酸酐为原料经酰胺化反应后合成Boc-哌嗪，反应完成后浓缩溶剂，再加入乙酸乙酯和石油醚混合物搅洗半小时，过滤回收无水哌嗪，滤液浓缩后加入水搅洗半小时，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，浓缩，石油醚重结晶得到Boc-哌嗪。

所述的BOC-酸酐和无水哌嗪的摩尔比为1.0:2.5~3.5，优选的为1.0:3.0；所述的乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:5，加入的质量为哌嗪质量的3倍；所述的回收的无水哌嗪可实现套用，回收率85%。

本发明的有益效果：

本发明工艺稳定，实现了无水哌嗪的回收，回收率85%，回收的无水哌嗪可套用，反应过程可控、操作简单，提高了原子利用率，降低了生产成本，减少了环境污染。

具体实施方式

实施例1：

在带有机械搅拌的三口烧瓶中加入哌嗪（100 g，3 eq），加入二氯甲烷（600 mL），室温下，滴加Boc-酸酐（84.5 g，1 eq），滴加时间为1小时，滴加完毕室温反应3-4小时。真空浓缩溶剂，降温至10℃，向残余物中加入乙酸乙酯（50 mL）和石油醚（250 mL）搅拌半小时，过滤后将回收哌嗪，烘干后得56.7 g，回收率85%。滤液真空浓缩，加入水（150 mL），常温搅拌半小时，过滤除去双Boc-哌嗪杂质。将水相用二氯甲烷萃取，真空浓缩溶剂二氯甲烷，得油状液体，石油醚重结晶得产品55.5g，收率77％（以Boc-酸酐计算）。

实施例2：

在带有机械搅拌的三口烧瓶中加入哌嗪（100 g，2 eq），加入二氯甲烷（600 mL），室温下，滴加Boc-酸酐（126.7 g，1 eq），滴加时间为1小时，滴加完毕室温反应3-4小时。真空浓缩溶剂，降温至10℃，向残余物中加入乙酸乙酯（50 mL）和石油醚（250 mL）搅拌半小时，过滤后将回收哌嗪，烘干后得26 g，回收率52%。滤液真空浓缩，加入水（150 mL），常温搅拌半小时，过滤除去双Boc-哌嗪杂质。将水相用二氯甲烷萃取，真空浓缩溶剂二氯甲烷，得油状液体，石油醚重结晶得产品68.1 g，收率63％（以Boc-酸酐计算）。

实施例3：

在带有机械搅拌的三口烧瓶中加入哌嗪（100 g，5 eq），加入二氯甲烷（600 mL），室温下，滴加Boc-酸酐（50.7 g，1 eq），滴加时间为1小时，滴加完毕室温反应3-4小时。真空浓缩溶剂，降温至10℃，向残余物中加入乙酸乙酯（50 mL）和石油醚（250 mL）搅拌半小时，过滤后将回收哌嗪，烘干后得64 g，回收率80%。滤液真空浓缩，加入水（150 mL），常温搅拌半小时，过滤除去双Boc-哌嗪杂质。将水相用二氯甲烷萃取，真空浓缩溶剂二氯甲烷，得油状液体，石油醚重结晶得产品43.3 g，收率78％（以Boc-酸酐计算）。

实施例4：

在带有机械搅拌的三口烧瓶中加入哌嗪（100 g，3 eq），加入二氯甲烷（600 mL），室温下，滴加Boc-酸酐（84.5 g，1 eq），滴加时间为1小时，滴加完毕室温反应3-4小时。真空浓缩溶剂，降温至10℃，向残余物中加入乙酸乙酯（150 mL）和石油醚（150 mL）搅拌半小时，过滤后将回收哌嗪，烘干后得50.0 g，回收率75%。滤液真空浓缩，加入水（150 mL），常温搅拌半小时，过滤除去双Boc-哌嗪杂质。将水相用二氯甲烷萃取，真空浓缩溶剂二氯甲烷，得油状液体，石油醚重结晶得产品50.5g，收率77％（以Boc-酸酐计算）。

实施例5：

在带有机械搅拌的三口烧瓶中加入回收哌嗪（100 g，3 eq），加入二氯甲烷（600mL），室温下，滴加Boc-酸酐（84.5 g，1 eq），滴加时间为1小时，滴加完毕室温反应3-4小时。真空浓缩溶剂，降温至10℃，向残余物中加入乙酸乙酯（50 mL）和石油醚（250 mL）搅拌半小时，过滤后将回收哌嗪，烘干后得56.7 g，回收率85%。滤液真空浓缩，加入水（150 mL），常温搅拌半小时，过滤除去双Boc-哌嗪杂质。将水相用二氯甲烷萃取，真空浓缩溶剂二氯甲烷，得油状液体，石油醚重结晶得产品54.1 g，收率75％（以Boc-酸酐计算）。

实施例6：

在带有机械搅拌的三口烧瓶中加入哌嗪（100 g，3 eq），加入二氯甲烷（600 mL），室温下，滴加Boc-酸酐（84.5 g，1 eq），滴加时间为1小时，滴加完毕室温反应3-4小时。真空浓缩溶剂，加入水（150 mL），常温搅拌半小时，过滤除去双Boc-哌嗪杂质。将水相用二氯甲烷萃取，真空浓缩溶剂二氯甲烷，得油状液体，石油醚重结晶得产品52.0 g，收率72％（以Boc-酸酐计算）。

上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims

1.一种合成Boc-哌嗪的后处理工艺，以无水哌嗪和BOC-酸酐为原料经酰胺化反应后合成Boc-哌嗪，反应完成后浓缩溶剂，再加入乙酸乙酯和石油醚混合物搅洗，过滤回收无水哌嗪，滤液浓缩后加入水搅洗，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，浓缩，重结晶得到Boc-哌嗪。

2.根据权利要求1中所述的一种合成Boc-哌嗪的后处理工艺，其特征在于，所述的BOC-酸酐和无水哌嗪的摩尔比为1.0:2.5~3.5。

3.根据权利要求1中所述的一种合成Boc-哌嗪的后处理工艺，其特征在于，所述的乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:5，加入的质量为哌嗪质量的3倍。

4.根据权利要求1中所述的一种合成Boc-哌嗪的后处理工艺，其特征在于，所述的回收的无水哌嗪可实现套用。