CN113185478B - 一种n-叔丁氧羰基哌嗪制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑叔丁氧羰基哌嗪的制备方法，属于药物中间体合成领域。该方法以乙二胺为原料经过关环、酰化反应、还原反应制备N‑叔丁氧羰基哌嗪。本发明提供了一种N‑叔丁氧羰基哌嗪的制备方法，该方法操作简便、原子利用率高、产品纯度好。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成领域，涉及一种N-叔丁氧羰基哌嗪的制备方法。
背景技术
哌嗪及其衍生物由于特殊的结构被用于医药，表面活性剂，农药等领域。哌嗪盐具有抗胆碱作用，临床上常用作驱蛔虫、蛲虫药，哌嗪类抗肿瘤药物与其它类型的抗肿瘤药物相比,具有抗肿瘤谱广、毒性低等优点。含N-取代哌嗪的化合物则能显示出广泛的生物活性,如抗微生物、抗癌、抗高血压、镇静催眠等，所以哌嗪的N-衍生物在制药行业应用较多，N-Boc-哌嗪是很多镇咳药、抗过敏药、抗精神病类药物、抗菌药物、多种农药等的重要基础化学原料，它及其衍生物和下游产品在化工、电子化学品、医药中间体等多方面都具有着广泛的作用和用途，因此有很高的研究和利用价值。N-叔丁氧羰基哌嗪化学结构式如下图：
文献（ChemInform, 2009, 41(41):5741-5743.）报道以一当量苯基碳酸叔丁酯和一当量哌嗪为原料，用水作溶剂，得到N-叔丁氧羰基哌嗪，收率71%。反应方程式如下：
本工艺是一种新的合成方法，但是也存在以下问题：（1）本工艺同哌嗪与Boc2O直接反应无本质区别，也存在选择性的问题，生成的N-叔丁氧羰基哌嗪仍然能够继续与苯基碳酸叔丁酯反应。（2）使用苯基碳酸叔丁酯作为原料，价格较高且制备困难，使此工艺生产成本较高，不利于工业化生产。
文献（山东化工,2017,46(16):38-39+43.）中报道了以1当量无水哌嗪和1当量二碳酸二叔丁酯为原料，以冰醋酸为溶剂，在为0～5℃条件下反应8 h，反应收率为64.71%。本工艺采用哌嗪与Boc2O摩尔比为1:1进行反应，减少了哌嗪的用量，反应流程简单，易于实现工业化生产，但本工艺也存在很多问题如下：（1）使用了冰乙酸作为溶剂，增加了成本。（2）溶剂冰醋酸易与哌嗪成盐影响反应的进行，导致工艺收率降低。（3）反应选择性差并没有显著提高，杂质双-Boc-哌嗪不可避免生成。
目前，关于报道N-叔丁氧羰基哌嗪的方法众多，但是工业上主要采用将二碳酸二叔丁酯滴加在过量的无水哌嗪中的合成方法，本合成方法是比较适合工业化生产的工艺路线，工艺路线如下：
本方法一步合成，工艺简单易操作，但是此工艺路线主要有如下缺陷：（1）无水哌嗪需要过量3-5倍，造成原料利用率低，哌嗪回收技术不成熟，导致生产成本较高；（2）反应选择性低，哌嗪两端都易上Boc，所以有大约20%双-Boc-哌嗪杂质生成；（3）产率在61-70%之间，产品收率不高。
发明内容
本发明针对现有技术上的不足，提供了一种N-叔丁氧羰基哌嗪的制备方法。
本发明以乙二胺为原料与氯乙醛经过关环反应得到化合物I，化合物I与BocO2酸酐反应得到化合物II，最后还原得到N-叔丁氧羰基哌嗪，具体合成路线如下：
S1：溶剂介质中，乙二胺与氯乙醛水溶液在碱存在下反应得到化合物I；
S2：溶剂介质中，化合物I与BocO2酸酐反应得到化合物II；
S3：溶剂介质中，化合物经还原剂还原得到N-叔丁氧羰基哌嗪。
优选的，S1步骤所述溶剂为水、甲醇、乙腈中的一种；所述碱为碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；氯乙醛与乙二胺的摩尔比为1：1.1；反应温度为25-35℃。
优选的，S2步骤中所述溶剂介质为甲醇；BocO2酸酐与化合物I的摩尔比为1：1.1；所述反应温度为10-20℃。
优选的，S3步骤中所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠中的一种。
优选的，S2与S3步骤可采用一锅法反应。
本发明的有益效果：
本发明以乙二胺为原料经过关环、酰化反应、还原反应制备N-叔丁氧羰基哌嗪，原料易得，操作简单，避免了杂质双-Boc-哌嗪的产生，提高了原子利用率，三步总收率可达81.5%，产品纯度99.5%，具备工业化可行性。
具体实施方式
实施例1：
向500 mL三口瓶中加入乙二胺（18.1 g，1.1 eq），加入甲醇50 mL，开启搅拌，反应体系降温至10℃以下，滴加40％氯乙醛水溶液（53.6 g，1eq），滴加时间约为1小时，滴加完毕升温至20-30℃，反应2小时，20-30℃温度下，滴加60 g氢氧化钠水溶液（w=30%），滴加完毕，40-45℃反应3小时，反应完成后加入二氯甲烷（50 mL +20 mL）萃取两次，合并有机相，浓缩，得到19.6 g化合物I，收率85.4%，气相色谱纯度97.7%；
化合物I（50 g，1 eq）加入到500 mL三口瓶中，加入甲醇250 mL，在10-20℃反应条件下，滴加BocO2酸酐（142.9 g，1.1 eq），滴加时间约为1小时，滴加完毕25℃反应2小时，TLC中控反应完成，25℃温度下分批加入硼氢化钠（11.3 g，0.5 eq），加毕反应1小时，浓缩溶剂，加入150 mL水与150 mL二氯甲烷，搅拌半小时，分层，有机相干燥，浓缩，加入40 mL正己烷，冷冻过夜，次日过滤，得到N-叔丁氧羰基哌嗪105.9 g，收率95.6%，气相色谱纯度99.5%。
实施例2：
向500 mL三口瓶中加入乙二胺（20 g，1 eq），加入甲醇50 mL，开启搅拌，反应体系降温至10℃以下，滴加40％氯乙醛水溶液（65.3 g，1 eq），滴加时间约为1小时，滴加完毕升温至20-30℃，反应2小时，20-30℃温度下，滴加60 g氢氧化钠水溶液（w=30%），滴加完毕，40-45℃反应3小时，反应完成后加入二氯甲烷（50 mL +20 mL）萃取两次，合并有机相，浓缩，得到20.6 g化合物I，收率73.7%，气相色谱纯度97.2%；
化合物I（50 g，1 eq）加入到500 mL三口瓶中，加入甲醇250 mL，在10-20℃反应条件下，滴加BocO2酸酐（129.9 g，1 eq），滴加时间约为1小时，滴加完毕25℃反应2小时，TLC中控反应完成，25℃温度下分批加入硼氢化钠（11.3 g，0.5 eq），加毕反应1小时，浓缩溶剂，加入150 mL水与150 mL二氯甲烷，搅拌半小时，分层，有机相干燥，浓缩，加入45 mL正己烷，冷冻过夜，次日过滤，得到N-叔丁氧羰基哌嗪97.8 g，收率88.3%，气象色谱纯度99.3%。
实施例3：
向500 mL三口瓶中加入乙二胺（20 g，1.1 eq），加入甲醇50 mL，开启搅拌，反应体系降温至10℃以下，滴加40％氯乙醛水溶液（59.4 g，1 eq），滴加时间约为1小时，滴加完毕升温至20-30℃，反应2小时，20-30℃温度下，滴加60 g氢氧化钠水溶液（w=30%），滴加完毕，20-30℃反应3小时，反应完成后加入二氯甲烷（50 mL +20 mL）萃取两次，合并有机相，浓缩，得到18.8 g化合物I，收率67.4%，气相色谱纯度97.6%；
化合物I（30 g，1 eq）加入到500 mL三口瓶中，加入甲醇250 mL，在30-40℃反应条件下，滴加BocO2酸酐（85.7 g，1.1 eq），滴加时间约为1小时，滴加完毕35℃反应2小时，TLC中控反应完成，降温至25℃，分批加入硼氢化钠（6.7 g，0.5 eq），加毕反应1小时，浓缩溶剂，加入80 mL水与80 mL二氯甲烷，搅拌半小时，分层，有机相干燥，浓缩，加入40 mL正己烷，冷冻过夜，次日过滤，得到N-叔丁氧羰基哌嗪52.3 g，收率78.6%，气相色谱纯度99.6%。
实施例4：
向500 mL三口瓶中加入乙二胺（20 g，1.1 eq），加入甲醇50 mL，开启搅拌，反应体系降温至10℃以下，滴加40％氯乙醛水溶液（59.4 g，1 eq），滴加时间约为1小时，滴加完毕升温至20-30℃，反应2小时，20-30℃温度下，滴加230 g碳酸钾水溶液（w=30%），滴加完毕，40-45℃反应3小时，反应完成后加入二氯甲烷（50 mL +20 mL）萃取两次，合并有机相，浓缩，得到19.9 g化合物I，收率71.2%，气相色谱纯度97.2%；
化合物I（30 g，1 eq）加入到500 mL三口瓶中，加入甲醇250 mL，在10-20℃反应条件下，滴加BocO2酸酐（85.7 g，1.1 eq），滴加时间约为1小时，滴加完毕35℃反应2小时，TLC中控反应完成，降温至25℃，分批加入硼氢化钾（9.6 g，0.5 eq），加毕反应1小时，浓缩溶剂，加入80 mL水与80 mL二氯甲烷，搅拌半小时，分层，有机相干燥，浓缩，加入45 mL正己烷，冷冻过夜，次日过滤，得到N-叔丁氧羰基哌嗪58.4 g，收率87.8%，气相色谱纯度99.4%。
对比实施例1：
向500 mL三口瓶中加入无水哌嗪（100 g，5 eq），加入甲醇250 mL，维持反应体系温度25-35 ℃，滴加Boc2O酸酐（50.7 g，1 eq），滴加时间约为1小时，滴加完毕后室温反应2小时，减压蒸馏，至蒸干溶剂，加入150 mL水，搅拌半小时，过滤，得到杂质双Boc-哌嗪11.5g，收集水相，加入100 mL二氯甲烷，静置，分液，再加入50 mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，真空浓缩溶剂，得到N-叔丁氧羰基哌嗪26.4 g，收率61％，气象色谱纯度99.1％。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (4)
1.一种N-叔丁氧羰基哌嗪制备方法如下：
S1：溶剂介质中，乙二胺与氯乙醛水溶液在碱存在下经过关环反应得到化合物I，所述溶剂为水、甲醇、乙腈中的一种；所述碱为碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，所述氯乙醛与乙二胺的摩尔比为1：1.1；反应温度为25-35℃；
S2：溶剂介质中，化合物I与Boc2O反应得到化合物II；
S3：溶剂介质中，化合物经还原剂还原得到 N-叔丁氧羰基哌嗪。
2.根据权利要求1中所述的一种 N-叔丁氧羰基哌嗪制备方法，其特征在于，S2步骤中所述溶剂介质为甲醇；所述反应温度为10-20℃。
3.根据权利要求1中所述的一种 N-叔丁氧羰基哌嗪制备方法，其特征在于，S3步骤中所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠中的一种。
4.根据权利要求1中所述的一种 N-叔丁氧羰基哌嗪制备方法，其特征在于，S2与S3步骤可采用一锅法反应。
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