CN110790711A - 一种2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物制备方法 - Google Patents
一种2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110790711A CN110790711A CN201911196937.XA CN201911196937A CN110790711A CN 110790711 A CN110790711 A CN 110790711A CN 201911196937 A CN201911196937 A CN 201911196937A CN 110790711 A CN110790711 A CN 110790711A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methylpyrimidine
- chloro
- amino
- parts
- product
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明公开了一种2‑氯‑4‑氨基‑6‑甲基嘧啶化合物制备方法，该制备方法采用2，4‑二氯‑6‑甲基嘧啶为原料，以二甲亚砜作为溶剂，在40℃～45℃的温度条件下，通入氨气发生取代反应，得到转化率较高的所需异构体产品2‑氯‑4‑氨基‑6‑甲基嘧啶，再通过酸化后处理成盐，游离得到纯净的最终产物2‑氯‑4‑氨基‑6‑甲基嘧啶化合物。本发明提供了一条更有利于工厂放大生产的纯化分离工艺，本发明易于操作，后处理操作简单，不需要柱层析，只需要成盐、游离就能够纯化产品，所以能够有效实现产品的份级别放大生产，有效克服了现有技术文献中两种路线的缺点，所以本发明中公开的制备方法对成本的降低具有重大的经济价值。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体技术领域，具体的说是涉及一种2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物制备方法。
背景技术
2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物是一种重要的抗肿瘤医药中间体，CAS号为14394-60-6，现有技术中已有的文献报道（Journal of the Chemical Society,1951,p.1004,1015和Chemische Berichte,1902,vol.35,p.1570）时间较早，具体合成方法主要有以下两种：
方法一：
；
方法二：
。
以上两种合成方法都能够得到两种异构体的化合物，且另一种副产物异构体2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶的含量一般都接近50％，所以收率都比较低。此外，方法一中氨水的反应时间较长，后处理需要浓缩氨水，浓缩氨水的过程能耗较大，不利于放大生产；方法二中反应温度较高，氨气易挥发，所以对反应设备的要求也较高，生产操作较危险，存在放大生产的安全隐患。现有文献报道中的以上两种方法后处理需要经过柱层析进行纯化，也不适合中试及工业化生产。综上，如何优化2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物合成纯化方法，降低该类药物的工业生产成本，有着重要的经济价值。
发明内容
本发明为了克服现有技术中存在的不足，提供一种2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物制备方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：一种2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物制备方法，该制备方法采用2，4-二氯-6-甲基嘧啶为原料，以二甲亚砜作为溶剂，在40℃～45℃的温度条件下，通入氨气发生取代反应，得到转化率较高的所需异构体产品2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶，再通过酸化后处理成盐，游离得到纯净的最终产物2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物。
本发明2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物制备方法具体包括如下步骤：
步骤1：向反应釜中加入2，4-二氯-6-甲基嘧啶60份，二甲亚砜350份，升温至40℃～45℃，通入氨气，反应8～20h，原料反应完全，降温至20℃，加入水300份，过滤，滤饼用水淋洗两次，滤饼烘干，滤液用乙酸乙酯300份萃取两次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗一次，浓缩，两批次合并得到产物45份；
步骤2：将45份产物加入反应釜中，加入溶剂1000份，加入酸47.2份，搅拌1h，有固体析出，过滤，将过滤后所得到的滤饼用饱和的碱游离，然后经过滤和烘干步骤得到最终产物2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物21.6份，收率为41％。
步骤1中，相对于1g 2，4-二氯-6-甲基嘧啶，二甲亚砜的量5～15ml，优选6～8ml，通入氨气，反应10～12h，优选16h。
步骤2中，酸为盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、柠檬酸或酒石酸，优选对甲苯磺酸；游离选用的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠，优选碳酸氢钠；溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮或四氢呋喃，优选四氢呋喃。
本发明的有益效果是：本发明提供了一条更有利于工厂放大生产纯化分离2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物的工艺，本发明中公开的2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物制备方法易于操作，后处理操作简单，后处理过程不需要柱层析，只需要成盐、游离就能够纯化产品，所以本发明中的制备方法能够有效实现产品的份级别放大生产，有效克服了现有技术文献中两种路线的缺点，所以本发明中公开的制备方法对于涉及2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物及相关药物成本的降低具有重大的经济价值。
附图说明
图1是本发明2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物制备方法的合成工艺图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施方式对本发明作详细描述，使得本领域的技术人员能够更加清晰直观的理解本发明，以对此类化合物的合成提供更大的帮助。
如图1所示，一种2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物制备方法，该制备方法采用2，4-二氯-6-甲基嘧啶为原料，以二甲亚砜作为溶剂，在40℃～45℃的温度条件下，通入氨气发生取代反应，得到转化率较高的所需异构体产品2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶，再通过酸化后处理成盐，游离得到纯净的最终产物2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物。
本发明2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物制备方法具体包括如下步骤：
步骤1：向反应釜中加入2，4-二氯-6-甲基嘧啶60份，二甲亚砜350份，升温至40℃～45℃，通入氨气，反应8～20h，原料反应完全，降温至20℃，加入水300份，过滤，滤饼用水淋洗两次，滤饼烘干，滤液用乙酸乙酯300份萃取两次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗一次，浓缩，两批次合并得到产物45份；
步骤2：将45份产物加入反应釜中，加入溶剂1000份，加入酸47.2份，搅拌1h，有固体析出，过滤，将过滤后所得到的滤饼用饱和的碱游离，然后经过滤和烘干步骤得到最终产物2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物21.6份，收率为41％。
步骤1中，相对于1g 2，4-二氯-6-甲基嘧啶，二甲亚砜的量5～15ml，优选6～8ml，通入氨气，反应10～12h，优选16h。
步骤2中，酸为盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、柠檬酸或酒石酸，优选对甲苯磺酸；游离选用的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠，优选碳酸氢钠；溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮或四氢呋喃，优选四氢呋喃。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (6)
1.一种2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物制备方法，其特征在于：所述2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物制备方法采用2，4-二氯-6-甲基嘧啶为原料，以二甲亚砜作为溶剂，在40℃～45℃的温度条件下，通入氨气发生取代反应，得到转化率较高的所需异构体产品2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶，再通过酸化后处理成盐，游离得到纯净的最终产物2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物。
2.根据权利要求1所述的2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物制备方法，其特征在于：所述2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物制备方法具体包括如下步骤：
步骤1：向反应釜中加入2，4-二氯-6-甲基嘧啶60份，二甲亚砜350份，升温至40℃～45℃，通入氨气，反应8～20h，原料反应完全，降温至20℃，加入水300份，过滤，滤饼用水淋洗两次，滤饼烘干，滤液用乙酸乙酯300份萃取两次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗一次，浓缩，两批次合并得到产物45份；
步骤2：将45份产物加入反应釜中，加入溶剂1000份，加入酸47.2份，搅拌1h，有固体析出，过滤，将过滤后所得到的滤饼用饱和的碱游离，然后经过滤和烘干步骤得到最终产物2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物21.6份，收率为41％。
3. 根据权利要求2所述的2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物制备方法，其特征在于：所述步骤1中，相对于1g 2，4-二氯-6-甲基嘧啶，二甲亚砜的量5～15ml，通入氨气，反应10～12h。
4.根据权利要求2所述的2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物制备方法，其特征在于：所述步骤2中，所述酸为盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、柠檬酸或酒石酸，所述游离选用的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠，所述溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮或四氢呋喃。
5. 根据权利要求3所述的2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物制备方法，其特征在于：所述步骤1中，相对于1g 2，4-二氯-6-甲基嘧啶，二甲亚砜的量6～8ml，通入氨气，反应16h。
6.根据权利要求4所述的2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物制备方法，其特征在于：所述步骤2中，所述酸为对甲苯磺酸,所述游离选用的碱为碳酸氢钠,所述溶剂为四氢呋喃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911196937.XA CN110790711A (zh) | 2019-11-29 | 2019-11-29 | 一种2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911196937.XA CN110790711A (zh) | 2019-11-29 | 2019-11-29 | 一种2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110790711A true CN110790711A (zh) | 2020-02-14 |
Family
ID=69446893
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911196937.XA Pending CN110790711A (zh) | 2019-11-29 | 2019-11-29 | 一种2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110790711A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101883759A (zh) * | 2007-10-02 | 2010-11-10 | 陶氏益农公司 | 2-取代的-6-氨基-5-烷基、烯基或炔基-嘧啶-4-羧酸和6-取代的-4-氨基-3-烷基、烯基或炔基吡啶-2-羧酸以及它们作为除草剂的用途 |
| CN105377830A (zh) * | 2013-03-15 | 2016-03-02 | 美国陶氏益农公司 | 4-氨基-6-(杂环基)吡啶-2-甲酸酯和6-氨基-2-(杂环基)嘧啶-4-羧酸酯以及它们作为除草剂的用途 |
| WO2019118909A1 (en) * | 2017-12-15 | 2019-06-20 | Revolution Medicines, Inc. | Polycyclic compounds as allosteric shp2 inhibitors |
-
2019
- 2019-11-29 CN CN201911196937.XA patent/CN110790711A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101883759A (zh) * | 2007-10-02 | 2010-11-10 | 陶氏益农公司 | 2-取代的-6-氨基-5-烷基、烯基或炔基-嘧啶-4-羧酸和6-取代的-4-氨基-3-烷基、烯基或炔基吡啶-2-羧酸以及它们作为除草剂的用途 |
| CN105377830A (zh) * | 2013-03-15 | 2016-03-02 | 美国陶氏益农公司 | 4-氨基-6-(杂环基)吡啶-2-甲酸酯和6-氨基-2-(杂环基)嘧啶-4-羧酸酯以及它们作为除草剂的用途 |
| WO2019118909A1 (en) * | 2017-12-15 | 2019-06-20 | Revolution Medicines, Inc. | Polycyclic compounds as allosteric shp2 inhibitors |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110357853B (zh) | (r,s-)尼古丁的合成方法 | |
| CN112745294B (zh) | (r,s-)尼古丁的合成方法 | |
| WO2020042876A1 (zh) | 一种卡利拉嗪的合成方法 | |
| CN108047107A (zh) | 二苯基二硒醚类化合物的制备方法 | |
| CN107266294B (zh) | 一种用于邻苯二酚与甲醇催化合成的愈创木酚初品的纯化方法 | |
| CN113861057A (zh) | 一种磷酸奥司他韦中间体杂质化合物及其制备方法和用途 | |
| CN110790711A (zh) | 一种2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物制备方法 | |
| CN110437125A (zh) | 一种Tezacaftor中间体II的制备方法 | |
| CN113185478B (zh) | 一种n-叔丁氧羰基哌嗪制备方法 | |
| CN113354526B (zh) | 一种辅酶q10的碱提纯方法 | |
| CN112679512B (zh) | 曲贝替定中间体及其制备方法 | |
| CN105777507A (zh) | 一种合成甲氧基丙酮的方法 | |
| CN108147988B (zh) | 一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法 | |
| CN109651234B (zh) | 一种盐酸多奈哌齐的合成方法 | |
| CN108620103B (zh) | 一种制备(s)-3-羟基四氢呋喃的催化剂及其制备与使用方法 | |
| MX2022015958A (es) | Metodo de preparacion del compuesto de eter aromatico. | |
| CN108947908B (zh) | 具咪唑环的布瓦西坦新中间体及其合成方法和应用 | |
| CN107089942B (zh) | 替吉奥杂质bcb的制备方法 | |
| CN110759933A (zh) | 一种头孢地尼杂质g的制备方法 | |
| CN112645884B (zh) | 一种3,6-二氟-4-甲基哒嗪的合成方法 | |
| CN112679513B (zh) | 一种制备曲贝替定的关键中间体的方法 | |
| CN109232215B (zh) | 一种2-氟-1,3-环己二酮的纯化方法 | |
| CN111732540B (zh) | 一种罗喹美克的制备方法 | |
| CN109096047B (zh) | 一种(1r)-1,3-二苯基-1-丙醇的制备方法 | |
| CN108358851B (zh) | 2,4-二氯-6-苯乙烯基嘧啶类化合物的纯化方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 201318 402A, building 1, 1199 landi Road, Pudong New Area, Shanghai Applicant after: Du Chuang (Shanghai) Medical Technology Co.,Ltd. Address before: 201219 room 402-a, building 1, 1199 Lantian Road, Pudong New Area, Shanghai Applicant before: DUCHUANG (SHANGHAI) MEDICINE TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
| CB02 | Change of applicant information |