CN109232215B - 一种2-氟-1,3-环己二酮的纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2‑氟‑1,3‑环己二酮的纯化方法，包括：将反应得到的2‑氟‑1,3‑环己二酮粗品溶解在溶剂A中，加入醇类溶剂，混合均匀后蒸去大部分溶剂A；再将残留物溶解在溶剂B中，加入碱过滤，干燥，得到2‑氟‑1,3‑环己二酮的盐；将2‑氟‑1,3‑环己二酮的盐悬浮在有溶剂四氢呋喃中，加入酸调节pH至3‑4，过滤后，去除溶剂四氢呋喃，过滤，干燥，得到2‑氟‑1,3‑环己二酮；本发明以廉价易得的醇类溶剂和含金属离子的碱，可以较好的完成2‑氟‑1,3‑环己二酮的纯化，纯化工艺简单，典型工艺得到的产品纯度在95.0%以上。

Description

一种2-氟-1,3-环己二酮的纯化方法
技术领域
本发明涉及一种医药纯化方法，具体是一种2-氟-1,3-环己二酮的纯化方法。
背景技术
2-氟-1,3-环己二酮是一种重要的医药中间体。作为多官能团的合成子，可以广泛用于医药和材料领域的合成转化，羟基可以转换为OTf，进行碳碳键的偶联反应；羰基可以进行还原或缩合反应，构建杂环；环己二酮的结构发生氧化脱氢反应生成2-氟-3-羟基苯酚等。
2-氟-1,3-环己二酮的合成报道较少：Chambers Richard在1996年报道采用氟气对1,3-环己二酮进行直接氟化，主要副产物为双氟化物，纯化采用柱层析纯化，氟气的使用需要特殊的设备，柱层析纯化效率较低；2001年Saleur Bouillon采用五步合成的方法完成了多个2-氟-1,3-环己二酮的类似物，但其步骤较长，原料不易得，纯化工艺繁琐，不适合工业化生产；2014年Joseph C.Sloop等人采用廉价易得的选择氟试剂对1,3-环己二酮进行直接氟化，虽然原料不能转化完全，产物需要通过柱层析纯化，但其步骤短，成本较低，适合放大生产。目前需要突破的技术瓶颈：避免低效的柱层析，找到一种可以简便易行、可以工业化的纯化方法对产物进行纯化。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-氟-1,3-环己二酮的纯化方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种2-氟-1,3-环己二酮的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将反应得到的2-氟-1,3-环己二酮粗品溶解在溶剂A中；
2)加入醇类溶剂B，混合均匀，加热后保温1h；
3)蒸去一半以上的溶剂A；
4)残留物溶解在溶剂C中，加入碱；
5)过滤，干燥，得到2-氟-1,3-环己二酮的盐；
6)将2-氟-1,3-环己二酮的盐悬浮在溶剂四氢呋喃中，加入酸调节pH至3-4；
7)析晶过滤后，去除溶剂四氢呋喃或加入反溶剂；
8)过滤，干燥，得到2-氟-1,3-环己二酮。
作为本发明进一步的方案：步骤1)所用的溶剂A为酯类、酮类、醚类、卤代烃、醇类中的一种；所用质量不大于2-氟-1,3-环己二酮粗品质量的50倍。
作为本发明进一步的方案：所述酯类包括但不限于乙酸乙酯、乙酸丙酯；所述酮类包括但不限于丙酮、丁酮；所述醚类包括但不限于二氧六环、2-甲基-四氢呋喃、四氢呋喃；所述卤代烃包括但不限于二氯甲烷、氯苯；所述醇类包括但不限于乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇。
作为本发明进一步的方案：所用的溶剂A为乙酸乙酯、丙酮中的一种；所用质量为2-氟-1,3-环己二酮粗品质量2-6倍。
作为本发明进一步的方案：步骤2)所用的溶剂B为不大于12个碳原子的醇类；所用质量不大于-氟-1,3-环己二酮粗品质量的50倍。
作为本发明进一步的方案：步骤2)所用的溶剂B为甲醇或乙醇中的一种，所用质量为2-氟-1,3-环己二酮粗品质量的2-6倍。
作为本发明进一步的方案：所述步骤2)的温度不大于100℃，优选为60-80℃。
作为本发明进一步的方案：步骤4)所用的溶剂C包括但不限于乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、丁酮、二氧六环、2-甲基-四氢呋喃、四氢呋喃、二氯甲烷、氯苯、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇。
作为本发明进一步的方案：所述步骤4)所用的碱含有金属离子，所述金属离子包括但不限于锂、钠、钾、铯、钙、镁、锌。
作为本发明进一步的方案：所述步骤7)中反溶剂为正庚烷，添加量为2-氟-1,3-环己二酮粗品质量的1-3倍。
上述工艺的涉及到的化学反应及反应式如下：
(1)2-氟-1,3-环己二酮粗品溶解在溶剂中，加入醇类溶剂，环己二酮与醇类进行反应，反应方程式为：
Figure BDA0001842551570000031
其中R为烷基，包括但不限于甲基、乙基、异丙基、正丙基、丁基；
(2)加入相应的碱后得到2-氟-1,3-环己二酮的盐的反应方程式为：
Figure BDA0001842551570000032
其中M为金属离子，包括但不限于锂、钠、钾、铯、钙、镁、锌。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：以廉价易得的醇类溶剂和含金属离子的碱，可以较好的完成2-氟-1,3-环己二酮的纯化，纯化工艺简单，典型工艺得到的产品纯度在95.0％以上。
附图说明
图1为2-氟-1,3-环己二酮粗品的液相色谱图；
图2为实施例1纯化后的2-氟-1,3-环己二酮的液相色谱图；
图3为实施例2纯化后的2-氟-1,3-环己二酮的液相色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本专利的技术方案作进一步详细地说明。
实施例1
1L的三口烧瓶中加入待纯化的2-氟-1,3-环己二酮粗品(200克，纯度41％，见表1)，加入溶剂乙酸乙酯(500毫升)，搅拌溶解后，加入甲醇(100毫升)，升温至10℃，保温1小时，旋转蒸发仪蒸去大部分溶剂，残留物用四氢呋喃溶解(200毫升)后，加入叔丁醇钠(67.3克)，析出白色固体，过滤后，鼓风干燥得到2-氟-1,3-环己二酮钠盐干品(80克)。
将2-氟-1,3-环己二酮钠盐干品(80克)悬浮在四氢呋喃(200毫升)中，加入浓盐酸(44毫升)调节pH至3，过滤得到2-氟-1,3-环己二酮的溶液，加入正庚烷(200毫升)析晶，过滤后鼓风干燥，得到2-氟-1,3-环己二酮纯品(56.4克，纯度99.1％，见表2)。
实施例2
50mL的三口烧瓶中加入待纯化的2-氟-1,3-环己二酮粗品(5.6克，纯度41％)，加入溶剂丙酮(14毫升)，搅拌溶解后，加入甲醇(3毫升)，升温至20℃，保温1小时，旋转蒸发仪蒸去大部分溶剂，残留物用四氢呋喃溶解(20毫升)后，加入NaHMDS(17.3毫升，1.0mol/L inTHF)，析出白色固体，过滤后，鼓风干燥得到2-氟-1,3-环己二酮钠盐干品(2.1克)。
将2-氟-1,3-环己二酮钠盐干品(2.1克)悬浮在四氢呋喃(6.0毫升)中，加入浓盐酸(1.2毫升)调节pH至3，过滤得到2-氟-1,3-环己二酮的溶液，加入正庚烷(6毫升)析晶，过滤后鼓风干燥，得到2-氟-1,3-环己二酮纯品(1.36克，纯度98.9％，见表3)。
实施例3
50mL的三口烧瓶中加入待纯化的2-氟-1,3-环己二酮粗品(5.6克，纯度41％)，加入溶剂丙酮(14毫升)，搅拌溶解后，加入乙醇(3毫升)，升温至30℃，保温3小时，旋转蒸发仪蒸去大部分溶剂，残留物用四氢呋喃溶解(20毫升)后，加入NaHMDS(17.3毫升，1.0mol/L inTHF)，析出白色固体，过滤后，鼓风干燥得到2-氟-1,3-环己二酮钠盐干品(2.1克)。
将2-氟-1,3-环己二酮钠盐干品(2.1克)悬浮在四氢呋喃(6.0毫升)中，加入浓盐酸(1.2毫升)调节pH至3，过滤得到2-氟-1,3-环己二酮的溶液，加入正庚烷(6毫升)析晶，过滤后鼓风干燥，得到2-氟-1,3-环己二酮纯品(1.36克，纯度97.9％，见表3)。
实施例4
50mL的三口烧瓶中加入待纯化的2-氟-1,3-环己二酮粗品(5.6克，纯度41％)，加入溶剂丙酮(14毫升)，搅拌溶解后，加入异丙醇(3毫升)，升温至40℃，保温3小时，旋转蒸发仪蒸去大部分溶剂，残留物用四氢呋喃溶解(20毫升)后，加入NaHMDS(17.3毫升，1.0mol/Lin THF)，析出白色固体，过滤后，鼓风干燥得到2-氟-1,3-环己二酮钠盐干品(2.1克)。
将2-氟-1,3-环己二酮钠盐干品(2.1克)悬浮在四氢呋喃(6.0毫升)中，加入浓盐酸(1.2毫升)调节pH至3-4，过滤得到2-氟-1,3-环己二酮的溶液，加入正庚烷(6毫升)析晶，过滤后鼓风干燥，得到2-氟-1,3-环己二酮纯品(1.36克，纯度97.2％)。
实施例5
50mL的三口烧瓶中加入待纯化的2-氟-1,3-环己二酮粗品(5.6克，纯度41％)，加入溶剂丙酮(14毫升)，搅拌溶解后，加入异丙醇(3毫升)，升温至50℃，保温3小时，旋转蒸发仪蒸去大部分溶剂，残留物用四氢呋喃溶解(20毫升)后，加入叔丁醇钾(1.9克)，析出白色固体，过滤后，鼓风干燥得到2-氟-1,3-环己二酮钾盐干品(2.4克)。
将2-氟-1,3-环己二酮钠盐干品(2.4克)悬浮在四氢呋喃(6.0毫升)中，加入浓盐酸(1.2毫升)调节pH至3，过滤得到2-氟-1,3-环己二酮的溶液，加入正庚烷(6毫升)析晶，过滤后鼓风干燥，得到2-氟-1,3-环己二酮纯品(1.42克，纯度97.7％)。
实施例6
50mL的三口烧瓶中加入待纯化的2-氟-1,3-环己二酮粗品(5.6克，纯度41％)，加入溶剂丙酮(14毫升)，搅拌溶解后，加入甲醇(3毫升)，升温至60℃，保温1小时，旋转蒸发仪蒸去大部分溶剂，残留物用四氢呋喃溶解(20毫升)后，加入NaNH2(0.70克)，析出白色固体，过滤后，鼓风干燥得到2-氟-1,3-环己二酮钠盐干品(2.1克)。
将2-氟-1,3-环己二酮钠盐干品(2.1克)悬浮在四氢呋喃(6.0毫升)中，加入浓盐酸(1.2毫升)调节pH至4，过滤得到2-氟-1,3-环己二酮的溶液，加入正庚烷(6毫升)析晶，过滤后鼓风干燥，得到2-氟-1,3-环己二酮纯品(1.36克，纯度95.2％)。
实施例7
50mL的三口烧瓶中加入待纯化的2-氟-1,3-环己二酮粗品(5.6克，纯度41％)，加入溶剂丙酮(14毫升)，搅拌溶解后，加入甲醇(3毫升)，升温至70℃，保温1小时，旋转蒸发仪蒸去大部分溶剂，残留物用四氢呋喃溶解(20毫升)后，加入NaNH2(0.70克)，析出白色固体，过滤后，鼓风干燥得到2-氟-1,3-环己二酮钠盐干品(2.1克)。
将2-氟-1,3-环己二酮钠盐干品(2.1克)悬浮在四氢呋喃(6.0毫升)中，加入浓盐酸(1.2毫升)调节pH至4，过滤得到2-氟-1,3-环己二酮的溶液，加入正庚烷(6毫升)析晶，过滤后鼓风干燥，得到2-氟-1,3-环己二酮纯品(1.36克，纯度97.6％)。
实施例8
50mL的三口烧瓶中加入待纯化的2-氟-1,3-环己二酮粗品(5.6克，纯度41％)，加入溶剂乙酸乙酯(14毫升)，搅拌溶解后，加入甲醇(3毫升)，升温至80℃，保温1小时，旋转蒸发仪蒸去大部分溶剂，残留物用二氯甲烷溶解(20毫升)后，加入叔丁醇钠(1.70克)，析出白色固体，过滤后，鼓风干燥得到2-氟-1,3-环己二酮钠盐干品(2.1克)。
将2-氟-1,3-环己二酮钠盐干品(2.1克)悬浮在四氢呋喃(6.0毫升)中，加入浓盐酸(1.2毫升)调节pH至4，过滤得到2-氟-1,3-环己二酮的溶液，加入正庚烷(6毫升)析晶，过滤后鼓风干燥，得到2-氟-1,3-环己二酮纯品(1.36克，纯度99.0％)。
实施例9
50mL的三口烧瓶中加入待纯化的2-氟-1,3-环己二酮粗品(5.6克，纯度41％)，加入溶剂乙酸乙酯(14毫升)，搅拌溶解后，加入甲醇(3毫升)，升温至90℃，保温1小时，旋转蒸发仪蒸去大部分溶剂，残留物用二氯甲烷溶解(20毫升)后，加入叔丁醇钠(1.70克)，析出白色固体，过滤后，鼓风干燥得到2-氟-1,3-环己二酮钠盐干品(2.1克)。
将2-氟-1,3-环己二酮钠盐干品(2.1克)悬浮在四氢呋喃(6.0毫升)中，加入浓盐酸(1.2毫升)调节pH至4，过滤得到2-氟-1,3-环己二酮的溶液，旋转蒸发仪蒸去四氢呋喃，过滤后鼓风干燥，得到2-氟-1,3-环己二酮纯品(1.36克，纯度98.2％)。
对比例1
采用现有柱层析纯化方法对待纯化的2-氟-1,3-环己二酮粗品进行纯化，纯化后纯度见表4。
表1 2-氟-1,3-环己二酮粗品色谱图面积百分比表
Figure BDA0001842551570000071
表2实施例1的2-氟-1,3-环己二酮色谱图面积百分比表
Figure BDA0001842551570000072
表3实施例2的2-氟-1,3-环己二酮色谱图面积百分比表
Figure BDA0001842551570000081
表4纯化后样品纯度表
项目 纯化前纯度 纯化后纯度
实施例1 41％ 99.1％
实施例2 41％ 98.9％
实施例3 41％ 97.9％
实施例4 41％ 97.2％
实施例5 41％ 97.7％
实施例6 41％ 95.2％
实施例7 41％ 97.6％
实施例8 41％ 99.0％
实施例9 41％ 98.2％
对比例1 41％ 88.6％
从表4中可以看出本发明实施例1-9的纯化方法得到的产品纯度在95.0％以上，明显高于目前方法对比例1的产品纯度，而且以醇类和含金属离子的碱为溶剂提纯，原料廉价易得，纯化工艺简单，纯化产品纯度高。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (5)

1.一种2-氟-1,3-环己二酮的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将反应得到的2-氟-1,3-环己二酮粗品溶解在溶剂A中；
2)加入醇类溶剂B，混合均匀，加热后保温1h；
3)蒸去一半以上的溶剂；
4)残留物溶解在溶剂C中，加入碱；
5)过滤，干燥，得到2-氟-1,3-环己二酮的盐；
6)将2-氟-1,3-环己二酮的盐悬浮在溶剂四氢呋喃中，加入酸调节pH至3-4；
7)过滤后，去除溶剂四氢呋喃或加入反溶剂；
8)过滤，干燥，得到2-氟-1,3-环己二酮；
步骤1）所用的溶剂A为酯类、酮类、醚类、卤代烃、醇类中的一种；
步骤2）所用的溶剂B为不大于12个碳原子的醇类；
步骤4）所用的溶剂C选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、丁酮、二氧六环、2-甲基-四氢呋喃、四氢呋喃、二氯甲烷、氯苯、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种；
步骤7）中反溶剂为正庚烷。
2.如权利要求1中所述的2-氟-1,3-环己二酮的纯化方法，其特征在于，步骤1）溶剂A所用质量不大于2-氟-1,3-环己二酮粗品质量的50倍；所述酯类选自乙酸乙酯、乙酸丙酯中的一种或多种；所述酮类选自丙酮、丁酮中的一种或多种；所述醚类选自二氧六环、2-甲基-四氢呋喃、四氢呋喃中的一种或多种；所述卤代烃选自二氯甲烷、氯苯中的一种或多种；所述醇类选自乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的2-氟-1,3-环己二酮的纯化方法，其特征在于，步骤2）所用的溶剂B为甲醇或乙醇中的一种，所用质量为2-氟-1,3-环己二酮粗品质量的2-6倍。
4.如权利要求1所述的2-氟-1,3-环己二酮的纯化方法，其特征在于，步骤4）所用的碱含有金属离子，所述金属离子选自锂、钠、钾、铯、钙、镁、锌中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的2-氟-1,3-环己二酮的纯化方法，其特征在于，步骤7）中反溶剂添加量为2-氟-1,3-环己二酮粗品质量的1-3倍。
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Bis(acylsilanes) and Trifluoromethyltrimethylsilane:A useful System for the Synthesis of Cyclic 2,2-Difluoro-3-trialkylsilyl-1,3-ketols and Cyclic 2-Fluoro-1,3-diketones;Damien Saleur等;《The Journal of Organic Chemistry》;20010525;第66卷(第13期);第4545页Scheme 6，第4546页左栏 *

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