CN105541818A - 一种卡格列净水合物新晶型及其制备方法 - Google Patents

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朱元勋
王曙东
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Abstract

本发明提供了一种卡格列净水合物新晶型及其制备方法，所述的卡格列净水合物新晶型的TGA图在80-100℃失重为1.35％，其用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2Θ衍射角：3.9±0.2°、7.9±0.2°、13.0±0.2°、15.4±0.2°、20.2±0.2°。本发明方法具有操作简单，收率高，重现性好，更易于商业化大生产等优点，制备出的水合物新晶型理化性质稳定、纯度高。

Description

一种卡格列净水合物新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药化学技术领域，具体涉及一种卡格列净水合物新晶型及其制备方法。
背景技术
卡格列净(canagliflozin),分子式C24H25FO5S,分子量为444.52,其结构式(式I)如下:
其化学名为1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯，是FDA批准的首个钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂药物，能通过将葡萄糖分解后通过肾脏排出体外的方式来降低血糖，除了良好的血糖控制，卡格列净最引人瞩目的是减肥作用及很少的低血糖事件，具有广阔前景。
卡格列净属于水难溶性化合物，在制剂中一般以固体形式使用，因此对其晶型的研究具有十分重要的意义。
目前卡格列净报道的有无水物、半水合物和水合物等形态，其中CN101573368公开了一种卡格列净的半水合物晶型，其在CuKα源的X-射线粉末衍射图谱中具有4.36°、13.54°、16.00°、19.32°及20.80°±0.2°，该晶型TGA图谱显示有1.705％的失重。
CN103936726公开了一种卡格列净晶型IV，其X-射线粉末衍射图中至少在2Θ值为17.40°、15.35°、14.91°±0.2°，该晶型为无水物，熔点在120℃左右。
CN104530023公开了另一种晶型I，其X-射线粉末衍射图中至少在2Θ值为4.4°、8.4°、16.8°、17.5°、18.0°、22.8°±0.2的位置对应有特征衍射峰，其DSC扫描图在90-95℃之间有一吸热峰；其TGA扫描图在加热至180℃时，具有约3.97％的失重。
WO2015139386公开了卡格列净一水合物，其热重分析(TGA)图谱显示：在100℃之前失重4.1％，约合每分子一水合物含一分子水。
本发明人在研究卡格列净的晶型过程中，意外地发现卡格列净水合物新晶型，与现有技术相比本发明提供的卡格列净水合物新晶型理化性质稳定、纯度高等特点，更适于制药工业使用；且其制备方法操作简单，收率高，重现性好，更易于商业化大生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种理化性质稳定、重现性好且适合工业化生产的卡格列净水合物药用晶型及其制备方法.
本发明的第一方面，提供了一种卡格列净水合物药用晶型，所述的水合物药用晶型的热重分析(TGA)图如图4所示，在80-100℃失重约1.35％(140-200℃附近0.83％失重为分子内失水)，而卡格列净水合物(1/3H2O)的理论含水量为1.33％，与发现的卡格列净水合物药用新晶型的含水量相符，因此可认为发现的卡格列净水合物药用新晶型为卡格列净三分之一水合物。
卡格列净水合物(1/3H2O)的结构式如下(式II)，分子式为C24H25FO5S·1/3H2O，分子量为450.52。
更优选地本发明提供的卡格列净水合物药用晶型的X射线粉末衍射图(图1)在3.9±0.2°、7.9±0.2°、13.0±0.2°、15.4±0.2°、20.2±0.2°处有专属特征吸收峰。
更优选地本发明提供的卡格列净水合物药用晶型具有实质上如图1所述的X-射线粉末衍射图。
更优选地本发明提供的卡格列净水合物药用晶型具有实质上如图2的红外光谱图(傅里叶红外溴化钾压片法检测)。
更优选地本发明提供的卡格列净水合物药用晶型的差示扫描量热法在约106.67℃有吸热峰，示例的差示扫描量热(DSC)图谱如图3所示。
另一方面本发明还提供一种制备卡格列净水合物药用新晶型的制备方法，步骤如下：将卡格列净原料药溶于良溶剂中，加入适量纯化水，升温溶解，保温搅拌下分批加入不良溶剂，降温，保温搅拌析晶，过滤，烘干析出的卡格列净水合物药用晶型。
所用搅拌设备选用本领域具有搅拌效果的卡格列净结晶釜即可。
为实现本发明目的，作为优选的方案，其中：
所述良溶剂选自酯类、醇类溶剂中的一种或多种；进一步优选为乙酸乙酯、异丙醇、甲醇和乙醇中的一种或多种。
所述不良溶剂选自烷烃溶剂、芳香烃类溶剂或醚类溶剂的一种或多种，进一步优选为正己烷、环己烷和甲基叔丁基醚中的一种或多种。
所述的卡格列净原料药与良溶剂的重量体积比为1g∶(1～10)ml；所述的良溶剂与不良溶剂的体积比为1∶(0.1～10)。
所述的卡格列净原料药与所加入的纯化水质量体积比为(5～50)g∶1ml。
所述的溶解温度为20～60℃；所述的降温至-5～15℃；所述的烘干温度为20～60℃。
附图说明
图1为本发明制备的卡格列净水合物药用晶型的X射线粉末衍射图。
图2为本发明制备的卡格列净水合物药用晶型的红外光谱图。
图3为本发明制备的卡格列净水合物药用晶型的差示扫描量热图。
图4为本发明制备的卡格列净水合物药用晶型的热重分析(TGA)图。
具体实施方式
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
原料和通用测试方法：
实施例中所用的卡格列净原料药参考CN101801371B实施例8制备得到的。
X-射线粉末衍射(XRD)仪器：荷兰帕纳科X’pertPro型：辐射源：铜靶在室温条件下扫描：电压：45kv，电流：40mA，起始2θ：2000°，扫描范围：3.0000～50.0000°，步长：0.017°，测量时间：10.2秒/步；
差示扫描量热法分析(DSC)仪器：瑞士梅特勒-托利多DSC1型，30～400℃范围，加热速率：5℃/min，氮气流速：40ml/min；
红外分光光度法(FTIR)分析仪器：美国Nicoletis5傅里叶变红外光谱仪：溴化钾压片法，分辨率：4.0cm-1；
热重分析(TGA)仪器：美国SDTQ600型，20～400℃范围内，加热速率：10℃/min，氮气流速：60ml/min；
实施例1：
取卡格列净原料药10g，加入乙酸乙酯30ml，再加入纯化水1ml，升温至40℃溶解，保温搅拌下，分三次加入环己烷4ml，搅拌1小时，再缓慢降温至5℃，搅拌析晶4h，过滤，30℃真空干燥得卡格列净水合物药用晶型9.5g，收率为94.1％，纯度为99.7％。
结果：
对所得卡格列净水合物药用晶型进行XRD测试、DSC测试、TGA测试和FTIR测试。
图1是实施例1得到的卡格列净水合物药用晶型X-射线粉末衍射图，从图1中可以看出，在2Θ值为3.9±0.2°、7.9±0.2°、13.0±0.2°、15.4±0.2°、20.2±0.2°处有专属特征吸收峰。
图2是实施例1得到的卡格列净水合物药用晶型FTIR图谱。
图3是实施例1得到的卡格列净水合物药用晶型DSC图谱，从图3中可以看出，在约106.67有单一吸热峰。
图4是实施例1得到的卡格列净水合物药用晶型的TGA图谱，从图4中可以看出，在80-100℃附近有约1.35％的失重(140-200℃附近0.83％失重为分子内失水)，表示含有三分之一分子结晶水。
实施例2：
取卡格列净原料药10g，加入异丙醇50ml，升温至50℃溶解，再加入纯化水2ml，保温搅拌下，分三次加入正庚烷2ml，搅拌1小时，再缓慢降温至0℃，搅拌析晶3h，过滤，40℃真空干燥得卡格列净水合物药用晶型9.2g，收率为91.1％，纯度为99.6％。
结果：
对所得卡格列净水合物药用晶型的XRD图谱、DSC图谱、TGA图谱和FTIR图谱基本同实施例1一致。
实施例3：
取卡格列净原料药10g，加入乙酸乙酯25ml，再加入纯化水0.5ml，升温至40℃溶解，保温搅拌下，分两次加入正己烷8ml，搅拌1小时，再缓慢降温至0℃，搅拌析晶3h，过滤，40℃真空干燥得卡格列净水合物药用晶型9.7g，收率为96.0％，纯度为99.6％。
结果：
对所得卡格列净水合物药用晶型的XRD图谱、DSC图谱、TGA图谱和FTIR图谱基本同实施例1一致。
实施例4：
取卡格列净原料药10g，加入乙酸乙酯25ml，再加入纯化水1ml，升温至40℃溶解，保温搅拌下，分两次加入甲基叔丁基醚10ml，搅拌1小时，再缓慢降温至0℃，搅拌析2h，过滤，40℃真空干燥得卡格列净水合物药用晶型9.4g，收率为93.1％，纯度为99.6％。
结果：
对所得卡格列净水合物药用晶型的XRD图谱、DSC图谱、TGA图谱和FTIR图谱基本同实施例1一致。
表1卡格列净水合物药用晶型稳定性研究：放置前含量为100.8％。
实验结果表明：
在上表实验条件下，本发明所得的卡格列净水合物药用晶型，含量、外观及晶型等均无明显变化，稳定性良好。
本发明提出的一种卡格列净水合物药用晶型及其制备方法已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的卡格列净水合物药用晶型及其制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。

Claims (10)

1.一种卡格列净水合物药用晶型，其特征在于所述水合物药用晶型的TGA图在80-100℃失重为1.35％。
2.根据权利要求1所述的卡格列净水合物药用晶型，其特征在于，所述水合物药用晶型用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2Θ衍射角：3.9±0.2°、7.9±0.2°、13.0±0.2°、15.4±0.2°、20.2±0.2°。
3.根据权利要求1所述的卡格列净水合物药用晶型，其特征在于，所述水合物药用晶型具有图4所示的热量分析(TGA)图。
4.根据权利要求1所述的卡格列净水合物药用晶型，其特征在于，所述水合物药用晶型具有图1所示的X-射线粉末衍射图和具有图2所示的红外光谱图。
5.一种制备权利要求1～4中任一项所述的卡格列净水合物药用晶型的方法，步骤如下：
将卡格列净原料药溶于良溶剂中，加入适量纯化水，升温溶解，保温搅拌下分批加入不良溶剂，降温，保温搅拌析晶，过滤，烘干析出的卡格列净水合物药用晶型。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的良溶剂选自酯类、醇类溶剂中的一种或多种；所述的不良溶剂选自烷烃溶剂、芳香烃类和醚类溶剂的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的良溶剂选自乙酸乙酯、异丙醇、甲醇和乙醇中的一种或多种；所述的不良溶剂选自正己烷、环己烷和甲基叔丁基醚中的一种或多种。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的卡格列净原料药与良溶剂的重量体积比为1g：(1-10)ml；所述的良溶剂与不良溶剂的体积比为1：(0.1～10)。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的卡格列净原料药与所加入的纯化水质量体积比为(5-50)g：1ml。
10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的溶解温度为20～60℃；所述的降温至-5～15℃；所述的烘干温度为20～60℃。
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