CN103641822A - 一种卡格列净化合物及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种新的晶体形式的卡格列净（canagliflozin，也译为坎格列净、卡纳格列净），以及其药物组合物、制备方法。与现有技术相比本发明提供的新的晶体形式的卡格列净具有更好的稳定性和更便于制药工业使用的物理性质。具体而言，与现有技术获得的卡格列净相比，稳定性得到改善；并具有更好的流动性，不易聚合成块；符合固体口服制剂的特定的药用需求。

Description

一种卡格列净化合物及其药物组合物

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体地说，涉及一种晶体形式的卡格列净化合物及其药物组合物与制备方法。

背景技术

卡格列净（canagliflozin），也译为坎格列净、卡纳格列净；结构如式-I所示。

卡格列净是由美国强生制药和日本田边三菱制药共同开发的一种钠-葡萄糖协同转运体2（SGLT-2）抑制剂；用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制，可以有效降低2型糖尿病患者血糖水平，且安全性较高。

CN101573368A中公开了一种结晶型卡格列净半水合物，及其制备方法、医药组合物等。CN102482250A中提供一种改进的制备CN101573368A中所述结晶型卡格列净半水合物的方法，改进工艺获得的产品具有窄的粒度分布与改善的流动性、松散密度和振实密度。

药物活性成分的固态物理性能包括稳定性与加工过程中的固体流动性；稳定性直接影响药物制剂加工以及作为可接受的药用组合物的关键质量属性；流动性会影响药品加工处理过程的难以程度。因此需要需求更适于制药生产的药物活性成分的新的固体形式。

发明内容

本发明提供了一种新的晶体形式的卡格列净，与现有技术相比具有更好的稳定性和更便于制药工业使用的物理性质。具体而言，与现有技术获得的卡格列净相比，稳定性得到改善；并具有更好的流动性。

本发明提供了一种新的晶体形式的卡格列净，所述晶体形式的卡格列净为半水合物；其X射线粉末衍射图具有下列2θ值：3.86±0.2°、15.46±0.2°、17.30±0.2°、18.80±0.2°、19.10±0.2°、20.26±0.2°。优选地还具有下列2θ值中的一个或多个：10.90±0.2°、13.00±0.2°、13.58±0.2°、13.94±0.2°、16.22±0.2°、18.24±0.2°、19.34±0.2°、21.10±0.2°、22.48±0.2°、22.72°±0.2°、23.40±0.2°、25.08°±0.2°、26.78°±0.2°。

更优选地本发明提供的新的晶体形式的卡格列净，具有实质上如图1所示的的X-射线粉末衍射图。图1所示的X-射线粉末衍射图的检测条件为：电压40kV，电流40mA，步长0.02°。图1所示的X-射线粉末衍射图的2θ值、d值、相对强度等数据如表1所示。

表1

优选地，本发明提供的新的晶体形式的卡格列净，具有实质上如图2的红外光谱图。图2所示的红外光谱图通过溴化钾压片的傅里叶红外光谱检测得到。

优选地，本发明提供的新的晶体形式的卡格列净的差示扫描量热图谱在约99.96℃有吸热峰。示例性的差示扫描量热图谱如图3所示。

卡格列净半水合物的理论含水量为1.99%，本发明提供的新的晶体形式的卡格列净通过卡尔-费休法测得的水分含量为2.15%(本发明实施例1产品)，与半水合物理论比较接近；本发明提供的新的晶体形式的卡格列净的示例性热重分析（TGA）图如图4所示，在100℃附近有1.45%的失重，也与半水合物理论值接近。

本发明还提供了所述新的晶体形式的卡格列净的一种制备方法，具体步骤包括：

（1）用良溶剂溶解卡格列净初产品，得到其溶液，再加入非良溶剂与水混合物，搅拌析晶；

（2）过滤、干燥析出的卡格列净结晶固体。

上述的良溶剂选自氯代甲烷、酮类溶剂、醇类溶剂或酯类溶剂中的一种或多种。优选的良溶剂为氯代甲烷。

所述氯代甲烷包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷；优选地为三氯甲烷和/或二氯甲烷，更优选为二氯甲烷。所述酮类溶剂包括但不限于丙酮、2-丁酮、甲基叔丁基酮；优选地为丙酮。所述醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇；优选地为甲醇、乙醇或异丙醇。所述酯类溶剂包括但不限于乙酸乙酯、乙酸甲酯；优选地为乙酸乙酯。

非良溶剂选自烷烃溶剂、芳香烃类溶剂或醚类溶剂中的一种或多种。优选的非良溶剂为醚类溶剂。所述烷烃溶剂包括但不限于己烷、庚烷、石油醚。所述芳香烃类溶剂包括但不限于甲苯、二甲苯。所述醚类溶剂包括但不限于乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚；优选地为乙醚或甲基叔丁基醚。

优选地溶解卡格列净初产品的溶解温度为20～80℃；更优选地为30～70℃；进一步优选地为38～62℃。

优选地卡格列净初产品与良溶剂的重量/体积比为1:5～1:50(g/ml)；更优选地为1:6～1:20(g/ml)；进一步优选地为1:6～1:15(g/ml)。

优选地良溶剂与非良溶剂的体积比为1：（1～1000）；更优选地为1：（1～100）；进一步优选地为1：（1～10）；再进一步优选地为1：（1～5）。

优选地卡格列净初产品与水的质量比为1：（0.01～1000）；更优选地为1：（0.05～100）；进一步优选地为1：（0.1～10）；再进一步优选地为1：（0.25～1）。

在本领域中，技术人员可以将良溶剂与水按照上述比例混合得到混合溶液，用以溶解卡格列净初产品，再加入非良溶剂进行冷却析晶。或者将良溶剂、非良溶剂与水以一定比例混合，加热溶解坎格列初产品，再通过冷却降温析出结晶固体。本领域技术人员可以理解这些不同的方法其技术效果是相同的。

上述优选的方法中，搅拌析晶的温度为-10℃～40℃，优选0～20℃，特别优选0～5℃。

所得卡格列净结晶固体经分离，在25～50℃真空干燥或鼓风干燥。优选为35～40℃真空干燥。

本发明比较了本发明获得的新的晶体形式的卡格列净与现有技术CN101573368A中的结晶型卡格列净半水合物的加速稳定性。试验结果表明本发明获得的新的晶体形式的卡格列净具有更好的稳定性，数据汇总如实施例3中表3所示。

本发明还比较了本发明获得的新的晶体形式的卡格列净与现有技术CN102482250A中改进方法制备的结晶型卡格列净半水合物的粒径分布。

与现有技术CN102482250A获得的卡格列净相比，本发明的卡格列净结晶固体粒径更小，有着更窄的粒径分布范围，从而具有更好的流动性，有利于药物加工成型，避免存在较严重的聚集成块，抱团等现象。实验数据汇总在表2中。同时本发明提供的卡格列净固体的结晶方法更为简单、不需要采用高剪切机械加工设备。表2中数据表明本发明本发明获得的新的晶体形式的卡格列净90%粒子小于95微米，50%粒子小于56微米，10%粒子小于28微米。

表2粒径分布对比

	D10	D50	D90
				CN102482250A	20μm	49μm	102μm
本发明	28μm	56μm	95μm

本发明提供的新的晶体形式的卡格列净可以按照现有技术CN102883726A中公开的内容制备成适合于临床使用的药物组合物。优选地可以与稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂一起制成适合于临床使用的药物组合物。优选地，稀释剂为微晶纤维素与乳糖的组合；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；粘合剂为羟丙基纤维素；润滑剂为硬脂酸镁。

更优选地与微晶纤维素、无水乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁一起制成片剂形式的药物组合物，并在片剂上进行包衣。进一步优选地每100质量份的卡格列净（以卡格列净半水合物计为102质量份）与约39.26质量份微晶纤维素、约39.26质量份无水乳糖、约6质量份羟丙基纤维素、约12质量份交联羧甲基纤维素钠、约1.48质量份硬脂酸镁，一起制成适合于临床使用的片剂形式的药物组合物。再进一步优选地，每一片剂中含有100～300mg卡格列净（以卡格列净半水合物计为102～306mg）；最优选为100或300mg卡格列净（以卡格列净半水合物计为102或306mg）。

本发明提供的新的晶体形式的卡格列净与现有技术相比具有更好的稳定性和更便于制药工业使用的物理性质。具体而言，与现有技术获得的卡格列净相比，稳定性得到改善；并具有更好的流动性。

附图说明

图1为本发明卡格列净晶型的X-射线粉末衍射图。

图2为本发明卡格列净晶型的红外光谱图。

图3为本发明卡格列净晶型的差示扫描量热（DSC）图，加热速度10.00℃/min。

图4为本发明卡格列净晶型的热重量热（TGA）图，加热速度20.00℃/min。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制。

实施例1

卡格列净初产品2g加入到100ml三口瓶中，加入三氯甲烷12ml，启动搅拌，加热升温至62℃，得到淡黄色透明溶液。停止加热，向溶液中滴加乙醚50ml和0.5ml水混合液，然后缓慢冷却至0～5℃，搅拌析晶1小时，过滤，固体于40℃减压干燥8小时，得卡格列净固体。

对获得的卡格列净固体进行了X-射线粉末衍射、红外光谱、差示扫描量热、热重考察；相应的图谱见说明书附图图1、图2、图3和图4。

实施例2

卡格列净初产品4g加入到250ml三口瓶中，加入二氯甲烷60ml，启动搅拌，加热升温至38℃，得到淡黄色透明溶液。停止加热，向溶液中滴加甲基叔丁基醚（80ml）/水（4ml）的混合溶剂，冷至20℃，搅拌析晶2小时，过滤，固体于40℃减压干燥12小时，得卡格列净固体。

对获得的卡格列净固体进行了X-射线粉末衍射考察；相应的图谱与实施例1获得的图1类似。

实施例3

依据中国药典2005年第二版附录药物稳定性试验指导原则的要求，将本发明制得的新的晶体形式的卡格列净与依照现有技术CN101573368A实施例1制备的卡格列净半水物，在相同的的包装条件下，同时于温度40℃、相对湿度为75%的条件下放置六个月，分别于1、3、6月末各取样一次，重点考察有关物质和晶型稳定性，试验结果表明本发明卡格列净晶型具有更好的稳定性，数据汇总如表3所示（表中30、60、90分别表示30天、60天、90天）。有关物质测定的HPLC条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈:20mM磷酸盐缓冲液（调节pH至6.5）=40:60(体积比)为流动相，检测波长为254nm。

表3

Claims (10)

1.一种式-I所示的卡格列净化合物，

其特征在于所述卡格列净化合物为晶体形式的半水合物，X射线粉末衍射图具有下列2θ值：3.86±0.2°、15.46±0.2°、17.30±0.2°、18.80±0.2°、19.10±0.2°、20.26±0.2°。

2.根据权利要求1所述的卡格列净化合物，其特征在于X射线粉末衍射图具有下列2θ值中的一个或多个：10.90±0.2°、13.00±0.2°、13.58±0.2°、13.94±0.2°、16.22±0.2°、18.24±0.2°、19.34±0.2°、21.10±0.2°、22.48±0.2°、22.72°±0.2°、23.40±0.2°、25.08°±0.2°、26.78°±0.2°。

3.根据权利要求1所述的卡格列净化合物，其特征在于具有图1所示的的X-射线粉末衍射图。

4.根据权利要求1所述的卡格列净化合物，其特征在于具有图2所示的红外光谱图。

5.根据权利要求1所述的卡格列净化合物，其特征在于差示扫描量热图谱在99.96℃有吸热峰。

6.一种含有权利要求1～5中任一项所述的卡格列净化合物的药物组合物，由所述的卡格列净化合物、稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂组成。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于稀释剂为微晶纤维素与乳糖的组合，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，粘合剂为羟丙基纤维素，润滑剂为硬脂酸镁。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述的卡格列净化合物、微晶纤维素、无水乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁组成的质量比为51:19.63:19.63:3:6:0.74。

9.一种制备权利要求1～5中任一项所述的卡格列净化合物的方法，步骤包括：

(1)用良溶剂溶解卡格列净初产品，得到卡格列净初产品溶液，再加入非良溶剂与水的混合液，搅拌析晶；

(2)过滤、干燥析出的卡格列净结晶固体；

所述良溶剂选自氯代甲烷、酮类溶剂、醇类溶剂或酯类溶剂中的一种或多种；所述非良溶剂选自烷烃溶剂、芳香烃类溶剂或醚类溶剂中的一种或多种。

10.根据权利要求9中所述的制备卡格列净化合物的方法，其特征在于：所述良溶剂为氯代甲烷；所述非良溶剂为醚类溶剂；所述良溶剂溶解卡格列净初产品的溶解温度为20～80℃；所述卡格列净初产品与良溶剂的重量体积比为1g：（5～50）mL；所述良溶剂与非良溶剂的体积比为1:（1～1000）；所述卡格列净初产品与水的质量比为1：（0.01～1000）。

Images