CN103800375A - 缓解或治疗普通感冒及流感症状的药物与其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一种缓解或治疗普通感冒及流感症状的药物与其制备方法。所述药物中，如复方氨酚类制剂，含有结晶形式的对乙酰氨基酚，其X-射线粉末衍射图谱在反射角2θ为5.7±0.2°、7.7±0.2°、10.6±0.2°、12.6±0.2°、16.5±0.2°、18.4±0.2°等处有特征峰，其差示扫描量热法热分析图在178℃～182℃具有峰值。本发明所述结晶形式的对乙酰氨基酚具有更好的质量稳定性和晶型稳定性，更有利于保障其药物制剂，如复方氨酚烷胺制剂，在临床应用中的疗效和安全性，更适合作为原料药使用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种药物与其活性成分的制备方法，尤其涉及一种缓解或治疗普通感冒及流感症状的药物与其活性成分的制备方法。
背景技术
含有对乙酰氨基酚的药物目前品类众多，如（小儿）复方氨酚烷胺制剂，如颗粒剂、（分散）片剂、胶囊剂等，适用于缓解普通感冒及流行性感冒引起的发热、头痛、四肢酸痛、打喷嚏、流鼻涕、鼻塞、咽痛等症状。制剂中含有活性成分对乙酰氨基酚，其化学名为N-(4-羟基苯基)乙酰胺，又称对羟基苯基乙酰胺、扑热息痛、对乙酰氨基苯酚、对羟基乙酰苯胺、醋氨酚。对乙酰氨基酚是非那西丁(phenacetin)的体内代谢产物，属于苯胺类。通过抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素合成酶，减少前列腺素PGE1缓激肽和组胺等的合成和释放，PGE1是主要是作用神经中枢，它的减少将导致中枢体温调定点下降，体表温度感受器感觉相对较热，进而通过神经调节引起血管扩张的导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，其抑制中枢神经系统前列腺素合成的作用与阿司匹林相似，但抑制外周前列腺素合成作用弱，故解热镇痛作用强，抗风湿作用弱，对血小板凝血机制无影响。口服吸收迅速，完全，在体液内分布均匀，大部分在肝脏代谢，中间代谢产物对肝脏有毒，以葡萄糖醛酸结合物形式或从肾脏排泄，半衰期一般为1-4小时。仅对轻、中度疼痛有效，无明显抗炎作用。
同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一。
发明内容
本发明的目的在于提供一种缓解或治疗普通感冒及流感症状的药物，该药物中含有结晶形式的对乙酰氨基酚。
结晶形式的对乙酰氨基酚，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在反射角2θ为5.7±0.2°、7.7±0.2°、9.8±0.2°、10.3±0.2°、10.8±0.2°、11.3±0.2°、12.6±0.2°、13.5±0.2°、16.5±0.2°、18.4±0.2°、18.9±0.2°、19.9±0.2°、21.5±0.2°、22.3±0.2°、24.8±0.2°、26.8±0.2°、27.3±0.2°、28.5±0.2°、30.7±0.2°、33.6±0.2°、39.2±0.2°、41.3±0.2°、52.2±0.2°、56.6±0.2°处有特征峰。上述结晶形式的对乙酰氨基酚，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱与图1所显示的数据一致。
上述结晶形式的对乙酰氨基酚，其差示扫描量热法热分析图在178℃～182℃具有一峰值。上述结晶形式的对乙酰氨基酚，其示扫描量热法热分析图与图2一致。
上述结晶形式的对乙酰氨基酚，其红外吸收光谱在1750±2、1705±2、1636±2、1618±2、1571±2、1552±2、1513±2、1412±2、1359±2、1329±2、1317±2、1291±2、1261±2、1242±2、1220±2、1212±2、1204±2、1182±2、1171±2、1154±2、1126±2、1112±2、1097±2、1075±2、1056±2、1032±2、1016±2、966±2、937±2、918±2、906±2、861±2、842±2、821±2、809±2、791±2、764±2、746±2、711±2、668±2、652±2、640±2、620±2、609±2、565±2、544±2、521±2和503±2cm-1处具有特征峰。上述结晶形式的对乙酰氨基酚，其红外吸收光谱与图3一致。
上述结晶形式的对乙酰氨基酚，其拉曼光谱在3063±2、2923±2、1652±2、1603±2、1527±2、1475±2、1410±2、1397±2、1367±2、1240±2、1159±2、1034±2、1002±2、823±2、114±2cm-1具有特征峰。上述结晶形式的对乙酰氨基酚，其拉曼光谱与图4一致。
上述数据2θ值得测定使用Cu-Ka光源，精度为±0.2°，因此上述“以2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱应定义为2θ±0.2°，代表上述2θ角度所取得值，允许有一定的合理的误差范围，其误差范围为±0.2。同理，红外吸收光谱数据与拉曼光谱数据所取得的值允许有一定的合理的误差范围，其误差范围为±2。
本发明的另一目的提供一种制备上述结晶形式的对乙酰氨基酚的方法，该方法包括如下步骤：
将对乙酰氨基酚在无水乙醇中加热至60～65℃，搅拌至完全溶解，将得到的溶液过滤，向滤液中加入石油醚和80℃的水，搅拌下再加热至80℃，然后冷却至0-5℃，过滤得到晶体产物，用无水乙醇50ml洗涤，在30℃下真空干燥，得到结晶形式的对乙酰氨基酚；
所述对乙酰氨基酚的重量g与无水乙醇的体积ml比为1:5～7；所述石油醚的体积ml与对乙酰氨基酚的重量g比为1～2:1；所述80℃的水的体积ml与对乙酰氨基酚的重量g比为2～3:1。优选的，所述对乙酰氨基酚的重量g与无水乙醇的体积ml比为1:6；所述石油醚的体积ml与对乙酰氨基酚的重量g比为1.5:1；所述80℃的水的体积ml与对乙酰氨基酚的重量g比为2.5:1。
本发明的第三个目的提供一种药物，该药物含有如本发明所述的结晶形式的对乙酰氨基酚以及药学上可接受的辅料。
上述药物，如适用于缓解成人或儿童普通感冒及流行性感冒引起的发热、头痛、四肢酸痛、打喷嚏、流鼻涕、鼻塞、咽痛等症状的单方制剂或复方制剂。
所述单方制剂，如对乙酰氨基酚片，其规格可以为0.1g；0.3g；0.5g；对乙酰氨基酚缓释片，其规格可以为0.65g；对乙酰氨基酚咀嚼片，其规格可以为80mg；对乙酰氨基酚胶囊，其规格可以为0.3g；对乙酰氨基酚泡腾冲剂，其规格可以为①0.1g(小儿用)；②0.5g(成人用)；对乙酰氨基酚口服液，其规格可以为10ml:250mg；对乙酰氨基酚滴剂（混悬滴剂），其规格可以为30ml:3g、10%/15ml,等。
所述复方制剂，可以为片剂（缓释片、分撒片、崩解片）、口服液、颗粒或胶囊剂等，如每单位制剂中含有对本发明所述结晶形式的对乙酰氨基酚200～300重量份、盐酸金刚烷胺50～150重量份、马来酸氯苯那敏1～3重量份、咖啡因10～20重量份、人工牛黄5～15重量份以及其他辅料适量；如每单位制剂中含有对本发明所述结晶形式的对乙酰氨基酚200～300重量份、马来酸氯苯那敏1～3重量份、咖啡因10～20重量份、人工牛黄5～15重量份以及其他辅料适量；又如每单位制剂中含本发明所述结晶形式的对乙酰氨基酚250重量份，异丙安替比林150重量份，无水咖啡因50重量份及辅料微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、甲醛酪蛋白、玉米淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、硅酸等。
一种复方氨酚烷胺制剂，其为用于成人或儿童的颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片剂或临床上应用的其他剂型，其含有活性成分结晶形式的乙酰氨基酚200～300重量份、盐酸金刚烷胺50～150重量份、马来酸氯苯那敏1～3重量份、咖啡因10～20重量份、人工牛黄5～15重量份以及其他辅料适量。
一种复方氨酚溴敏制剂，其为用于成人或儿童的颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片剂或临床上应用的其他剂型，其含有活性成分结晶形式的乙酰氨基酚240～320重量份、马来酸溴苯那敏2～8重量份、盐酸溴已新6～10重量份、咖啡因20～40重量份、盐酸去氧肾上腺素3～7重量份以及其他辅料适量。
一种复方氨酚那敏制剂，为用于成人或儿童的颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片剂或临床上应用的其他剂型，其含有活性成分结晶形式的乙酰氨基酚200～300重量份、马来酸氯苯那敏1～3重量份、咖啡因10～20重量份、人工牛黄5～15重量份以及其他辅料适量。
一种复方氨酚苯海拉明制剂，为用于成人或儿童的颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片剂或临床上应用的其他剂型，其含有活性成分结晶形式的乙酰氨基酚200～300重量份、咖啡因20～40重量份、盐酸麻黄碱15～30重量份、盐酸苯海拉明10～15重量份及其他辅料适量。
一种复方氨酚肾素制剂，为用于成人或儿童的颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片剂或临床上应用的其他剂型，其含有活性成分结晶形式的乙酰氨基酚200～300重量份、咖啡因20～40重量份、盐酸去氧肾上腺素3～7重量份、马来酸氯苯那敏1～3重量份、维生素B12～4重量份及其他辅料适量。
一种复方氨酚甲麻制剂，为用于成人或儿童的颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片剂或临床上应用的其他剂型，其含有活性成分结晶形式的乙酰氨基酚11～11.5重量份、氢溴酸右美沙芬0.5～0.7重量份、马来酸氯苯那敏0.09～0.1重量份、盐酸甲基麻黄碱0.9～1重量份、愈创木酚磺酸钾2～3重量份、核黄素磷酸钠0.03～0.04重量份、无水咖啡因0.5～1.5重量份及其他辅料适量。
一种复方氨酚穿心莲制剂，为用于成人或儿童的颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片剂或临床上应用的其他剂型，其含有活性成分结晶形式的乙酰氨基酚10～12重量份、马来酸氯苯那敏1～3重量份、穿心莲8～10重量份、翠云草5～9重量份、山芝麻6～8重量份、薄菏脑9～11重量份、石膏5～7重量份、咖啡因10.5～1.5重量份及其他辅料适量。
上述制剂，所述结晶形式的对乙酰氨基酚，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在反射角2θ为5.7±0.2°、7.7±0.2°、9.8±0.2°、10.3±0.2°、10.8±0.2°、11.3±0.2°、12.6±0.2°、13.5±0.2°、16.5±0.2°、18.4±0.2°、18.9±0.2°、19.9±0.2°、21.5±0.2°、22.3±0.2°、24.8±0.2°、26.8±0.2°、27.3±0.2°、28.5±0.2°、30.7±0.2°、33.6±0.2°、39.2±0.2°、41.3±0.2°、52.2±0.2°、56.6±0.2°处有特征峰；其差示扫描量热法热分析图在178℃～182℃具有一峰值；其红外吸收光谱在1750±2、1705±2、1636±2、1618±2、1571±2、1552±2、1513±2、1412±2、1359±2、1329±2、1317±2、1291±2、1261±2、1242±2、1220±2、1212±2、1204±2、1182±2、1171±2、1154±2、1126±2、1112±2、1097±2、1075±2、1056±2、1032±2、1016±2、966±2、937±2、918±2、906±2、861±2、842±2、821±2、809±2、791±2、764±2、746±2、711±2、668±2、652±2、640±2、620±2、609±2、565±2、544±2、521±2和503±2cm-1处具有特征峰；其拉曼光谱在3063±2、2923±2、1652±2、1603±2、1527±2、1475±2、1410±2、1397±2、1367±2、1240±2、1159±2、1034±2、1002±2、823±2、114±2cm-1具有特征峰。
所述单方制剂或复方制剂的辅为制药技术领域常规的辅料，制剂的制备也可以使用药学技术领域常规的手段实现，在本申请中不在赘述。
本发明所述结晶形式的对乙酰氨基酚通过质量和稳定性试验研究，结果表明：本晶型杂质少，纯度高，可达99.8％以上；在模拟上市包装条件下，在温度40℃±2℃、相对湿度为75%±5%条件下放置6个月后，各项质量检测指标无显著变化，X-射线粉末衍射图谱与0月图谱基本一致，说明该晶型具有更好的质量稳定性和晶型稳定性。因此本发明所述的结晶形式的对乙酰氨基酚更有利于保障其药物制剂在临床应用中的疗效和安全性，更适合作为原料药使用。此外，本发明所述结晶形式的对乙酰氨基酚是一种流动性优良的粉末，制剂装量差异能够控制在±5%以内；而且溶出度可以提高到≥90%；本发明制备工艺简单、生产成本低。
附图说明
图1本发明所述结晶形式的对乙酰氨基酚样品的X-射线粉末衍射图。
图2本发明所述结晶形式的对乙酰氨基酚样品的差示扫描量热法热分析图。
图3本发明所述结晶形式的对乙酰氨基酚样品的红外吸收光谱图。
图4本发明所述结晶形式的对乙酰氨基酚样品的拉曼光谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步说明，但只是用于帮助理解本发明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。
实施例1本发明所述结晶形式的对乙酰氨基酚的制备
将对乙酰氨基酚100mg在600ml无水乙醇中加热至62℃，搅拌至完全溶解，将得到的溶液过滤，向滤液中加入150ml石油醚和250ml80℃的水，搅拌下再加热至80℃，然后冷却至0℃，过滤得到晶体产物，用无水乙醇50ml洗涤，在30℃下真空干燥，得到结晶形式的对乙酰氨基酚。
A.粉末衍射
采用BrukerD8高级X-射线衍射仪，配置Cu阳极的θ/θ几何形式，初级和次级Soller狭缝，二级单色仪和闪烁检测器，得到的图谱如图1，峰的位置如下：5.7°、7.7°、9.8°、10.3°、10.8°、11.3°、12.6°、13.5°、16.5°、18.4°、18.9°、19.9°、21.5°、22.3°、24.8°、26.8°、27.3°、28.5°、30.7°、33.6°、39.2°、41.3°、52.2°、56.6°。
B.差示扫描量热法热分析
差示扫描量热法热分析图如图2，在178℃～182℃具有一峰值。
C.红外光谱
采用Nicolet710FT-IR分光计，以2cm-1分辨率，得到该结晶形式的对乙酰氨基酚的矿油分散液的红外吸收光谱。以1cm-1的间隔将数据数字化。得到的光谱见图3所示。峰的位置如下：1750、1705、1636、1618、1571、1552、1513、1412、1359、1329、1317、1291、1261、1242、1220、1212、1204、1182、1171、1154、1126、1112、1097、1075、1056、1032、1016、966、937、918、906、861、842、821、809、791、764、746、711、668、652、640、620、609、565、544、521和503cm-1。
D.拉曼光谱
拉曼光谱在与NicoletMagna860傅里叶变换红外光谱仪接口的拉曼附件上获得。此附件采用1064mm的激发波长及约0.45W掺钕的钇铝柘榴石(Ndd：YAG)激光器功率。此光谱代表需要4cm-1分辨率的64或128共加扫描。为进行分析，通过将一部分放入5mm直径玻璃管中和将此管安置入光谱仪中而准备好样品。在使用时用硫和环己烷校准光谱仪(的波长)。得到的光谱见图4所示。峰的位置如下：3063、2923、1652、1603、1527、1475、1410、1397、1367、1240、1159、1034、1002、823、114cm-1。
实施例2本发明所述结晶形式的对乙酰氨基酚的制备
将对乙酰氨基酚100mg在500ml无水乙醇中加热至60℃，搅拌至完全溶解，将得到的溶液过滤，向滤液中加入100ml石油醚和200ml80℃的水，搅拌下再加热至80℃，然后冷却至3℃，过滤得到晶体产物，用无水乙醇50ml洗涤，在30℃下真空干燥，得到结晶形式的对乙酰氨基酚。
A.粉末衍射
采用BrukerD8高级X-射线衍射仪，配置Cu阳极的θ/θ几何形式，初级和次级Soller狭缝，二级单色仪和闪烁检测器，峰的位置如下：5.5°、7.9°、10.0°、10.5°、10.9°、11.5°、12.8°、13.3°、16.6°、18.6°、18.9°、19.8°、21.7°、22.5°、24.8°、26.7°、27.5°、28.7°、30.9°、33.8°、39.0°、41.5°、52.4°、56.8°。
B.差示扫描量热法热分析
差示扫描量热法热分析图在178℃～182℃具有一峰值。
C.红外光谱
采用Nicolet710FT-IR分光计，以2cm-1分辨率，得到该结晶形式的对乙酰氨基酚的矿油分散液的红外吸收光谱。以1cm-1的间隔将数据数字化。峰的位置如下：1751、1707、1635、1619、1572、1554、1515、1414、1358、1328、1319、1293、1262、1244、1222、1213、1205、1183、1173、1155、1125、1111、1095、1077、1054、1030、1017、967、936、919、908、862、843、822、808、792、763、744、713、667、654、642、621、608、566、546、522和504cm-1。
D.拉曼光谱
拉曼光谱在与NicoletMagna860傅里叶变换红外光谱仪接口的拉曼附件上获得。此附件采用1064mm的激发波长及约0.45W掺钕的钇铝柘榴石(Ndd：YAG)激光器功率。此光谱代表需要4cm-1分辨率的64或128共加扫描。为进行分析，通过将一部分放入5mm直径玻璃管中和将此管安置入光谱仪中而准备好样品。在使用时用硫和环己烷校准光谱仪(的波长)。峰的位置如下：3061、2924、1654、1602、1526、1473、1412、1395、1368、1242、1157、1036、1004、825、116cm-1。
实施例3本发明所述结晶形式的对乙酰氨基酚的制备
将对乙酰氨基酚100mg在700ml无水乙醇中加热至65℃，搅拌至完全溶解，将得到的溶液过滤，向滤液中加入200ml石油醚和300ml80℃的水，搅拌下再加热至80℃，然后冷却至5℃，过滤得到晶体产物，用无水乙醇50ml洗涤，在30℃下真空干燥，得到结晶形式的对乙酰氨基酚。
A.粉末衍射
采用BrukerD8高级X-射线衍射仪，配置Cu阳极的θ/θ几何形式，初级和次级Soller狭缝，二级单色仪和闪烁检测器，峰的位置如下：5.9°、7.5°、9.9°、10.4°、10.6°、11.5°、12.8°、13.7°、16.3°、18.3°、18.8°、19.8°、21.3°、22.4°、24.7°、26.9°、27.4°、28.6°、30.9°、33.8°、39.4°、41.5°、52.4°、56.4°。
B.差示扫描量热法热分析
差示扫描量热法热分析图在178℃～182℃具有一峰值。
C.红外光谱
采用Nicolet710FT-IR分光计，以2cm-1分辨率，得到该结晶形式的对乙酰氨基酚的矿油分散液的红外吸收光谱。以1cm-1的间隔将数据数字化。峰的位置如下：1749、1703、1638、1616、1572、1551、1514、1414、1358、1328、1318、1293、1263、1244、1221、1213、1205、1183、1172、1155、1127、1114、1099、1077、1058、1034、1018、968、935、917、908、862、843、822、810、792、765、748、712、669、653、641、622、608、563、543、522和504cm-1。
D.拉曼光谱
拉曼光谱在与NicoletMagna860傅里叶变换红外光谱仪接口的拉曼附件上获得。此附件采用1064mm的激发波长及约0.45W掺钕的钇铝柘榴石(Ndd：YAG)激光器功率。此光谱代表需要4cm-1分辨率的64或128共加扫描。为进行分析，通过将一部分放入5mm直径玻璃管中和将此管安置入光谱仪中而准备好样品。在使用时用硫和环己烷校准光谱仪(的波长)。峰的位置如下：3065、2922、1651、1605、1529、1473、1410、1397、1366、1241、1159、1034、1001、824、114cm-1。
试验例1本发明所述结晶形式的对乙酰氨基酚的流动性比较
休止角是检验粉体流动性好坏的最简便的方法，休止角越小，说明摩擦力越小，流动性越好。本试验采用注入法（固定漏斗法）测定实施例1-3制备的结晶形式的对乙酰氨基酚样品和市售1-3样品的休止角。将待测样品倒入漏斗，使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心，形成一个圆锥体，当物料从粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角，测定结果见表1。
表1本发明所述结晶形式的对乙酰氨基酚的休止角测定结果
| 样品 | 外观 | 休止角 |
| 实施例1 | 白色结晶性粉末 | 28.1 |
| 实施例2 | 白色结晶性粉末 | 32.3 |
| 实施例3 | 白色结晶性粉末 | 34.5 |
| 市售1 | 白色粘连粉末 | 45.7 |
| 市售2 | 白色结粘连粉末 | 51.8 |
| 市售3 | 白色粘连粉末 | 43.1 |
由上表2的试验结果可看出：实施例1-3，也即本发明所述的结晶形式的对乙酰氨基酚，其晶型颗粒的休止角小于35度，表明流动性良好，可满足生产过程中的流动性需求，适合应用于生产药物制剂及储藏运输；而市售1-3晶型的休止角大于40度，甚至达到60度以上，流动性很差，已无法满足生产需求，不适合用于制备药物制剂；故本发明所述的结晶形式的对乙酰氨基酚与市售原料相比，其颗粒流动性更好，更能满足生产需求。
试验例2本发明所述结晶形式的对乙酰氨基酚稳定性考察对比试验
根据（中国药典2010年版二部附录XIX C）相关规定对本发明的结晶形式的对乙酰氨基酚和市售样品进行了加速试验。分别取各实施例和市售样品适量，模拟上市包装，在温度40℃±2℃、相对湿度为75%±5%条件下放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月末分别取样，对样品性状、溶液澄清度、干燥失重、有关物质、含量等稳定性考察指标进行测定和记录，具体数据见下表2：
表2实施例1-3及对比例的加速试验结果表
以上试验结果表明：在模拟上市包装条件下，各实施例及市售样品在温度40℃±2℃、相对湿度为75%±5%条件下放置6个月后，各项检测指标均无明显变化，均在规定范围内，说明上述样品均具有良好的稳定性。但实施例样品相对于对比例样品放置6个月后的有关物质和含量变化幅度更小，说明在稳定性方面，本发明所述结晶形式的对乙酰氨基酚更有优势。此外，从上表数据也可看出，本发明所述结晶形式的对乙酰氨基酚有关物质（包括单个最大杂质和总杂质）低于市售样品，而含量则高于市售样品，说明本发明所述结晶形式的对乙酰氨基酚杂质含量更少，纯度更高，更能保障其药物制剂在临床应用中的疗效和安全性。
另外，取加速试验条件下放置6个月的实施例1本发明所述结晶形式的对乙酰氨基酚样品，进行检测，如下：
A.粉末衍射
采用BrukerD8高级X-射线衍射仪，配置Cu阳极的θ/θ几何形式，初级和次级Soller狭缝，二级单色仪和闪烁检测器，峰的位置如下：5.7°、7.7°、9.7°、10.2°、10.7°、11.3°、12.6°、13.6°、16.5°、18.6°、18.9°、19.9°、21.7°、22.3°、24.9°、26.8°、27.3°、28.5°、30.7°、33.5°、39.2°、41.2°、52.2°、56.8°。
B.差示扫描量热法热分析
差示扫描量热法热分析图在178℃～182℃具有一峰值。
C.红外光谱
采用Nicolet710FT-IR分光计，以2cm-1分辨率，得到该结晶形式的对乙酰氨基酚的矿油分散液的红外吸收光谱。以1cm-1的间隔将数据数字化。峰的位置如下：1751、1707、1636、1618、1571、1552、1515、1412、1359、1330、1317、1291、1261、1242、1220、1212、1206、1182、1171、1154、1128、1112、1097、1075、1056、1032、1016、966、937、918、906、861、842、823、809、791、764、748、711、668、652、642、620、609、564、544、521和503cm-1。
D.拉曼光谱
拉曼光谱在与NicoletMagna860傅里叶变换红外光谱仪接口的拉曼附件上获得。此附件采用1064mm的激发波长及约0.45W掺钕的钇铝柘榴石(Ndd：YAG)激光器功率。此光谱代表需要4cm-1分辨率的64或128共加扫描。为进行分析，通过将一部分放入5mm直径玻璃管中和将此管安置入光谱仪中而准备好样品。在使用时用硫和环己烷校准光谱仪(的波长)。峰的位置如下：3061、2923、1652、1604、1527、1475、1412、1397、1367、1240、1160、1034、1002、825、114cm-1。
上表数据表明，实施例1本发明所述结晶形式的对乙酰氨基酚样品加速试验条件下放置6个月后，与0月图谱特征峰的峰位一致，说明本发明所述结晶形式的对乙酰氨基酚在加速6个月后晶型未发生变化，非常稳定。
实施例4-6含有本发明所述结晶形式的对乙酰氨基酚的片剂、胶囊、颗粒剂的制备处方组成：见表3。
表3实施例4-6片剂、颗粒剂或胶囊的处方（单位g）
制备工艺：将本发明所述结晶形式的对乙酰氨基酚、盐酸金刚烷胺、马来酸氯苯那敏、咖啡因、人工牛黄分别过100目筛备用，将羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、硬脂酸镁于60-80度条件下干燥4个小时备用；将结晶形式的对乙酰氨基酚、盐酸金刚烷胺、马来酸氯苯那敏、咖啡因、人工牛黄、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、硬脂酸镁加入到混合机中混合均匀，在全自动胶囊填充剂上进行灌装，制成每粒含对乙酰氨基酚0.25g的胶囊；或干法制粒后制成每片含有乙酰氨基酚0.25mg片剂；或加入甜味剂等制成每袋含有乙酰氨基酚0.25mg颗粒剂。
分别测定实施例4-6、市售复方氨酚烷胶囊的的装量差异、溶出度并比较，结果见表4：
表4实施例4-6、对比实施例4-8的测定结果
| 样品编号 | 装量差异 | 样品编号 | 溶出度 |
| 实施例4胶囊剂 | -2.5～3.3% | 实施例4片剂 | 93.3% |
| 实施例5胶囊剂 | -2.6～3.5% | 实施例5片剂 | 95.0% |
| 实施例6胶囊剂 | -2.9～3.5% | 实施例6片剂 | 94.8% |
| 市售胶囊剂1 | -5.9～5.5% | 市售片剂1 | 85.5% |
| 市售胶囊剂2 | -6.6～5.6% | 市售片剂2 | 82.3% |
| 市售胶囊剂3 | -3.1～4.2% | 市售片剂3 | 89.2% |
从表7数据可以看出，按实施例4、5、6处方制备的含有本发明所述结晶形式的对乙酰氨基酚的胶囊装量差异小于±5.0%，明显优于其他市售胶囊制剂，按实施例4、5、6处方制备的含有本发明所述结晶形式的对乙酰氨基酚的片剂溶出度大于90%，也明显优于其他市售片剂，说明本发明所述的含有本发明所述结晶形式的对乙酰氨基酚的胶囊或片剂的质量更可控，更能保证临床使用的安全有效。
试验例3含有本发明所述结晶形式的对乙酰氨基酚的胶囊的稳定性试验
按照中国药典2010年版二部附录的稳定性试验方法，对实施例4、市售胶囊剂分别进行加速试验和长期稳定性试验，加速试验在温度40℃±2℃、相对湿度为75%±5%条件下考察6个月，长期试验在温度25±2℃、相对湿度为60±5％条件下考察24个月，结果见表5：
表5含有本发明所述结晶形式的对乙酰氨基酚的胶囊的稳定性实验结果
从表5数据可以看出，按实施例4处方制备的含有本发明所述结晶形式的对乙酰氨基酚的胶囊加速试验考察6个月，长期试验考察36个月，关键质量指标性状、溶出度、有关物质、含量均无明显变化，非常稳定，并且各项指标的变化幅度明显低于市售胶囊制剂，表明含有本发明所述结晶形式的对乙酰氨基酚的胶囊的质量更稳定可控，临床使用更安全有效。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种复方氨酚烷胺制剂，其为用于成人或儿童的颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片剂或临床上应用的其他剂型，其含有活性成分结晶形式的乙酰氨基酚200～300重量份、盐酸金刚烷胺50～150重量份、马来酸氯苯那敏1～3重量份、咖啡因10～20重量份、人工牛黄5～15重量份以及其他辅料适量。
2.一种复方氨酚溴敏制剂，其为用于成人或儿童的颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片剂或临床上应用的其他剂型，其含有活性成分结晶形式的乙酰氨基酚240～320重量份、马来酸溴苯那敏2～8重量份、盐酸溴已新6～10重量份、咖啡因20～40重量份、盐酸去氧肾上腺素3～7重量份以及其他辅料适量。
3.一种复方氨酚那敏制剂，为用于成人或儿童的颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片剂或临床上应用的其他剂型，其含有活性成分结晶形式的乙酰氨基酚200～300重量份、马来酸氯苯那敏1～3重量份、咖啡因10～20重量份、人工牛黄5～15重量份以及其他辅料适量。
4.一种复方氨酚苯海拉明制剂，为用于成人或儿童的颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片剂或临床上应用的其他剂型，其含有活性成分结晶形式的乙酰氨基酚200～300重量份、咖啡因20～40重量份、盐酸麻黄碱15～30重量份、盐酸苯海拉明10～15重量份及其他辅料适量。
5.一种复方氨酚肾素制剂，为用于成人或儿童的颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片剂或临床上应用的其他剂型，其含有活性成分结晶形式的乙酰氨基酚200～300重量份、咖啡因20～40重量份、盐酸去氧肾上腺素3～7重量份、马来酸氯苯那敏1～3重量份、维生素B1 2～4重量份及其他辅料适量。
6.一种复方氨酚甲麻制剂，为用于成人或儿童的颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片剂或临床上应用的其他剂型，其含有活性成分结晶形式的乙酰氨基酚11～11.5重量份、氢溴酸右美沙芬0.5～0.7重量份、马来酸氯苯那敏0.09～0.1重量份、盐酸甲基麻黄碱0.9～1重量份、愈创木酚磺酸钾2～3重量份、核黄素磷酸钠0.03～0.04重量份、无水咖啡因0.5～1.5重量份及其他辅料适量。
7.一种复方氨酚穿心莲制剂，为用于成人或儿童的颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片剂或临床上应用的其他剂型，其含有活性成分结晶形式的乙酰氨基酚10～12重量份、马来酸氯苯钠敏10～12重量份、穿心莲10～12重量份、翠云草10～12重量份、山芝麻10～12重量份、薄菏脑10～12重量份、石膏10～12重量份、咖啡因10～12重量份及其他辅料适量。
8.根据权利要求1至7任一权利要求所述的制剂，其特征在于，所述结晶形式的对乙酰氨基酚，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在反射角2θ为5.7±0.2°、7.7±0.2°、9.8±0.2°、10.3±0.2°、10.8±0.2°、11.3±0.2°、12.6±0.2°、13.5±0.2°、16.5±0.2°、18.4±0.2°、18.9±0.2°、19.9±0.2°、21.5±0.2°、22.3±0.2°、24.8±0.2°、26.8±0.2°、27.3±0.2°、28.5±0.2°、30.7±0.2°、33.6±0.2°、39.2±0.2°、 41.3±0.2°、52.2±0.2°、56.6±0.2°处有特征峰；其差示扫描量热法热分析图在178℃～182℃具有一峰值；其红外吸收光谱在1750±2、1705±2、1636±2、1618±2、1571±2、1552±2、1513±2、1412±2、1359±2、1329±2、1317±2、1291±2、1261±2、1242±2、1220±2、1212±2、1204±2、1182±2、1171±2、1154±2、1126±2、1112±2、1097±2、1075±2、1056±2、1032±2、1016±2、966±2、937±2、918±2、906±2、861±2、842±2、821±2、809±2、791±2、764±2、746±2、711±2、668±2、652±2、640±2、620±2、609±2、565±2、544±2、521±2和503±2cm-1处具有特征峰；其拉曼光谱在3063±2、2923±2、1652±2、1603±2、1527±2、1475±2、1410±2、1397±2、1367±2、1240±2、1159±2、1034±2、1002±2、823±2、114±2cm-1具有特征峰。
9.结晶形式的对乙酰氨基酚，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在反射角2θ为5.7±0.2°、7.7±0.2°、9.8±0.2°、10.3±0.2°、10.8±0.2°、11.3±0.2°、12.6±0.2°、13.5±0.2°、16.5±0.2°、18.4±0.2°、18.9±0.2°、19.9±0.2°、21.5±0.2°、22.3±0.2°、24.8±0.2°、26.8±0.2°、27.3±0.2°、28.5±0.2°、30.7±0.2°、33.6±0.2°、39.2±0.2°、41.3±0.2°、52.2±0.2°、56.6±0.2°处有特征峰；其差示扫描量热法热分析图在178℃～182℃具有一峰值；其红外吸收光谱在1750±2、1705±2、1636±2、1618±2、1571±2、1552±2、1513±2、1412±2、1359±2、1329±2、1317±2、1291±2、1261±2、1242±2、1220±2、1212±2、1204±2、1182±2、1171±2、1154±2、1126±2、1112±2、1097±2、1075±2、1056±2、1032±2、1016±2、966±2、937±2、918±2、906±2、861±2、842±2、821±2、809±2、791±2、764±2、746±2、711±2、668±2、652±2、640±2、620±2、609±2、565±2、544±2、521±2和503±2cm-1处具有特征峰；其拉曼光谱在3063±2、2923±2、1652±2、1603±2、1527±2、1475±2、1410±2、1397±2、1367±2、1240±2、1159±2、1034±2、1002±2、823±2、114±2cm-1具有特征峰。
10.一种制备根据权利要求9所述的结晶形式的对乙酰氨基酚的方法，其特征在于，包括如下步骤：
将对乙酰氨基酚在无水乙醇中加热至60～65℃，搅拌至完全溶解，将得到的溶液过滤，向滤液中加入石油醚和80℃的水，搅拌下再加热至80℃，然后冷却至0-5℃，过滤得到晶体产物，用无水乙醇50ml洗涤，在30℃下真空干燥，得到对乙酰氨基酚化合物；所述对乙酰氨基酚的重量g与无水乙醇的体积ml比为1:5～7；所述石油醚的体积ml与对乙酰氨基酚的重量g比为1～2:1；所述80℃的水的体积ml与对乙酰氨基酚的重量g比为2～3:1。
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