CN105820157A - 一种盐酸维拉佐酮晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸维拉佐酮的新晶型，该晶型在粉末X-射线衍射图谱上的2θ角在9.019±0.2°、14.481±0.2°、18.839±0.2°、24.580±0.2°、27.271±0.2°处有特征峰，且2θ角度在24.580±0.2°处特征峰相对强度为100％，2θ角在18.839±0.2°处特征峰相对强度不低于70％，2θ角在14.481±0.2°处特征峰相对强度不低于30％，2θ角在9.019±0.2°处特征峰相对强度不低于20％，2θ角在27.271±0.2°处特征峰相对强度不低于18％。本发明还涉及所述盐酸维拉佐酮晶型的制备方法、药物组合物及在制备治疗抑郁症的药物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸维拉佐酮新晶型晶型A及其制备方法。
背景技术
维拉佐酮(Vilazodone)，商品名Viibryd，美国食品药品管理局(FDA)批准于2011年7月上市，化学名为1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪，其结构式如式1所示：
维拉佐酮是一种具有双重作用的抗抑郁药物，属于选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)和5-HT1A部分激动剂，作用机制新颖，在激动5-HT1A受体的同时可快速提高5-HT细胞外浓度，发挥快速抗抑郁作用。它是新的吲哚烷基胺类抗抑郁药中的第一个药物，也是第一个利用药物基因组筛选得到的新型抗抑郁药。该药用于治疗抑郁症有效、耐受性好并且疗效迅速。
多晶型现象是化合物的重要性质，对于多数化学药物，一般都存在多晶型现象，而同种药物的不同的晶型对于药物的稳定性、均一性、生物利用度、安全性和制剂生产等具有重要的影响。因此，当一种药物存在同质多晶现象时，有必要对其晶型进行深入研究。
专利CN94116585.X实施例4公开了1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐(盐酸维拉佐酮)的制备，熔点269-272℃，其为无定型或结晶的维拉佐酮盐酸盐及游离碱维拉佐酮的混合物，其不是一个单一的确定的晶型化合物。
专利CN02812226.7(CN1516699A)公开了维拉佐酮盐酸盐溶剂化物的结晶变型：一丙酮化物的结晶变型I、与四氢呋喃的一溶剂化物的结晶变型II、与四氢呋喃的一溶剂化物的结晶变型XV、与四氢呋喃的半溶剂化物的结晶变型X、一甲醇化物的结晶变型XI、与正庚烷的一溶剂化物的结晶变型XIV、一水合物的结晶变型V、倍半水合物的结晶变型VI、半水合物的结晶变型VIII、二盐酸盐的结晶变型XIII；以及脱水物的四种结晶变型：III、IV、VII、IX型结晶。
在上述晶型中IV型结晶较为稳定，描述其在溶解度和在药学加工成固体制剂方面有一定优势，其具有以下衍射角度(2θ)及强度的特征峰：
但IV结晶仍存在一定的流动性和裂片方面的问题，因此，仍有必要对盐酸维拉佐酮晶型进行进一步研究，找到一种流动性更好、成片次品率低，同时更加适合工业化生产的新晶型，是盐酸维拉佐酮药品研究的一项极为重要的工作。
发明内容
本发明的发明人在对盐酸维拉佐酮晶型进行尝试不同成盐、析晶方法的过程中，偶然发现当按专利CN1516699A中的制备方法制备盐酸维拉佐酮晶型IV或XIII过程中，用四氢呋喃溶解维拉佐酮后，加入盐酸之前，先在搅拌条件下分批加入一定量的水(水与四氢呋喃的比例为2:1～3:1)，再加入盐酸成盐会得到一种盐酸维拉佐酮新晶型晶型A，其质量稳定性良好，同时具有良好的流动性，更加适合作为制剂的原料药使用，同时具备制备工艺简便、成本低、收率高的优势，更加适合工业化生产。
本发明提供一种盐酸维拉佐酮新晶型晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射，在9.019±0.2°、14.481±0.2°、18.839±0.2°、24.580±0.2°、27.271±0.2°处有特征峰，且2θ角度在24.580±0.2°处特征峰相对强度为100％，2θ角在18.839±0.2°处特征峰相对强度不低于70％，2θ角在14.481±0.2°处特征峰相对强度不低于30％，2θ角在9.019±0.2°处特征峰相对强度不低于20％，2θ角在27.271±0.2°处特征峰相对强度不低于18％。
优选地，所述的盐酸维拉佐酮晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射，进一步在12.763±0.2°、16.841±0.2°、20.339±0.2°、21.642±0.2°、25.039±0.2°、28.120±0.2°、29.559±0.2°、30.457±0.2°处有特征峰，特征峰相对强度不低于10％。
优选地，所述的盐酸维拉佐酮晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射，相对强度在10％以上的特征峰有13个，其具有如下特征峰：
| NO. | 2θ(°) | 相对强度(％) |
| 1 | 9.019 | 20.5 |
| 2 | 12.763 | 11.1 |
| 3 | 14.481 | 56.4 |
| 4 | 16.841 | 16.8 |
| 5 | 18.839 | 75.7 |
| 6 | 20.339 | 17.5 |
| 7 | 21.642 | 18.3 |
| 8 | 24.580 | 100 |
| 9 | 25.039 | 16.4 |
| 10 | 27.271 | 34.4 |
| 11 | 28.12 | 18.5 |
| 12 | 29.559 | 14.5 |
| 13 | 30.457 | 14.6 |
其中，2θ角的误差范围为±0.2°。
进一步优选地，所述的盐酸维拉佐酮晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射具有如下特征峰：
| NO. | 2θ(°) | 相对强度(％) |
| 1 | 9.019 | 20.5 |
| 2 | 11.559 | 7.2 |
| 3 | 12.763 | 11.1 |
| 4 | 14.481 | 56.4 |
| 5 | 16.237 | 5.7 |
| 6 | 16.841 | 16.8 |
| 7 | 18.041 | 5.7 |
| 8 | 18.839 | 75.7 |
| 9 | 20.339 | 17.5 |
| 10 | 21.642 | 18.3 |
| 11 | 23.739 | 5.7 |
| 12 | 24.580 | 100.0 |
| 13 | 25.039 | 16.4 |
| 14 | 27.271 | 34.4 |
| 15 | 28.120 | 18.5 |
| 16 | 29.559 | 14.5 |
| 17 | 30.457 | 14.6 |
| 18 | 31.462 | 8.3 |
| 19 | 32.741 | 7.4 |
| 20 | 34.978 | 5.3 |
| 21 | 43.241 | 5.0 |
其中，2θ角的误差范围为±0.2°。
更加进一步优选地，所述的盐酸维拉佐酮晶型A，其特征在于具有基本上如附图1所示的粉末X-射线衍射图谱。
本发明所述的盐酸维拉佐酮晶型A，其特征在于，使用KBr压片分析获得的红外吸收光谱在3438cm-1、3163cm-1、3029cm-1、3006cm-1、2216cm-1、1669cm-1、1602cm-1、1577cm-1处有吸收峰。
本发明所述的盐酸维拉佐酮晶型A，其特征在于，用差示扫描量热法测定，其熔点为280℃～283℃，优选地，熔点为280.7℃、281.1℃或282.9℃。
本发明还提供了本发明所述的盐酸维拉佐酮晶型A的制备方法，其特征在于，所述制备方法包含如下步骤：
①将维拉佐酮溶于四氢呋喃中，加入水；
②加入盐酸，降温，析晶；
③分离，干燥，得盐酸维拉佐酮晶型A。
其中：
步骤①中水与四氢呋喃的体积比可以为2:1～3:1，优选地，体积比为2:1～2.5:1，加入水时需要在搅拌过程中向溶液中分批加入，此处水的加入量对本发明盐酸维拉佐酮晶型A的形成、质量和收率影响较大，需要严格控制；
步骤①中，维拉佐酮与步骤②中盐酸的投料摩尔比例为1:1.5～1:2，优选地，摩尔比例为1:1.8。
步骤②中，盐酸可以选择浓盐酸或任意可用浓度的盐酸水溶液，优选2M、1M，所述的降温为降至0℃～20℃，优选为0℃～15℃，进一步优选为0℃～10℃。
步骤③中，分离步骤包括采用过滤、离心等适宜的方法将所得盐酸维拉佐酮晶型A分离出来；干燥方法为减压(真空)干燥，具体的干燥条件为温度50℃～60℃，真空度≥0.09MPa，干燥时间为1h～4h。
本发明还提供了一种药物组合物，包含本发明所述的盐酸维拉佐酮晶型A与药学上可接受的载体和/或稀释剂，其中，所述药物组合物，可以制成临床上或药学上可接受的任一剂型，包括但不限于口服制剂、注射剂等，优选为口服制剂。口服制剂，例如但不限于片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等，注射剂，例如但不限于水针注射液、冻干粉针、无菌粉针及大输液等。进一步优选为片剂、胶囊剂、注射液和注射用粉针。
本发明还提供了本发明所述的盐酸维拉佐酮晶型A在制备治疗抑郁症的药物中的应用。
以下阐述本发明盐酸维拉佐酮晶型A的有益效果，但不应将此理解为本发明盐酸维拉佐酮晶型A仅具有下列有益效果：
(1)本发明盐酸维拉佐酮晶型A具有优良的稳定性：将本发明所得的结晶密封于双层聚乙烯袋中，在温度25℃±2℃、相对湿度为60％±10％条件下放置12个月，其有关物质、含量和晶型A均无明显变化。
(2)本发明盐酸维拉佐酮晶型A制备方法简单，干燥温度低，节能环保，且收率较高，适合工业化大生产。
(3)本发明盐酸维拉佐酮晶型A具有良好的流动性。
(4)本发明盐酸维拉佐酮晶型A成片过程中次品率低、含量较均匀、溶出性良好。
附图说明
图1：盐酸维拉佐酮晶型A的粉末X-射线衍射图谱。
图2：盐酸维拉佐酮晶型A的差示扫描量热(DSC)图谱。
图3：盐酸维拉佐酮晶型A的红外吸收光谱(IR)图谱。
图4：盐酸维拉佐酮晶型A长期12个月粉末X-射线衍射图谱。
图5：盐酸维拉佐酮晶型A的粒度分布图谱。
图6：专利(CN1516699A)方法制备的IV型结晶的粒度分布图谱。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
以下各实施例中各图谱的检测条件分别如下：
1、粉末X-射线衍射(XRD)：
设备名称：D8ADVANCEX-射线衍射仪
革巴：Cu-Kα辐射
阶跃角：0.02°
扫描范围：1.5°60°。
2、差示扫描量热法(DSC)：
设备名称：耐驰STA449F3同步热分析仪
检测条件：Al2O3坩埚制样
检测温度范围：50-300℃
升、降温速率：10℃/min
3、红外吸收光谱(IR)：
仪器名称及型号：PerkinElmerSpectrum100红外分光光度仪
测定方法：KCl压片法
4、粒度分布图：
设备名称：Mastersizer2000激光粒度仪
检测条件：干法分散系统测定
气流分散压力：1.2bar
光源：激光光源
扫描范围：0.100-1000.000μm
扫描时间：30s。
实施例1：盐酸维拉佐酮晶型A的制备
①室温条件下，将维拉佐酮粉末(12g,27.2mmol)溶于THF(四氢呋喃)(240mL)中，搅拌下向溶液中缓慢加入水(480mL)，加入完毕后，室温搅拌30min；
②再向溶液体系中加入2M盐酸水溶液(24.5mL,49mmol)，降温至10℃，搅拌2-3h，析晶；
③抽滤，滤饼用水(48mL)淋洗；
④所得固体再在50℃-60℃进行真空干燥(真空度≥0.09MPa)，干燥2h，即得本发明盐酸维拉佐酮晶型A(11.5g,收率88.5％,纯度(HPLC检测)为99.78％)。
对步骤④得到的盐酸维拉佐酮晶型A，进行测定，具体如下：
(1)粉末X-射线衍射测定结果
表1盐酸维拉佐酮晶型A的粉末X-射线衍射图谱
备注：盐酸维拉佐酮晶型A粉末X-射线衍射图谱见附图1。
(2)差示扫描量热法(DSC)检测其熔点为280.7℃，其谱图见附图2。
(3)红外吸收光谱(IR)的检测结果
表2盐酸维拉佐酮晶型A的IR图谱数据
备注：盐酸维拉佐酮晶型A的IR图谱见附图3。
实施例2-4：盐酸维拉佐酮晶型A的制备
参照实施例1的制备工艺，分别将步骤②中纯化水的用量改为528mL、600mL、720mL，即改变步骤②中水(H2O)与步骤①中四氢呋喃的体积比(具体请见下表3)，分别得本发明盐酸维拉佐酮晶型A。
表3水和四氢呋喃体积比考察结果
对比例1-5：考察水与四氢呋喃不同体积比加入量对晶型的影响试验
参照实施例1的制备工艺，将步骤①中水的用量改为0mL、120mL、180mL、240mL、360mL，即步骤①中水与四氢呋喃的体积比也随之改变，得到的盐酸维拉佐酮的结晶经XRD确认，不是本发明晶型，而是专利CN1516699A中公开的晶型II和晶型VIII，具体如下表4。
表4水和四氢呋喃体积比考察结果
以上结果表明，步骤①中水与四氢呋喃的比例对盐酸维拉佐酮晶型的制备至关重要，其比例在2.0-3.0范围内，制备得到的为本发明盐酸维拉佐酮晶型A，在0-1.5范围内，则会生成其它晶型。
实施例5～6：盐酸维拉佐酮晶型A的制备
参照实施例1的制备工艺，只将步骤②中加入的2M盐酸的体积分别改为20.4mL(40.8mmol)、27.2mL(54.4mmol)，即改变步骤②中盐酸与步骤①中四氢呋喃的体积比得到的本发明盐酸维拉佐酮收率及纯度(HPLC检测)，具体请见下表5。
表5盐酸加入量考察结果
实施例7～9：盐酸维拉佐酮晶型A的制备
参照实施例1的制备工艺，只将步骤②中降温至10℃修改为降温至0℃、5℃、15℃、20℃，得到的本发明盐酸维拉佐酮收率及纯度(HPLC检测)请见下表6。
表6温度考察结果
以上试验表明，步骤②中降温至0℃-15℃时，收率较高，当降至20℃时，产率已有所下降。
实施例10：盐酸维拉佐酮晶型长期稳定性考察对比试验
按照CN1516699A公开的方法制备盐酸维拉佐酮IV型结晶样品，作为对比例。
根据(中国药典2010年版二部附录XIX)相关规定，取本发明的盐酸维拉佐酮晶型A(实施例1所得晶型A样品)和对比例IV型结晶样品适量，分别密封于双层聚乙烯袋中，在温度25℃±2℃、相对湿度为60％±10％条件下放置，分别于第3、6、9、12个月末取样，对其进行稳定性考察，试验结果见下表7。
表7本发明盐酸维拉佐酮晶型样品和IV型结晶样品长期稳定性试验结果
试验结果表明：本发明盐酸维拉佐酮晶型A样品，密封于双层聚乙烯袋中，在温度25℃±2℃、相对湿度为60％±10％条件下放置12个月，检测指标均无显著性变化，说明本发明盐酸维拉佐酮晶型A具有良好的稳定性，且有关物质增加的量低于盐酸维拉佐酮IV型结晶样品，说明本发明盐酸维拉佐酮晶型A稳定性优于IV型结晶样品，其更能保证其在临床应用中的疗效和安全性，且存储期更长。
另外，取本发明盐酸维拉佐酮晶型A放置的12个月的样品，进行粉末X-射线衍射检测，具体测定数据请见下表8。
表8长期试验12个月的粉末X-射线衍射图谱数据
备注：本发明所得盐酸维拉佐酮晶型A长期试验12个月的粉末X-射线衍射图谱见附图4。
以上粉末X-射线衍射图谱数据数据表明，本发明盐酸维拉佐酮晶型A与0天晶型相比基本相同，稳定性良好，其进一步表明其在临床应用中的安全性。
实施例11：盐酸维拉佐酮晶型粒度和流动性对比试验
按照CN1516699A公开的方法制备盐酸维拉佐酮IV型结晶样品，作为对比例。
休止角是检验粉体流动性好坏的最简单的方法，休止角越小，说明摩擦力越小，流动性越好。一般情况下，样品的粒度会对流动性产生一定影响，相同产品，一般情况粒度越小，流动性越差。
本试验采用注入法(固定漏斗法)分别取实施例1方法制备的本发明盐酸维拉佐酮晶型A样品和对比例盐酸维拉佐酮IV型结晶样品适量，分别进行粒度和休止角的测定，测定结果请见下表9。
表9盐酸维拉佐酮晶型粒度和流动性对比试验结果
备注：本发明所得盐酸维拉佐酮晶型A的粒度分布图见附图5；对比例IV型结晶的粒度分布图见附图6。
结果表明，在粒度相近情况下，盐酸维拉佐酮晶型A粉末流动性比晶型IV粉末流动性好。
实施例12：盐酸维拉佐酮晶型产品成片相关性质比较
按照CN1516699A公开的方法制备盐酸维拉佐酮IV型结晶样品，作为对比例。
分别取实施例1方法制备的本发明盐酸维拉佐酮晶型A样品和对比例盐酸维拉佐酮IV型结晶样品适量，采用相同的处方制成片剂1000片，用相同的检测方法考察成片相关性质，并模拟上市包装，在温度25℃±2℃、相对湿度为60％±10％条件下放置9个月测定其有关物质，对比结果请见表10。
表10盐酸维拉佐酮晶型产品成片相关性质比较结果
可见，本发明盐酸维拉佐酮晶型A与对比例IV型结晶采用相同方法制备的片剂相比，在温度25℃±2℃、相对湿度为60％±10％条件下放置9个月，有关物质增加基本相同，两者稳定性均较好，但本发明晶型样品制备的片剂，裂片等问题较少，次品率较低，含量较均匀，且溶出具有明显优势，说明本发明提供的晶型A更加适宜用于制备口服固体制剂。
Claims (11)
1.盐酸维拉佐酮晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射，在9.019±0.2°、14.481±0.2°、18.839±0.2°、24.580±0.2°、27.271±0.2°处有特征峰，且2θ角度在24.580±0.2°处特征峰相对强度为100％，2θ角在18.839±0.2°处特征峰相对强度不低于70％，2θ角在14.481±0.2°处特征峰相对强度不低于30％，2θ角在9.019±0.2°处特征峰相对强度不低于20％，2θ角在27.271±0.2°处特征峰相对强度不低于18％。
2.如权利要求1所述的盐酸维拉佐酮晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射，进一步在12.763±0.2°、16.841±0.2°、20.339±0.2°、21.642±0.2°、25.039±0.2°、28.120±0.2°、29.559±0.2°、30.457±0.2°处有特征峰，特征峰相对强度不低于10％。
3.如权利要求1所述的盐酸维拉佐酮晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射的特征峰为：
。
4.如权利要求1所述的盐酸维拉佐酮晶型A，其特征在于具有基本上如附图1所示的粉末X-射线衍射图谱。
5.如权利要求1所述的盐酸维拉佐酮晶型A，其特征在于，用差示扫描量热法测定，其熔点为280℃～283℃。
6.如权利要求1所述的盐酸维拉佐酮晶型A，其特征在于，使用KBr压片分析获得的红外吸收光谱在3438cm-1、3163cm-1、3029cm-1、3006cm-1、2216cm-1、1669cm-1、1602cm-1、1577cm-1处有吸收峰。
7.如权利要求1-6任一项权利要求所述的盐酸维拉佐酮晶型A的制备方法，其特征在于，所述制备方法包含如下步骤：
①将维拉佐酮溶于四氢呋喃中，加入水；
②加入盐酸，降温，析晶；
③分离，干燥，得盐酸维拉佐酮晶型。
8.如权利要求7所述的盐酸维拉佐酮晶型A的制备方法，其特征在于，所述步骤①中水与四氢呋喃的体积比为2:1～3:1，优选地，体积比为2:1～2.5:1；所述步骤①中维拉佐酮与步骤②中盐酸的投料摩尔比例为1:1.5～1:2，优选地，摩尔比例为1:1.8。
9.如权利要求7所述的盐酸维拉佐酮晶型的制备方法，其特征在于，所述步骤③中的干燥条件为温度50℃～60℃，真空度≥0.09MPa。
10.一种药物组合物，包含如权利要求1-6任一项权利要求所述的盐酸维拉佐酮晶型与药学上可接受的载体和/或稀释剂。
11.如权利要求1-6任一项权利要求所述的盐酸维拉佐酮晶型在制备治疗抑郁症的药物中的应用。
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