CN106588989A

CN106588989A - 一种福沙匹坦双葡甲胺化合物的新晶型及其制备方法

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Publication number: CN106588989A
Application number: CN201610977186.5A
Authority: CN
Inventors: 王军; 郭军; 叶淼
Original assignee: Shandong Yu Xin Pharmaceutcal Corp Ltd
Current assignee: Shandong Yu Xin Pharmaceutcal Corp Ltd
Priority date: 2016-11-08
Filing date: 2016-11-08
Publication date: 2017-04-26

Abstract

本发明属于医药领域，公开了一种治疗化疗诱导的恶心呕吐及术后恶心呕吐的化合物的新晶型及其制备方法。具体地，本发明公开了一种福沙匹坦双葡甲胺化合物的新晶型及其制备方法。本发明公开的福沙匹坦双葡甲胺新晶型不同于现有技术，其使用Cu‐Kα射线测量得到的X‐射线粉末衍射谱图如图1所示。该新晶型具有吸湿性小、稳定性好、生物利用度高等优点，非常适合临床应用。本发明还公开了该新晶型的制备方法，该制备方法操作简单，适合大规模生产。

Description

一种福沙匹坦双葡甲胺化合物的新晶型及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种治疗化疗诱导的恶心呕吐及术后恶心呕吐的化合物的新晶型及其制备方法，尤其涉及一种福沙匹坦双葡甲胺化合物的新晶型及其制备方法。

背景技术

福沙匹坦双葡甲胺(Fosaprepitant Dimeglumine)在临床上作为一种脑瘤治疗的辅助用药，用于预防化疗引起的急性和延迟性恶心、呕吐。福沙匹坦属于神经激肽‐1(NK‐1)受体拮抗剂即P物质拮抗剂，主要通过阻断大脑恶心和呕吐信号发挥作用。NK‐1受体是速激肽(NKA)P物质(SP)的结合位点，位于脑干呕吐中枢和胃肠道。动物试验证明SP能诱发呕吐，而特异性阻断该受体的药物能预防所有致吐刺激物(包括顺铂)导致的呕吐。

福沙匹坦双葡甲胺是阿瑞吡坦的前体药物，注射后在体内迅速转化为阿瑞吡坦。阿瑞吡坦是一种NK₁(P物质)的受体拮抗剂，于2003年3月获得FDA咨询委员会的批准推荐，2003年中期正式获准上市。但由于阿瑞吡坦的水溶性不好，使其在静脉滴注的应用上有所局限，因此，默克公司推出了注射用福沙匹坦双葡甲胺。2008年福沙匹坦双葡甲胺获得FDA上市许可。

福沙匹坦双葡甲胺化学名为：1‐脱氧‐1‐(甲氨基)‐D‐山梨醇[3‐[[(2R，3S)‐2‐[(1R)‐1‐[3，5‐二(三氟甲基)苯基]乙氧基]‐3‐(4‐氟苯基)‐4‐吗啉基]甲基]‐2，5‐二氢‐5‐氧代‐1H‐1，2，4‐三唑‐1‐基]磷酸盐(2:1)，分子式为：C₂₃H₂₂F₇N₄O₆P·2C₇H₁₇NO₅，其化学结构式如式(I)：

福沙匹坦双葡甲胺上市原料的固态形式为无定型态，目前公开的文献中，没有关于晶态的现有技术。

众所周知，固体化学物质可以分为晶态、无定型态和共晶态形式。药物多晶型的研究对于保证药品生产储存过程中的稳定性和临床使用中的安全有效性有着极其重要的意义。而药物的多晶型与药物分子的结构有关，同时与制备时结晶方法有关。

固体药物的无定型状态是药物分子排列的无序状态,这种物质状态可能增加药物的生物利用度,促进药物的快速吸收,同时也有可能改变药物的疗效。同一药物的无定型态制剂,在不同的制备工艺下,也可表现出不同的性质。因此,固体药物的无定型状态是新药研发过程中重要的研究内容。

无定型形态的固体药物可被更快、更好地吸收，有较高的生物利用度，与其本身特殊物理化学性质有密切关联。由于无定型形态药物的单位表面自由能较大，在固体制剂崩解形成混悬液后，粒子表面易水化，形成较厚水化膜的反絮凝作用优于晶态药物，因此无定型形态药物粒子更易分散，从而提高溶出速率。

然而正因为无定型形态药物的单位表面自由能较大，使无定型形态药物有着不可避免的缺陷，最显著的缺陷是容易释放能量转变为稳定的晶态物质，导致无定型形态药物的稳定性差。外界因素如温度、湿度、环境中痕量结晶材料等都有可能影响无定型形态药物的稳定性。有些无定型状态的药物甚至具有潜在的不良反应,成为阻碍药物无定型态的应用的障碍。

无定型形态药物的不稳定性质对转化为药物制剂过程有很多不可控的影响。在药物制剂的临床开发和制造期间，如果药物原料药不稳定，会导致使用或研究的有效量因批次不同而异，造成治疗功效及制造条件的不可控，将带给医药生产企业一系列难以克服的困难。因此，由于结晶形式在药物剂型制造和储存中的稳定性，进入开发的药物几乎总是被转化成其结晶形式，很少药物以无定型状态被利用。

因此，已知的福沙匹坦双葡甲胺的固态形式存在一定的缺陷，开发具有更多优越性能的福沙匹坦双葡甲胺的新晶型很有必要。

本领域技术人员都知道，药物多晶型是药物研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。因此，在药品研发中，应全面系统的进行晶型筛选，对晶型进行深入研究，从而找到最合适开发的晶型，以提高药物的稳定性和生物利用度，增进临床疗效。

我们经过不断的研究改进，在进行了大量的试验后，通过改变结晶条件，制得了一种福沙匹坦双葡甲胺新晶型，并通过X-射线粉末衍射分析，证实其不同于现有技术。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是开发一种稳定性好、生物利用度高、适合临床应用的福沙匹坦双葡甲胺新晶型。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

本发明提供一种治疗化疗诱导的恶心呕吐及术后恶心呕吐的化合物的新晶型，其中，所述化合物为福沙匹坦双葡甲胺。

本发明提供的新晶型以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在4.645°、9.258°、13.237°、19.323°、23.882°、26.903°、31.452°、33.839°、37.172°处显示有特征衍射峰。

优选地，该新晶型以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在4.645°、8.688°、9.258°、13.237°、15.215°、16.968°、18.860°、19.323°、21.409°、22.753°、23.882°、26.903°、31.452°、33.839°、37.172°、38.430°处显示有特征衍射峰。

进一步优选地，该新晶型使用Cu‐Kα射线测量得到的X‐射线粉末衍射图如图1所示。

本发明提供的新晶型改善了福沙匹坦双葡甲胺的吸湿性，在25℃暴露于95％RH时，少于1％w/w的水分被吸收。

本发明的另一目的在于提供一种反应条件温和、简单易操作，适合大规模生产的制备方法。

该目的是以如下技术方案实现的：

本发明提供一种治疗化疗诱导的恶心呕吐及术后恶心呕吐的化合物的新晶型的制备方法，优选地，本发明提供一种福沙匹坦双葡甲胺新晶型的制备方法，具体包括如下步骤：

全程氮气保护，向反应器中加入有机溶剂1，在氮气保护下搅拌，30分钟内缓慢升温到40‐50℃，使福沙匹坦双葡甲胺粗品溶解；保温滴加有机溶剂2，1h加完，滴加完毕，保温搅拌0.5～1h；计时结束后，自然降温，搅拌析晶6h，离心；用冷的有机溶剂2洗涤，真空干燥，得白色晶体。

更优选地，所述福沙匹坦双葡甲胺粗品与有机溶剂1的质量体积比为1g:15～25ml。

更优选地，所述的有机溶剂1与有机溶剂2的体积比为1:2～3。

更优选地，所述的自然降温是指1～2h内降至1～5℃；所述的真空干燥温度为10～30℃，时间为15～20小时。

更优选地，所述的有机溶剂1为甲醇与乙酸乙酯的混合液，有机溶剂2为异丙醚，溶剂水分控制0.05％以下。

进一步优选地，有机溶剂1中甲醇与乙酸乙酯的体积比为3～5:1。

研究表明，在X-射线粉末衍射图谱中，由新晶型得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。

本发明所提供的福沙匹坦双葡甲胺新晶型的性状为白色结晶性粉末，略有吸湿性，在25℃暴露于95％RH时，少于1％w/w的水分被吸收。

下面通过对本发明提供的福沙匹坦双葡甲胺新晶型进行研究来进一步解释和说明本发明技术方案：

1、元素分析 C₂₃H₂₂F₇N₄O₆P·2C₇H₁₇NO₅

采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪对本发明制备得到的福沙匹坦双葡甲胺新晶型进行元素分析：

元素分析(％)理论值为：H(5.62)，C(44.23)，N(8.36)，O(25.48)，F(13.23)，P(3.08)；

元素分析(％)测定值为：H(5.64)，C(44.25)，N(8.35)，O(25.47)，F(13.22)，P(3.07)；

结果显示：元素分析测定值与元素分析理论值基本相符。

2、晶型检测

取本发明制备得到的福沙匹坦双葡甲胺新晶型，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其以2θ±0.2衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在4.645°、8.688°、9.258°、13.237°、15.215°、16.968°、18.860°、19.323°、21.409°、22.753°、23.882°、26.903°、31.452°、33.839°、37.172°、38.430°处显示有特征衍射峰。

3、水分测定

取本发明制备得到的福沙匹坦双葡甲胺新晶型，使用卡式水分测定仪测定，水含量为0.17％，故本发明的新晶型不含结晶水。

4、热重分析(TGA)与差热分析(DSC)

取本发明制备得到的福沙匹坦双葡甲胺新晶型，使用TGAQ500热分析仪进行热重分析(TGA)，得到的TGA图如图2所示。

取本发明制备得到的福沙匹坦双葡甲胺新晶型，使用Pyris-1差示扫描量热仪进行差热分析(DSC)，得到的DSC图如图3所示。

5、纯度检测

经HPLC纯度检测，本发明制备得到的福沙匹坦双葡甲胺新晶型的纯度可达到99.93～99.98％。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

(1)本发明所提供的福沙匹坦双葡甲胺新晶型不同于现有技术，具有不易吸湿的特点，改善了福沙匹坦双葡甲胺原料的吸湿性，容易控制其物理特性；

(2)本发明所提供的福沙匹坦双葡甲胺新晶型稳定性好、室温下能够较长时间保存，非常适合临床应用；

(3)本发明所提供的福沙匹坦双葡甲胺新晶型制备方法操作简单，适合大规模生产。

附图说明

图1为本发明制备得到的福沙匹坦双葡甲胺新晶型的X-射线粉末衍射图；

图2为本发明制备得到的福沙匹坦双葡甲胺新晶型的TGA图；

图3为本发明制备得到的福沙匹坦双葡甲胺新晶型的DSC图。

具体实施例

本发明进一步参考以下实施例，所述实施例详细说明本发明的晶型及其制备方法，将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解。实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。

如无特别说明，实施例均在室温条件下操作。

如无特别说明，实施例中所用的各种试剂均为市售购买。

如无特别说明，实施例均全程氮气保护，溶剂水分控制0.05％以下。

实施例1

向反应容器中加入10g福沙匹坦双葡甲胺粗品和200ml甲醇与乙酸乙酯的混合液(4:1)，在氮气保护下搅拌，30分钟内缓慢升温到40～50℃，使福沙匹坦双葡甲胺粗品溶解，保温滴加异丙醚500ml，1h加完，滴加完毕，保温搅拌0.5～1h(这时候析出固体)。计时结束后，1.5h内自然降温至3℃，搅拌析晶6h，离心。用冷的异丙醚洗涤，20℃真空干燥18h，得白色晶体9.352g，收率93.52％，纯度99.96％。

实施例2

向反应容器中加入10g福沙匹坦双葡甲胺粗品和220ml甲醇与乙酸乙酯的混合液(3.5:1)，在氮气保护下搅拌，30分钟内缓慢升温到40～50℃，使福沙匹坦双葡甲胺粗品溶解，保温滴加异丙醚440ml，1h加完，滴加完毕，保温搅拌0.5～1h(这时候析出固体)。计时结束后，2h内自然降温至1℃，搅拌析晶6h，离心。用冷的异丙醚洗涤，10℃真空干燥20h，得白色晶体9.339g，收率93.39％，纯度99.97％。

实施例3

向反应容器中加入10g福沙匹坦双葡甲胺粗品和180ml甲醇与乙酸乙酯的混合液(4.5:1)，在氮气保护下搅拌，30分钟内缓慢升温到40～50℃，使福沙匹坦双葡甲胺粗品溶解，保温滴加异丙醚540ml，1h加完，滴加完毕，保温搅拌0.5～1h(这时候析出固体)。计时结束后，1h内自然降温至5℃，搅拌析晶6h，离心。用冷的异丙醚洗涤，30℃真空干燥15h，得白色晶体9.297g，收率92.97％，纯度99.93％。

实施例4

向反应容器中加入10g福沙匹坦双葡甲胺粗品和250ml甲醇与乙酸乙酯的混合液(3:1)，在氮气保护下搅拌，30分钟内缓慢升温到40～50℃，使福沙匹坦双葡甲胺粗品溶解，保温滴加异丙醚750ml，1h加完，滴加完毕，保温搅拌0.5～1h(这时候析出固体)。计时结束后，1h内自然降温至2℃，搅拌析晶6h，离心。用冷的异丙醚洗涤，15℃真空干燥19h，得白色晶体9.322g，收率93.22％，纯度99.95％。

实施例5

向反应容器中加入10g福沙匹坦双葡甲胺粗品和150ml甲醇与乙酸乙酯的混合液(5:1)，在氮气保护下搅拌，30分钟内缓慢升温到40～50℃，使福沙匹坦双葡甲胺粗品溶解，保温滴加异丙醚300ml，1h加完，滴加完毕，保温搅拌0.5～1h(这时候析出固体)。计时结束后，2h内自然降温至4℃，搅拌析晶6h，离心。用冷的异丙醚洗涤，25℃真空干燥16h，得白色晶体9.281g，收率92.81％，纯度99.98％。

下面通过实验例进一步说明本发明：

实验例1、引湿性试验

本实验例考察了本发明提供的福沙匹坦双葡甲胺新晶型的引湿性，按照中国药典2010版二部附录ⅪⅩJ药物引湿性试验指导原则进行，设定人工气候箱的温度为25℃，相对湿度为95％，结果见表1。

表1：引湿性试验结果

样品1

样品2

样品3

样品4

样品5

样品6

引湿增重百分率

0.59％

0.63％

0.61％

0.65％

0.68％

2.57％

其中，样品1是实施例1产品；

样品2是实施例2产品；

样品3是实施例3产品；

样品4是实施例4产品；

样品5是实施例5产品；

样品6是市售福沙匹坦双葡甲胺原料药。

从表1可以看出，与市售的福沙匹坦双葡甲胺原料药相比，本发明新晶型改善了福沙匹坦双葡甲胺的引湿性，在25℃暴露于95％RH时，少于1％w/w的水分被吸收。

实验例2：流动性实验

本实验例采用固定漏斗法测定各实施例样品的休止角，从而评价本发明提供的福沙匹坦双葡甲胺新晶型的流动性。

具体方法如下：将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，取实施例1制备的样品5批，从固定的漏斗中自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测算物料堆积层的斜边与水平线的夹角度数(休止角θ)。实验结果如表2所示。

表2：流动性实验结果

样品	1	2	3	4	5	平均值
							θ(°)	31.87	31.95	31.92	32.17	32.29	32.04

从表2的实验结果分析，本发明实施例1制备得到的福沙匹坦双葡甲胺新晶型的流动性很好，有利于提高分装的准确性，并且与其他成分混合时易于混合均匀。

对本发明其他实施例制备的样品也进行了测定，得到了相似的实验结果。

实验例3：溶剂残留检测

本实验例对实施例1～5所制备的福沙匹坦双葡甲胺新晶型的溶剂残留进行检测，按照中国药典2010版第二部附录ⅧP残留溶剂测定法进行，结果见表3。

表3：各实施例样品溶剂残留的检测结果

样品	甲醇	乙酸乙酯	异丙醚
				实施例1	0.004％	0.002％	0.003％
实施例2	0.003％	0.003％	0.002％
				实施例3	0.004％	0.002％	0.004％
实施例4	0.003％	0.004％	0.003％
				实施例5	0.003％	0.004％	0.005％

实验例4：杂质检测分析结果

本实验例对实施例1～5所制备的福沙匹坦双葡甲胺新晶型中的有关物质杂质进行检测分析，按照中国药典2010版第二部附录ⅪⅩF药品杂质分析指导原则进行，结果见表4。

表4：各实施例样品杂质检测分析结果

样品	总杂(％)	最大未知单杂(％)	杂质A	杂质B	异构体(％)	含量(％)
							实施例1	0.41	0.04	0.28	0.06	未检出	99.89
实施例2	0.42	0.05	0.28	0.07	未检出	99.85
							实施例3	0.41	0.03	0.29	0.07	未检出	99.73
实施例4	0.41	0.04	0.30	0.06	未检出	99.77
							实施例5	0.41	0.05	0.29	0.06	未检出	99.75

其中，杂质A为阿瑞吡坦；

杂质B为福沙匹坦单酯。

实验例5、稳定性试验

本实验例通过影响因素试验、不同湿度下的水分测定试验、加速试验和长期试验，考察本发明提供的福沙匹坦双葡甲胺新晶型的化学稳定性。

1、影响因素试验

方法：将实施例1～5制备的福沙匹坦双葡甲胺新晶型和市售的原料平铺置于玻璃平皿中，分别置光照(4500Lx)、高温(40℃)、高湿(75％，RH)条件下放置10天，于试验的第5、10天取样检查，并与0天的结果比较(考察指标为外观、含量及有关物质)。

结果：(1)、本发明提供的新晶型在强光、高温、高湿条件下从0～10天，外观、有关物质、含量基本没有改变，说明本发明新晶型的化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

(2)、市售原料敞口在高温(40℃)、高湿(RH75％)条件下放置10天，水分、有关物质等与0天相比均有显著变化，高温(40℃)条件下，杂质A明显增加。高湿(75％)条件下样品吸湿较大，性状明显改变，杂质A明显增加，但增加速率要小于高温。光照条件下杂质A及水分均有增加，性状明显改变。

2、不同湿度下的水分测定试验

因市售福沙匹坦双葡甲胺为无定型粉末，有引湿性，故对本发明实施例1制备的新晶型在40℃高温、不同相对湿度(RH)条件(75％，92.5％)下的水分进行测定，结果见表5。

表5：实施例1制备的新晶型在不同湿度下的水分测定结果

结果显示：在40℃，不同相对湿度(RH)条件(75％，92.5％)下，本发明实施例1制备的新晶型水分基本保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

采用同样的方法，对实施例2～5制备的新晶型进行了水分测定，结果与上表类似。

3、加速试验

方法：因上市品保存温度为2～8℃，根据中国药典规定，将本发明实施例1～5制备的新晶型模拟上市包装置于25℃±2℃，相对湿度60％±10％条件下放置6个月，分别于1、2、3、6个月末取样分析，并与0天样品检测结果比较。

表6：加速试验结果

结论：试验结果表明，本品经25℃加速试验6个月，各项考察项目检测指标均无明显变化，各实施例样品稳定性较好。性状在0至6个月考察期间，各时间点均符合规定。对映异构体在0至6个月考察期间均未检出。有关物质在0至6个月考察期间，杂质A(阿瑞匹坦)最大为0.35％，杂质B(福沙匹坦单酯)最大为0.10％，总杂质最大为0.53％，显示杂质A略有增加趋势，但仍在合格范围内。含量变化范围为99.5％至99.9％，未显示出明显的变化趋势。

4、长期试验

方法：因上市品保存温度为2～8℃，根据中国药典的规定，将本发明实施例1～5制备的新晶型模拟上市包装置于6℃±2℃条件下长期放置，分别于0、3、6、9、12、18、24个月末取样分析,并与0天样品检测结果比较。

表7：长期试验结果

结论：本品经6℃±2℃长期试验24个月考察，各项考察项目检测结果与放置前比较均无明显变化，各实施例样品稳定性较好。对映异构体在考察期间均未检出。有关物质在考察期间，杂质A(阿瑞匹坦)最大为0.36％，杂质B(福沙匹坦单酯)最大为0.11％，总杂质最大为0.56％，显示杂质A略有增加趋势，但仍在合格范围内。含量变化范围为99.5％至99.9％，未显示出明显的变化趋势。

Claims

1.一种治疗化疗诱导的恶心呕吐及术后恶心呕吐的化合物的新晶型，其特征在于，所述化合物为福沙匹坦双葡甲胺，其新晶型以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在4.645°、9.258°、13.237°、19.323°、23.882°、26.903°、31.452°、33.839°、37.172°处显示有特征衍射峰。

2.如权利要求1所述的新晶型，其特征在于，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在4.645°、8.688°、9.258°、13.237°、15.215°、16.968°、18.860°、19.323°、21.409°、22.753°、23.882°、26.903°、31.452°、33.839°、37.172°、38.430°处显示有特征衍射峰。

3.如权利要求1所述的新晶型，其特征在于，其使用Cu‐Kα射线测量得到的X‐射线粉末衍射图如图1所示。

4.如权利要求1所述的新晶型，其特征在于，所述的新晶型略有吸湿性，在25℃暴露于95％RH时，少于1％w/w的水分被吸收。

5.一种权利要求1～4任一项所述的新晶型的制备方法，其特征在于，该制备方法如下：

全程氮气保护，向反应器中加入福沙匹坦双葡甲胺粗品和有机溶剂1，在氮气保护下搅拌，30分钟内缓慢升温到40～50℃，使福沙匹坦双葡甲胺粗品溶解；保温滴加有机溶剂2，1h加完，滴加完毕，保温搅拌0.5～1h；计时结束后，自然降温，搅拌析晶6h，离心；用冷的有机溶剂2洗涤，真空干燥，得白色晶体。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述福沙匹坦双葡甲胺粗品与有机溶剂1的质量体积比为1g:15～25ml。

7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，有机溶剂1与有机溶剂2的体积比为1:2～3。

8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的自然降温是指1～2h内降至1～5℃；所述的真空干燥温度为10～30℃，时间为15～20小时。

9.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，有机溶剂1为甲醇与乙酸乙酯的混合液，有机溶剂2为异丙醚，溶剂水分控制在0.05％以下。

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，有机溶剂1中甲醇与乙酸乙酯的体积比为3～5:1。