CN102718675A - 阿戈美拉汀甲磺酸复合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I阿戈美拉汀甲磺酸复合物及其制备方法。本发明方法得到的阿戈美拉汀甲磺酸复合物产品稳定性好、纯度高，适合成品药物制剂生产应用需要。制备工艺也非常简单，无需特殊操作即可得到高纯度的产品。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿戈美拉汀甲磺酸复合物及其制备方法，以及包含阿戈美拉汀甲磺酸复合物的药物组分。
背景技术
阿戈美拉汀，其英文名为Agomelatine，化学名称为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，CAS号：[138112-76-2]，分子式：C15H17NO2，分子量：243.31。结构式：
阿戈美拉汀是法国Servier公司研发的褪黑激素激动剂，兼有拮抗5HT2C受体的作用，商品名为Valdoxan。它是第一个褪黑激素类抗抑郁药，能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数，不影响性功能。
关于阿戈美拉汀的晶型的报道，在EP0447285、CN200510071611.6、CN200610108396.7、CN200610108394.8、CN200610108395.2及CN200910047399.2等专利中均有公开，但是阿戈美拉汀相关酸根盐类复合物的报道，只有在CN201010126254.x公开了阿戈美拉汀氯化氢水合物及其制备方法；CN201010126263.9公开了阿戈美拉汀溴化氢水合物及其制备方法；CN201010187158.6公开了阿戈美拉汀醋酸溶剂化物，其余盐类复合物均无报道。
鉴于阿戈美拉汀的药学价值，获得产品稳定性好、纯度高、具有确定晶型且重现性好、适合成品药物制剂使用的化合物是相当重要的。
发明内容
本发明旨在提供一种阿戈美拉汀的甲磺酸复合物，该类复合物稳定性好、纯度高、具有特定的晶型且制备工艺重现性好，有利于阿戈美拉汀做成药物制剂的实际使用。
本发明的发明人为了获得阿戈美拉汀新的酸根盐类复合物进行了大量试验，发现阿戈美拉汀化合物能和甲磺酸进行反应，生成稳定的复合物，复合物的晶型较稳定且制备重现性好，其物理化学性质能满足药物制剂的需要。深入研究发现，复合物的晶型主要有A和B两种。
本发明提供的阿戈美拉汀甲磺酸复合物，如下式（I）所示：
本发明的另一目的是提供上述阿戈美拉汀甲磺酸复合物晶型A的制备方法，该方法是将阿戈美拉汀与甲磺酸反应形成复合物。具体步骤为：将阿戈美拉汀溶解于有机溶剂，然后加入甲磺酸，反应结晶析出得产物，再将结晶产物洗涤、干燥；或者将阿戈美拉汀溶解于有机溶剂，然后加入甲磺酸，再加入另外一种不良溶剂，反应结晶析出得产物，再将结晶产物洗涤、干燥。
也可将阿戈美拉汀加入到含甲磺酸的有机溶剂中，反应结晶析出得产物，再将结晶产物洗涤、干燥。
本制备方法的反应温度可以是本领域反应时的常见温度，只要低于制备过程中所使用的有机溶剂的沸点即可，但为了得到更好的结晶及提高反应收率，我们选择的反应温度为35℃或以下，一般选择在20℃以下，最好在0℃~20℃。
上述阿戈美拉汀甲磺酸复合物的制备方法，其有机溶剂的选择需要兼能够溶解反应原料阿戈美拉汀及甲磺酸，又能使阿戈美拉汀甲磺酸复合物析出。根据此原则确定有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲基异丁基酮、C1~C4醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈等常用的有机溶剂，优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯；所谓“不良溶剂”系指产物阿戈美拉汀甲磺酸复合物在其中溶解性差，可使用的“不良溶剂”为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基异丁基酮等，优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯。
上述阿戈美拉汀甲磺酸复合物晶体的晶型A的X-射线粉末衍射值，以布拉格2θ角(Bragg 2-Theta)、晶面间距(Interplanar spacing, d)、相对强度(Relative intensity, I)表征如下： （附图1）
| 2-Theta | d(A) | Relative Intensity (I%) |
| 7.241 | 12.1977 | 10.5 |
| 9.301 | 9.5005 | 5.6 |
| 11.680 | 7.5704 | 15.5 |
| 12.879 | 6.8680 | 4.9 |
| 14.258 | 6.2068 | 7.4 |
| 15.641 | 5.6609 | 100.0 |
| 17.498 | 5.0640 | 59.0 |
| 18.660 | 4.7512 | 10.1 |
| 20.217 | 4.3886 | 21.5 |
| 21.041 | 4.2187 | 11.0 |
| 22.038 | 4.0300 | 39.7 |
| 22.801 | 3.8969 | 53.5 |
| 24.839 | 3.5815 | 19.9 |
| 26.199 | 3.3987 | 31.4 |
| 26.841 | 3.3188 | 5.5 |
| 27.841 | 3.2018 | 32.2 |
| 31.581 | 2.8306 | 13.5 |
| 32.142 | 2.7825 | 10.9 |
将阿戈美拉汀甲磺酸复合物加热溶解于甲醇与乙酸乙酯的混合溶剂或者过量的乙酸乙酯中，缓慢冷却到-10℃，并维持在此温度12小时或以上，可缓慢析出晶型B的阿戈美拉汀甲磺酸复合物。
晶型B的X-射线粉末衍射值，以布拉格2θ角(Bragg 2-Theta)、晶面间距(Interplanar spacing, d)、相对强度(Relative intensity, I)表征如下：（附图5）
| 2-Theta | d(A) | Relative Intensity (I%) |
| 7.679 | 11.5031 | 9.7 |
| 14.302 | 6.1878 | 2.8 |
| 15.420 | 5.7415 | 100.0 |
| 16.221 | 5.4596 | 3.3 |
| 18.416 | 4.8138 | 2.4 |
| 19.060 | 4.6524 | 4.9 |
| 20.040 | 4.4271 | 10.5 |
| 20.600 | 4.3081 | 21.0 |
| 21.221 | 4.1834 | 6.1 |
| 22.060 | 4.0261 | 12.2 |
| 22.439 | 3.9589 | 10.9 |
| 23.080 | 3.8504 | 8.7 |
| 25.861 | 3.4423 | 4.6 |
| 26.380 | 3.3757 | 10.3 |
| 26.960 | 3.3044 | 5.7 |
| 33.299 | 2.6884 | 4.3 |
对上述阿戈美拉汀甲磺酸复合物晶体进行核磁研究结果显示，在CDCl3中的核磁共振氢谱显示出甲磺酸的活泼氢和阿戈美拉汀分子中酰胺基团的活泼氢，以及甲基磺酸的甲基峰（附图6），说明阿戈美拉汀甲磺酸复合物中含有一分子甲磺酸，同时也表明活泼氢由于分子之间有氢键的作用被稳定下来。通过质谱的研究，ESI+显示了准分子离子峰m/z为244.1 [M+H]+，与阿戈美拉汀的分子量243.3一致。ESI-显示准分子离子峰m/z为94.93 [M-H]+，与甲基磺酸的分子量96.11一致（附图7）。上述结果证明阿戈美拉汀和甲磺酸不是简单的混合，而是形成了复合物。
本发明所提供的阿戈美拉汀甲磺酸复合物，对其进行药理研究结果显示，可用于治疗褪黑素能系统疾病，睡眠障碍、紧张、焦虑症、季节性情感障碍或严重抑郁症、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠或疲劳、精神分裂症、恐惧症、抑郁症等疾病。
本发明所提供的阿戈美拉汀甲磺酸复合物，可与药学使用的各种辅料或赋形剂一起制得各种药物剂型，用于口服或注射使用；有效剂量可以根据所治疾病和严重程度、用药方式、以及患者的年龄和体重进行适当调整；每日的剂量可以在0.1mg~1g范围内不等，可以是单一剂量或者多次间隔给药。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的目的、特点和优点，以下将结合附图对本发明的较佳实施例进行详细描述，其中：
图1为阿戈美拉汀甲磺酸复合物晶型A的粉末X-衍射(XRD)图；
图2为阿戈美拉汀甲磺酸复合物晶型A的差示扫描热分析(DSC)图；
图3为阿戈美拉汀甲磺酸复合物晶型A的热重分析(TG)图；
图4为阿戈美拉汀甲磺酸复合物晶型A的红外光谱图；
图5为阿戈美拉汀甲磺酸复合物晶型B的粉末X-衍射(XRD)图；
图6为结晶型阿戈美拉汀甲磺酸复合物在CDCl3中的核磁共振氢谱；
图7为结晶型阿戈美拉汀甲磺酸复合物的质谱数据。
具体实施方式
以下通过实施例进一步解释和说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。
实施例1：
将10.00g阿戈美拉汀搅拌溶解于50mL乙酸乙酯中，10℃下加入3.95g甲磺酸，搅拌下缓慢析出晶体，继续搅拌并降温至0℃使析晶完全；过滤，固体用乙酸乙酯10mL洗涤2次，30℃下减压干燥得到白色固体9.14g；纯度99.7%，收率：65.5%。mp：75.0~80.0℃。1H-NMR（400MHz,CDCl3）：δ 11.09 (b, 1H), 9.82 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.24~7.29 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.71 (b, 2H), 3.34 (b, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。 MS: ESI+ m/z = 244.1 [M+H]+ ，ESI- m/z = 94.93 [M-H]+。
实施例2：
将10.00g阿戈美拉汀搅拌溶解于50mL乙酸异丙酯中，10℃下加入3.95g甲磺酸，然后室温（20℃）搅拌过夜析出晶体，降温到0℃使析晶完全使析晶完全；过滤，固体用乙酸异丙酯10mL洗涤2次，30℃下减压干燥得到白色固体9.95g；纯度99.7%，收率：71.3%。
实施例3：
将10.00g阿戈美拉汀搅拌溶解于10mL甲醇中，降温至0℃加入3.95g甲磺酸，搅拌溶解，加入70mL乙酸异丙酯，继续于0℃搅拌过夜使析晶完全；过滤，固体用乙酸异丙酯10mL洗涤2次，30℃下减压干燥得到白色固体8.40g；纯度99.8%，收率：60.2%。
实施例4：
将3.95g甲磺酸搅拌溶解于50mL乙酸异丙酯中，20℃下加入10.00g阿戈美拉汀，搅拌析出固体，降温到0℃搅拌过夜使析晶完全；过滤，固体用乙酸异丙酯10mL洗涤2次，30℃下减压干燥得到白色固体9.85g；纯度99.7%，收率：70.6%。
实施例5：
将100.0g阿戈美拉汀搅拌溶解于500mL乙酸异丙酯中，20℃以下加入40.5g甲磺酸，维持20℃以下搅拌过夜析出晶体，继续降温到0℃搅拌使析晶完全；过滤，固体用乙酸异丙酯60mL洗涤2次，30℃下减压干燥得到白色固体91.6g；纯度99.7%，收率：65.7%。KF：0.643%。mp：75.5~80.0℃。
上述实施例中所用的阿戈美拉汀均为市售可得，也可以按照现有的制备方法制得，所得的阿戈美拉汀甲磺酸复合物的晶型均为A型。
实施例6：
将10.0g阿戈美拉汀甲磺酸复合物加热溶解于10mL甲醇与50mL乙酸乙酯的混合溶剂或者过量的乙酸乙酯中，缓慢冷却到-10℃，并维持在此温度12小时或以上，可以缓慢析出晶型B的阿戈美拉汀甲磺酸复合物，收率63%。
实施例7： 阿戈美拉汀甲磺酸复合物药物组合
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和优化，这些改进和优化也应视为本发明的保护范围。
检测方法和结果：
[0003] 1. 样品纯度测定：
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-乙腈-磷酸盐缓冲液（10mM/L，磷酸调pH至2.7）= 40：20：40的混合液作为流动相；柱温为40℃，检测波长为220nm。用内标法分别测定上述实施例中产物的纯度。
用流动相分别配置成1mg/mL的溶液，各取10μL注入液相色谱仪，记录色谱图，所得纯度结果如上述实施例所示。
2. 样品的稳定性测定
取本发明制得的阿戈美拉汀甲磺酸复合物晶型A三个批次在加速试验条件下进行测试，即在温度(40±2)℃、相对湿度(75±5)%的恒温恒湿箱中储存6个月，通过高效液相色谱法对各批次晶型的稳定性进行研究，分别测定除阿戈美拉汀峰以外的总有关物质含量百分比，测定结果如下表所示：
通过上表可以得知本发明制得的阿戈美拉汀甲磺酸复合物在加速试验条件下，总有关物质含量随时间没有显著变化，说明本发明制备得到的阿戈美拉汀甲磺酸复合物稳定性好，这对于评价一个药物安全性方面是非常有利的。
Claims (15)
1.式I所示的阿戈美拉汀甲磺酸复合物：
2.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀甲磺酸复合物(式I)，其晶体的晶型A的X-射线粉末衍射值，以布拉格2θ角(Bragg 2-Theta)、晶面间距(Interplanar spacing，d)、相对强度(Relative intensity，I)表征如下：
也包含衍射峰的角度符合误差范围在±0.2°以内的晶体。
3.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀甲磺酸复合物(式I)，其晶体的晶型B的X-射线粉末衍射值，以布拉格2θ角(Bragg 2-Theta)、晶面间距(Interplanar spacing，d)、相对强度(Relative intensity，I)表征如下：
也包含衍射峰的角度符合误差范围在±0.2°以内的晶体。
4.根据权利要求1或2所述的阿戈美拉汀甲磺酸复合物的制备方法，其包括：将阿戈美拉汀与甲磺酸反应形成复合物。
5.根据权利要求4所述的阿戈美拉汀甲磺酸复合物的制备方法，其包括：将阿戈美拉汀与甲磺酸在有机溶剂中反应形成复合物。
6.根据权利要求4所述的阿戈美拉汀甲磺酸复合物的制备方法，其包括：将阿戈美拉汀溶解于有机溶剂，然后加入甲磺酸，反应过程中结晶析出得产物。
7.根据权利要求4所述的阿戈美拉汀甲磺酸复合物的制备方法，其包括：将阿戈美拉汀溶解于有机溶剂，然后加入甲磺酸，再加入另外一种不良溶剂，反应过程中结晶析出得产物。
8.根据权利要求4所述的阿戈美拉汀甲磺酸复合物的制备方法，其包括：将阿戈美拉汀加入到含有甲磺酸的有机溶剂中，反应过程中结晶析出得产物。
9.根据权利要求5、6、7或8所述的阿戈美拉汀甲磺酸复合物的制备方法，其还包括：将析出的结晶洗涤、干燥。
10.根据权利要求5、6、7或8所述的阿戈美拉汀甲磺酸复合物的制备方法，其特征在于：所述反应的反应温度为35℃或以下，优选为0℃～20℃。
11.根据权利要求5、6、7或8所述的阿戈美拉汀甲磺酸复合物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲基异丁基酮、C1～C4醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈等常用的有机溶剂，优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯。
12.根据权利要求7所述的阿戈美拉汀甲磺酸复合物的制备方法，其特征在于：所述不良溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基异丁基酮等，优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯。
13.根据权利要求3所述的阿戈美拉汀甲磺酸复合物的制备方法，其包括：将阿戈美拉汀甲磺酸复合物加热溶解于甲醇与乙酸乙酯的混合溶剂或者过量的乙酸乙酯中，缓慢冷却到-10℃，并维持在此温度12小时或以上，缓慢析出晶型B的阿戈美拉汀甲磺酸复合物。
14.一种药物组合物，由有效量的权利要求2或3所述的阿戈美拉汀甲磺酸复合物和一种或多种药学上可接受的辅料或赋形剂组成。
15.权利要求2或3所述的阿戈美拉汀甲磺酸复合物，在治疗褪黑素能系统疾病，睡眠障碍、紧张、焦虑症、季节性情感障碍或严重抑郁症、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠或疲劳、精神分裂症、恐惧症、抑郁症疾病的药物中的应用。
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Legal Events
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |