CN115448895A - 一种沃替西汀前药的晶型、其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种如下所示化合物(1)的晶型I，其制备方法和应用。本发明所得到的化合物(1)的晶型I具有良好的晶型稳定性和化学稳定性，可更好地用于临床治疗，
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种沃替西汀前药的晶型及其制备方法，以及其在医药工业中的应用。
背景技术
重性抑郁症(Major depressive disorder，MDD)是一种情绪性功能障碍，以持久自发性的情绪低落为主的一系列抑郁症状，对患者的工作能力、睡眠、学习、饮食及享受当下的快乐产生困扰。重性抑郁症患者会出现悲观厌世、绝望、幻觉妄想、功能减退、并伴有严重的自杀企图，甚至自杀行为。对人类健康构成严重威胁，因此必须引起高度重视。
沃替西汀(vortioxetine)是治疗抑郁症的新药，由丹麦灵北制药(Lundbeck)和日本武田制药(Takeda)联合研发，于2013年9月30日由FDA批准上市，商品名Brintellix，用于MDD的治疗。沃替西汀常见的不良反应为胃肠道副反应，如恶心，便秘和呕吐，是SSRIs类抗抑郁药的主要副作用。5mg沃替西汀组不良反应发生率与安慰剂组相比，恶心(19.4vs9.4％)和腹泻(11.4vs 7.0％)发生率高，随着给药剂量的进一步增加，胃肠道副反应发生率也随之提高([J].Pharmacology&therapeutics,2015,145:43-57)。
PCT/CN2020/135200描述了一种沃替西汀前药及其应用，药效实验显示了沃替西汀前药具有良好的药代动力学性质，包括药物在体内的释放曲线与沃替西汀相比更为平缓，脑中暴露量(AUC0-last)更高，降低沃替西汀在血浆中的暴露量，相对生物利用度提高，改善沃替西汀的摄取等优势，具有潜在的提高药效的效果。
鉴于此类沃替西汀前药被长的脂溶性侧链所修饰，以油状的液体形式存在，从而使这些化合物不适合作为药物。一般而言，药物多以不同的物理形式(例如，液体或不同结晶固体、无定形、多晶型、水合物或溶剂化形式)存在，这可能改变药物的稳定性、溶解度、生物利用度、药动学(吸收、分布、代谢、排泄等)或生物等效性。因此，在药物研发中，深入研究药物化合物的晶型对开发适合工业生产且生物活性良好的药物具有重要的意义。
发明内容
除非另有说明、从上下文暗示或属于现有技术的惯例，否则本申请中所有的份数和百分比都基于重量，且所用的测试和表征方法都是与本申请的提交日期同步的。如果现有技术中披露的具体术语的定义与本申请中提供的任何定义不一致，则以本申请中提供的术语定义为准。
本发明中的词语“优选”、“优选地”、“更优选地”、“更优选”等是指，在某些情况下可提供某些有益效果的本发明实施方案。然而，在相同的情况下或其他情况下，其他实施方案也可能是优选地。此外，对一个或多个优选实施方案的表述并不暗示其他实施方案不可用，也并非旨在将其他实施方案排除在本发明的范围之外。“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。本发明中未提及的组分的来源均为市售。
药物活性成分根据其各自固体形态的不同而显示出不同的物理特性。而对于这些物理特性的不同可对例如药物活性成分的制造方法或给药方式、以及制剂等带来影响，一般而言通过采用盐或结晶固体的制作能使其物理特性得到改变。
PCT/CN2020/135200专利公开了化合物(1)又称1-(十二烷酰氧基)乙基4-(2-((2,4-二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪-1-羧酸为非晶体，作为药物活性成分或其原料使用时，其自身纯度或稳定性等不能满足要求，因此期望开发一种具备良好的晶型稳定性和化学稳定性，可更好地应用于临床的化合物(1)的结晶固体。
本说明书中所采用的所谓“结晶固体”，意指具有一定晶型，由构成固体的原子、离子、分子等规整排列而成的结晶体。只要无特别说明，本说明书中的“结晶”与“结晶固体”或“晶型”同义。结晶形态的结晶化度可通过例如包括X-射线粉末衍射测定、水分吸附脱附测定、差示扫描热量测定、溶液比色测定、溶解特性在内等多种技术进行测定。
本发明的结晶固体可以是单晶、双晶、多晶等，通常多为单晶或其混合晶体。结晶的形态(外形)并无特别限制，例如可以是三斜晶、单斜晶、斜方晶(长方晶)、正方晶、立方晶、三方晶(菱面体晶)、六方晶等，也可以是球晶、骸晶、树皮状晶、针状晶(例如须状结晶)等。结晶的尺寸并无特别限制，例如基于激光衍射法，结晶的平均粒径可以是0.5μm～1mm，优选为1～500μm左右。
另外，化合物(1)的结晶固体也可因相对湿度的变化而发生水分的吸附，即也可以因外部的湿度变化使得空气中的水分子能够以结晶水的形式容易的出入晶格内的结晶固体；关于此类结晶固体，既便于X-射线粉末衍射图案随着水分含量的变动而出现若干变化的情形时，只要具有本说明书记载的特征峰，则可解释为实质上为同一的结晶固体。该水分可以是结晶水、附着水等残留溶剂中的任一者。
<化合物(1)的晶型I>
通过本发明人对化合物(1)结晶固体的筛选，优选出化合物(1)的晶型I；进一步优选通过粉末X-射线粉末衍射光谱中的特征峰予以表征。
这里应当理解的是，对于这些特征峰可以是1个平缓的峰(宽峰形)，可以是2～5个左右的多重峰(双重峰形、三重峰形、四重峰形、五重峰形等多重峰形)，通常多为1个陡峭峰。
作为本发明优选的化合物(1)的晶型I，使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱。
所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；X-射线粉末衍射图谱中的每个特征峰2θ的误差范围可以是±0.3、±0.2、±0.1，优选±0.2。
在一种优选的实施方式中，所述化合物(1)的晶型I的X-射线粉末衍射图谱在选自4.58°±0.2°、6.48°±0.2°、9.10°±0.2°、12.31°±0.2°、13.89°±0.2°、14.97°±0.2°处显示特征峰。
在一种优选的实施方式中，所述化合物(1)的晶型I的X-射线粉末衍射图谱在选自4.58°±0.2°、6.48°±0.2°、9.10°±0.2°、12.31°±0.2°、13.89°±0.2°、14.97°±0.2°、16.17°±0.2°、18.29°±0.2°、19.04°±0.2°、20.14°±0.2°、21.72°±0.2°处显示特征峰。
在一种优选的实施方式中，所述化合物(1)的晶型I的X-射线粉末衍射图谱在4.58°±0.2°、6.48°±0.2°、9.10°±0.2°、11.0°±0.2°、12.31°±0.2°、13.89°±0.2°、14.97°±0.2°、16.17°±0.2°、17.74°±0.2°、18.29°±0.2°、19.04°±0.2°、20.14°±0.2°、21.72°±0.2°、22.98°±0.2°、24.29°±0.2°处显示特征峰。
在一种优选的实施方式中，所述化合物(1)的晶型I的X-射线粉末衍射图谱在4.58°±0.2°、6.48°±0.2°、9.10°±0.2°、11.0°±0.2°、12.31°±0.2°、13.89°±0.2°、14.97°±0.2°、16.17°±0.2°、17.74°±0.2°、18.29°±0.2°、19.04°±0.2°、20.14°±0.2°、21.72°±0.2°、22.98°±0.2°、24.29°±0.2°、27.51°±0.2°处显示特征峰。
在一种优选的实施方式中，所述化合物(1)的晶型I的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
在一种优选的实施方式中，所述化合物(1)的晶型I的X-射线粉末衍射衍射角2θ±0.2°及其对应的d值、相对峰强度如表1所示：
表1
对于前述的表及图中所显示的峰的绝对强度及相对强度可能由于多种因素、例如结晶固体的选择取向对X射线光束的效果、粗大粒子的影响、所分析的物质的纯度或样品的结晶化度而产生变动。另外，峰位置亦可根据样品高度的变动而发生移位。进而，若使用不同波长进行测定，则依据布拉格式(nλ＝2dsinθ)获得不同的位移值，此种通过使用不同波长所获得的不同的XRPD图案也包含于本发明的范围。
除前述对于化合物(1)的晶型I用X-射线粉末衍射光谱确定外，亦可用热分析的方法进行确定，例如包括但不限于DSC、TG/DTA、拉曼。
DSC(差示扫描热量测定)为热分析的主要测定方法之一，测定作为原子、分子的集合体的物质的热性质。通过DSC测定药物活性成分随温度或时间的热量变化，得出差示扫描热量曲线，可获得药物活性成分融解时的起始温度、伴随融解的吸热峰曲线的最大值及焓的相关信息。
TG/DTA(差示热-热重量同时测定)为热分析的主要测定方法之一，测定作为原子、分子的集合体的物质的重量及热性质。TG/DTA为测定药物活性成分随温度或时间的重量及热量变化的方法，通过该方法可获得与药物活性成分的分解、脱水、氧化、还原、升华、蒸发相关的重量及热量变化的信息。
拉曼光谱表现分子或复合体系的振动特征。一般而言，拉曼光谱中的吸收带(cm-1)可能产生±2cm-1范围内的误差，因此需将上述吸收峰的值理解为亦包含±2cm-1左右的范围内的数值在内者。因此，不仅拉曼光谱中的吸收带的峰完全一致的晶体，吸收带的峰计算了计±2cm-1左右的误差而一致的晶体也包含于本发明。
在一种优选的实施方式中，所述化合物(1)的晶型I的DSC的熔融吸热峰值在40～60℃之间，更优选43.5～57.1℃之间，最优选49.6℃。进一步优选其DSC的谱图基本如图2所示。
在一种优选的实施方式中，所述化合物(1)的晶型I在25～200℃无明显失重发生，更优选在30～200℃无明显失重发生。进一步优选其TGA图谱基本如图3所示。
在一种优选的实施方式中，所述化合物(1)的晶型I的拉曼光谱在553±2cm-1、724±2cm-1、1037±2cm-1、1063±2cm-1、1129±2cm-1、1158±2cm-1、1235±2cm-1、1442±2cm-1、1581±2cm-1处显示特征峰。
在一种优选的实施方式中，所述化合物(1)的晶型I任选地符合以下一个或多个特征：
(1)基本上符合图1所示的粉末X-射线衍射谱图；
(2)基本上符合图2所示的DSC谱图；
(3)基本上符合图3所示的TGA图谱；
(4)基本上符合图4所示的拉曼光谱图。
<制备方法>
本发明的化合物(1)结晶固体多通过将化合物(1)溶解于析晶溶剂中使其成为过饱和状态进而将化合物(1)结晶(或析晶)得到。
作为结晶方法本发明对此并无特别限制，例如可列举：溶剂蒸发法(从析晶体系中蒸发出析晶溶剂的方法)、气相扩散法(挥发出析晶溶剂进入到化合物(1)中的方法)、冷却法(将析晶体系(或化合物(1)的溶液)进行冷却的方法)、溶剂挥发法(从析晶体系中挥发出析晶溶剂的方法)；不良溶剂添加法(于析晶体系中添加化合物(1)的不良溶剂的方法)、晶种添加法(于析晶体系中添加含化合物(1)的晶种的方法)等。
具体地说，蒸发法：从包含化合物(1)与析晶溶剂的析晶体系(或溶液)中蒸发出析晶溶剂而形成过饱和状态，由该过饱和状态进行结晶化的方法；气相扩散法：于包含化合物(1)与析晶溶剂的析晶体系中挥发入不良溶剂而形成过饱和状态，由该过饱和状态进行结晶化的方法；溶剂挥发法：从包含化合物(1)与析晶溶剂的析晶体系(或溶液)中挥发出析晶溶剂而形成过饱和状态，由该过饱和状态进行结晶化的方法；冷却法：将包含化合物(1)与析晶溶剂的析晶体系(或溶液)加以冷却而形成过饱和状态，由该过饱和状态进行结晶化的方法；不良溶剂添加法：于包含化合物(1)与良溶剂的体系中加入不良溶剂得到包含化合物(1)和析晶溶剂的析晶体系，从而形成过饱和状态，由该过饱和状态进行结晶化的方法；晶种添加法：获得晶种后，通过使化合物(1)溶解于析晶溶剂中添加晶种而进行结晶化的方法；通过这些方法，可效率良好地制备得到化合物(1)的结晶固体。
作为析晶溶剂，例如包括但不限于甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇等醇；戊烷、己烷等C5-6烷烃；二异丙醚等二C1-4直链或支链醚；1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃等环醚类；乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯等酯类；丙酮、甲基乙基酮等C2-4酮；二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；乙腈、水等。这些可以单独使用，也可以混合多种使用。优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、水。
在前述的结晶方法中，通常析晶溶剂的使用量以样品用量为基准定量，具体而言相对于本发明的析晶溶剂1ml的量，化合物(1)的量为1～1000mg，优选1～400mg，更优选1～200mg。
析晶操作通常为1次，但为了提高结晶固体的纯度，亦可反复进行多次，可以是对一个结晶方法的析晶操作重复多次进行析晶，也可以是通过不同结晶方法的不同析晶操作重复多次或单次进行析晶。经析晶后所获得的药物晶型通常通过过滤、离心分离等分离方法进行精制(与非晶型成分进行分离)。此外对所分离得到的药物成分或可进一步加以干燥。
对于干燥方法，本发明对此并无任何限制，例如可以是自然干燥、通风干燥、减压干燥中的任意一种或多种。减压干燥时，例如可以是在约1～100hpa、优选为约1～40hpa例如1.5～10hpa或10～35hPa左右的压力下干燥。干燥温度例如可为室温或更高的温度，优选为20～80℃左右。干燥时间例如可以是0.5～48h，优选为0.5～24h。
在一种优选的实施方式中，所述化合物(1)的晶型I的制备方法，选自：
方法一：将化合物(1)溶解在溶剂A中，在不高于10℃的条件下搅拌析出，将固体分离、干燥；其中所述溶剂A选自水、醇类、腈类、酯类、环醚类中的至少一种；
或方法二：将化合物(1)溶解在溶剂B中，室温下静置挥发，将所得固体分离、干燥；其中所述溶剂B选自水、醇类、腈类、酯类、环醚类中的至少一种；
或方法三：将化合物(1)溶解在良溶剂中，然后加入不良溶剂，在不高于10℃的条件下冷却沉淀，然后将固体分离、干燥；其中所述良溶剂选自醇类、环醚类中的至少一种；不良溶剂为水；
或方法四：将化合物(1)溶解于溶剂C中，加热形成饱和或者近饱和的溶液，然后将所得溶液降温至10℃以下静置，将固体分离、干燥；其中所述溶剂C选自醇类、腈类、酯类、环醚类中的至少一种；
或方法五：室温条件下，将装有化合物(1)的容器放置在含有溶剂D的另外一个容器中，密封，放置0.5～48h后取出；其中所述溶剂D选自醇类、腈类、酯类、环醚类中的至少一种。
方法一
对于方法一，为冷却法的一种，具体步骤包括：将化合物(1)溶解在溶剂A中，在10℃以下搅拌析出，将固体分离、干燥；其中所述溶剂A选自水、醇类、腈类、酯类、环醚类中的至少一种；优选溶剂A选自水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环中的至少一种；更优选溶剂A选自水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的至少一种；最优选溶剂A选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的至少一种。
溶剂A可以是选自上述任一种的单一溶剂，也可以是选自上述任意2种或2种以上的混合溶剂；当是单一溶剂时，优选相对于溶剂A 1ml的量，化合物(1)的量为1～400mg，优选20～300mg；当是混合溶剂时，优选相对于溶剂A 1ml的量，化合物(1)的量为1～200mg，优选30～100mg。
作为混合溶剂，优选将水和上述优选出的非水溶剂例如包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃混合，非水溶剂可以包括这些中的任一种也可以包括任意2种或2种以上，如果是包括2种或2种以上的非水溶剂，则作为非水溶剂中的多种任意溶剂之间比例可以是任意的，优选水和非水溶剂的体积比为50:1～1:10，更优选20:1～1:5。
在本发明的方法一中，搅拌析出的温度通常是不高于10℃，优选0～10℃之间。
方法二
对于方法二，为溶剂挥发法，具体步骤包括：将化合物(1)溶解在溶剂B中，室温下静置挥发，将所得固体分离、干燥；其中所述溶剂B选自水、醇类、腈类、酯类、环醚类中的至少一种；优选溶剂B选自水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环中的至少一种；更优选溶剂B选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的至少一种；最优选溶剂B选自甲醇、乙醇、正丙醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃中的至少一种。
溶剂B可以是选自上述任一种的单一溶剂，也可以是选自上述任意2种或2种以上的混合溶剂；当是单一溶剂时，优选相对于溶剂B1ml的量，化合物(1)的量为1～100mg，优选1～60mg，更优选10～40mg；当是混合溶剂时，优选相对于溶剂B1ml的量，化合物(1)的量为1～100mg，优选5～20mg。
作为混合溶剂，优选将C1-3的醇和上述优选出的非醇溶剂例如包括乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环混合；非醇溶剂可以包括这些中的任一种也可以包括任意2种或2种以上，如果是包括2种或2种以上的非醇溶剂，则作为非醇溶剂中的多种任意溶剂之间比例可以是任意的，优选C1-3的醇和非醇溶剂的体积比为50:1～1:20，更优选20:1～1:10。其中C1-3的醇可以包括一种或多种醇溶剂，多种醇溶剂之间的比例可以是任意，所述C1-3的醇包括甲醇、乙醇、正丙醇。
在本发明的方法二中，室温为20±5℃。
方法三
对于方法三，为不良溶剂添加法，具体步骤包括：将化合物(1)溶解在良溶剂中，然后加入不良溶剂，在10℃以下冷却沉淀，然后将固体分离、干燥；其中所述良溶剂选自醇类、环醚类中的至少一种；不良溶剂为水；优选良溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环中的至少一种；更优选良溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃中的至少一种；最优选良溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇中的至少一种。
优选良溶剂与不良溶剂的体积比为5:1～1:5，更优选2:1～1:2。良溶剂可以是选自上述任一种的单一溶剂，也可以是选自上述任意2种或2种以上的混合溶剂；当是混合溶剂时，混合溶剂之间的比例可以是任意，其总的用量保持与单一溶剂时一致。优选相对于良溶剂1ml的量，化合物(1)的量为1～100mg，优选10～50mg。
在本发明的方法三中，冷却温度通常是不高于10℃，优选0～10℃之间。
方法四
对于方法四，为冷却法的一种，具体步骤包括：将化合物(1)溶解于溶剂C中，加热形成饱和或者近饱和的溶液，然后将所得溶液降温至10℃以下静置，将固体分离、干燥；其中所述溶剂C选自醇类、腈类、酯类、环醚类中的至少一种；优选溶剂C选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环中的至少一种；更优选溶剂C选自甲醇、乙醇、正丙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的至少一种，最优选溶剂C选自甲醇、乙醇、四氢呋喃中的至少一种。
溶剂C可以是选自上述任一种的单一溶剂，也可以是选自上述任意2种或2种以上的混合溶剂；当是单一溶剂时，优选相对于溶剂C1ml的量，化合物(1)的量为1～400mg，优选50～400mg，更优选50～300mg；当是混合溶剂时，优选相对于溶剂C1ml的量，化合物(1)的量为1～200mg，优选20～100mg。
作为混合溶剂，优选将C1-3的醇和上述优选出的非醇溶剂例如包括乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环混合；非醇溶剂可以包括上述的任一种也可以包括任意2种或2种以上，如果是包括2种或2种以上的非醇溶剂，则作为非醇溶剂中的多种任意溶剂之间比例可以是任意的，优选C1-3的醇和非醇溶剂的体积比为50:1～1:20，更优选20:1～5:1。其中C1-3的醇可以包括一种或多种醇溶剂，多种醇溶剂之间的比例可以是任意，所述C1-3的醇包括甲醇、乙醇、正丙醇。
在本发明的方法四中，加热温度为30～50℃，优选35～45℃。
方法五
对于方法五，为气相扩散法，具体步骤包括：室温条件下，将装有化合物(1)的容器放置在含有溶剂D的另外一个容器中，密封，放置0.5～48h后取出；其中所述溶剂D选自醇类、腈类、酯类、环醚类中的至少一种；优选溶剂D选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、水中的至少一种；更优选溶剂D选自甲醇、乙醇、正丙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环中的至少一种；最优选溶剂D选自甲醇、乙醇、正丙醇、乙酸乙酯、乙腈中的至少一种。
溶剂D可以是选自上述任一种的单一溶剂，也可以是选自上述任意2种或2种以上的混合溶剂；当是混合溶剂时，混合溶剂之间的比例可以是任意，其总的用量保持与单一溶剂时一致。优选相对于溶剂D1ml的量，化合物(1)的量为1～100mg，优选5～50mg。
在本发明的方法五中，放置温度为室温，通常为20±5℃；放置时间为0.5～48h，优选为1～24h。
本发明的化合物(1)的晶型I可以以其本身的形态对哺乳动物进行给药，或者将该晶型与适当的选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一种混配以药物组合物的形式给药。
当其用于药物组合物使用时，适宜的配方取决于所选择的给药途径。例如经口用的制剂中可含有例如无机盐、有机盐、糖或糖醇、酸或聚合物等载体、稀释剂或赋形剂；常见的例如可列举乳糖、硬脂酸、硬脂酸镁、白土、蔗糖、玉米淀粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂、乙二醇、酒石酸、柠檬酸、反丁烯二酸等。非经口用的制剂中可含有缓冲剂、分散剂、溶解辅助剂、稳定化剂、吸收促进剂、抗氧化剂、芳香剂、镇痛剂、悬浮剂、副作用抑制剂、作用增强物质等。
本发明的药物组合物可以以经口、或非经口的任意途径给药，其中非经口的途径可列举的有经皮、皮下、静脉内、肌肉内、腹腔内、经黏膜、吸入、经鼻、滴眼、滴耳等。
对于经口给药，可依据常规方法制成任一种内用固体制剂，例如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、膜剂等；内用液剂例如悬浮剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、柠檬水剂、酒精剂、芳香水剂、浸膏剂、煎剂、酊剂等。其中，片剂可以是糖衣片、膜衣片、肠溶性包衣片、缓释片、口含片、舌下片、口腔片、咀嚼片或口腔内崩解片，散剂及颗粒剂可以是干糖浆，胶囊剂可以是软胶囊剂、微胶囊剂或缓释性胶囊剂。
对于非经口给药，可依据常规方法制成任一种注射剂例如静脉注射、肌肉注射、点滴、皮下注射用安瓿剂、小瓶剂、液剂、悬浮剂等；局部给药剂例如滴耳剂、滴鼻剂、滴眼剂、软膏剂、乳剂、喷雾剂、气溶胶剂、吸入剂、栓剂等；外用剂例如洗剂、注入剂、涂敷剂、含嗽剂、灌肠剂、软膏剂、硬膏剂、冻胶剂、乳霜剂、贴附剂、糊剂、外用散剂、栓剂等。其中，注射剂也可以为O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等乳化液。
本发明还提供了前述的化合物(1)的晶型I、或含化合物(1)的晶型I的药物组合物在制备神经精神类疾病的药物中的用途，其中所述神经精神类疾病选自精神分裂症、抑郁症、焦虑症、睡眠障碍、认知障碍、神经退行性疾病、双相情感障碍、创伤后应激综合征、成瘾性疾病、戒断综合征或注意力缺陷中的任意一种或多种，优选抑郁症、认知障碍、焦虑症、精神分裂症、睡眠障碍、神经退行性疾病或双相情感障碍中的任意一种或多种；进一步优选地，前述的化合物(1)的晶型I、或含化合物(1)的晶型I的药物组合物在制备治疗抑郁的药物中的用途。这里所述的抑郁包括但不限于轻至重度抑郁，优选中至重度抑郁。其中当作为药物组合物使用时，该药物组合物还可进一步任选包含另外一种或多种调节哺乳动物神经系统或缓解抑郁症状的活性剂。
本发明化合物(1)的所有细节可以在PCT/CN2020/135200中找到，其全部的内容通过引用并入本文。
以下对确定出本发明的化合物(1)的晶型I的方法或术语进行说明。
本发明所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长，
衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当X射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组X射线粉末衍射图。
本发明所述的“晶面间距或晶面间距(d值)”是指空间点阵选择3个不相平行的连结相邻两个点阵点的单位矢量a，b，c，它们将点阵划分成并置的平行六面体单位，称为晶面间距。空间点阵按照确定的平行六面体单位连线划分，获得一套直线网格，称为空间格子或晶格。点阵和晶格是分别用几何的点和线反映晶体结构的周期性，不同的晶面，其面间距(即相邻的两个平行晶面之间的距离)各不相同；单位为
或埃。
本发明所述的“差示扫描量热分析或DSC”测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差可以是约5℃之内，通常在约3℃之内。当描述某个化合物具有某一给定的DSC峰或熔点时，指的是该DSC峰或熔点±5℃。“基本上”也将这种温度的变化考虑在内。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的晶体形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是，对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相关。
本发明所使用的“热重分析(TGA)”是测定化合物的热稳定性的常见方法。在本发明中，TGA还可用来测定化合物的水合状态，测试过程中升温速率会对图谱产生一定的影响。TGA的误差可以是约±0.5质量％以内。示例性的测试条件为温度范围25～200℃，升温速率5K/min，吹扫气为氮气。
本发明所使用的“傅里叶拉曼光谱(FT-Raman)”一般用于研究分子的结构和化学键，也可以作为表征和鉴别化学物种的方法。在本发明中，傅里叶拉曼光谱用来表征分子结构及晶型FT-Raman的峰位置误差范围可以是±2cm-1。
有益效果：与现有技术相比，本发明的化合物(1)不发生明显降解，并且吸湿性弱，具有良好的晶型稳定性，且在高湿环境下晶型稳定性同样良好，因此在常规湿度存储条件下即可保持原料药性状稳定，可更好的在临床治疗中使用。
附图说明
图1为化合物(1)晶型I的X-射线粉末衍射图谱。
图2为化合物(1)晶型I的DSC图谱。
图3为化合物(1)晶型I的TGA图谱。
图4为化合物(1)晶型I的拉曼图谱。
图5为化合物(1)晶型I的加速试验前后X-射线粉末衍射对比图谱。
图6为化合物(1)晶型I的吸湿性试验前后X-射线粉末衍射对比图谱。
图7为化合物(1)晶型I的吸湿性试验后TGA图。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
实验所用仪器的测试条件：
(1)X-射线粉末衍射检测(XRPD)
使用X-射线粉末衍射仪(荷兰帕纳科公司Aeris DY883)对样品进行数据收集。具体测试参数如下：使用Cu/Kα为射线源，工作电压和电流分别为40Kv、20mA，2θ扫描范围3～40°。
(2)差示扫描量热法检测(DSC)
使用差示扫描量热仪(美国TA公司Discovery DSC25)仪器对样品进行差式扫描量热测试，扫描范围0～250℃，升温速率10℃/min。
(3)热重分析检测(TGA)
使用热重分析仪(瑞士梅特勒公司TGA/DSC 3+同步分析仪)对样品进行热重测试，扫描范围25℃～200℃，升温速率10℃/min。
(4)拉曼光谱检测(FT-Raman)
使用显微拉曼光谱仪(英国雷尼绍公司Renishaw inVia)对样品进行拉曼光谱测试，检测条件如下：检测波长785nm，检测范围200～2000cm-1，曝光时间为10s。
实施例1、化合物(1)的制备方法
化合物(1)的制备方案参照PCT/CN2020/135200中所述的EP-0015-010，反应方程式如下：
(1)在50mL单口瓶中，加入0.5g沃替西汀(1.68mmol)和5mL二氯甲烷，再依次加入510mg三乙胺(5.04mmol)和360mg 1-氯乙基氯甲酸酯(2.52mmol)，室温下搅拌反应2小时。反应结束后，加入10mL水和15mL二氯甲烷萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1，v/v)得黄色油状物EP0015-003-A 550mg，收率81.1％,
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(s,1H),7.10–7.00(m,3H),6.91-6.87(m,1H),6.65–6.60(m,1H),6.53(d,J＝8.0Hz,1H),3.75–3.66(m,4H),3.08–3.03(m,4H),2.36(s,3H),2.31(s,3H),1.84(d,J＝8.0Hz,3H)；LCMS：[M+H]+405.0。
(2)取中间体EP0015-003-A 150mg(0.371mmol)，碳酸铯600mg(1.85mmol)和月桂酸111mg(0.557mmol)溶于DMF(5ml)，室温搅拌反应3h，TLC监测原料基本反应完毕。反应液加入30mL水后用25mL乙酸乙酯萃取两遍，有机层用Na2SO4干燥后浓缩得粗品。用洗脱剂(石油醚：乙酸乙酯＝2:1,v/v)柱层析分离得白色固体45mg，即为化合物(1)，收率22％，HPLC纯度:97％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(s,1H),7.10-7.00(m,3H),6.90-6.86(m,1H),6.53-6.51(m,1H),3.67(s,4H),3.03(s,4H),2.62-2.55(m,1H),2.36(s,3H),2.31(s,3H),2.36-2.28(m,8H),1.67-1.61(m,2H),1.51(d,J＝8.0Hz,3H),1.34-1.20(m,16H),0.09-0.85(m,3H),[M+H]+569.2.
实施例2、化合物(1)的晶型Ⅰ的制备方法Ⅰ
称取20mg化合物(1)样品放置于3mL玻璃瓶中，然后加入0.1mL的乙腈，在5℃条件下搅拌直至有大量固体析出，将沉淀物过滤，30℃真空干燥。其XRPD图谱见图1，图中特征峰位置如下表2所示，其DSC图谱见图2，其TGA图谱见图3。在DSC升温过程中，出现吸热峰的起始点为43.5℃，终止点为57.1℃，峰值为49.6℃；TGA图谱显示在在30～200℃无明显失重发生。将此晶型定义为晶型I，其特征峰位置如下表2所示：
表2
实施例3、化合物(1)的晶型Ⅰ的制备方法Ⅱ
称取19.5mg的化合物(1)样品放置在3mL玻璃瓶中，加入1.2mL乙醇溶剂，超声助溶至溶液澄清透明，然后将样品放置在室温条件下静置挥发，得到固体样品。经检测所得样品与实施例2所得晶型Ⅰ一致。
实施例4、化合物(1)的晶型Ⅰ的制备方法Ⅲ
称取19.5mg的化合物(1)样品放置在3mL玻璃瓶中，加入2mL甲醇和乙酸乙酯(9:1)的混合溶剂，超声助溶至溶液澄清透明，然后将样品放置在室温条件下静置挥发，得到固体样品。经检测所得样品与实施例2所得晶型Ⅰ一致。
实施例5、化合物(1)的晶型Ⅰ的制备方法Ⅳ
称取20.5mg的化合物(1)样品放置在3mL玻璃瓶中，加入0.5mL甲醇和水(1:9)的混合溶剂，然后将样品放置在低温条件下搅拌一段时间，将残余固体样品分离、干燥。经检测所得样品与实施例2所得晶型Ⅰ一致。
实施例6、化合物(1)的晶型Ⅰ的制备方法Ⅴ
称取20.5mg的化合物(1)样品放置在3mL玻璃瓶中，加入0.6mL乙醇溶剂，超声助溶至溶液澄清透明，然后缓慢加入0.2mL的水，即有固体沉淀，接着将样品放在低温条件下静置，最后将固体沉淀分离、干燥。经检测所得样品与实施例2所得晶型Ⅰ一致。
实施例7、化合物(1)的晶型Ⅰ的制备方法Ⅵ
称取53.9mg的化合物(1)样品放置在3mL玻璃瓶中，加入0.6mL乙腈溶剂，加热、超声助溶至溶液澄清透明，然后将样品放在低温条件下静置一段时间，即有固体析出，最后将固体沉淀分离、干燥。经检测所得样品与实施例2所得晶型Ⅰ一致。
实施例8、化合物(1)的晶型Ⅰ的制备方法Ⅶ
称取82.7mg的化合物(1)样品放置在3mL玻璃瓶中，加入1mL甲醇和四氢呋喃(9：1)混合溶剂，加热、超声助溶至溶液澄清透明，然后将样品放在低温条件下静置一段时间，即有固体析出，最后将固体沉淀分离、干燥。经检测所得样品与实施例2所得晶型Ⅰ一致。
实施例9、化合物(1)的晶型Ⅰ的制备方法Ⅷ
称29.6mg的化合物(1)样品放置在3mL玻璃瓶中，然后将其放进含有2mL甲醇溶剂的大玻璃瓶中，封口，将其在室温条件下放置一段时间。经检测所得样品与实施例2所得晶型Ⅰ一致。
实施例10、晶型稳定性考察
实验方法：将实施例2中制备的化合物(1)的晶型Ⅰ放置在25℃，相对湿度60％的加速条件下试验，分别于7天和14天取样进行XRPD检测，同时进行HPLC含量(w/w，％)测定，并与0天的结果进行对照，测试结果如下表3所示。
表3化合物(1)晶型I加速试验结果
实验结果：
试验结果表明，化合物(1)晶型Ⅰ在14天加速试验前后，XRPD谱图一致，没有发生转晶，化合物(1)含量稳定，未发生明显降解，说明化合物(1)晶型Ⅰ具有良好的稳定性。
实施例11、晶型吸湿性考察
实验方法：
将实施例2中制备的化合物(1)晶型Ⅰ放置在室温，相对湿度80％的条件下放置7天，试验结束后将样品检测，测试结果如下表4所示。
表4化合物(1)吸湿性试验结果
实验结果：
试验结果表明，化合物(1)晶型Ⅰ在7天吸湿性试验前后，XRPD谱图一致，没有发生转晶。TGA(见图7)显示，试验前后晶型I质量变化为0.6528％，吸湿性不强，在高湿环境下晶型稳定性良好，不易潮解，且化合物(1)含量稳定，在常规湿度存储条件下可即可保持原料药性状稳定。
Claims (10)
1.一种如下所示化合物(1)的晶型I，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在选自4.58°±0.2°、6.48°±0.2°、9.10°±0.2°、12.31°±0.2°、13.89°±0.2°、14.97°±0.2°处显示特征峰，
2.如权利要求1所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱在选自4.58°±0.2°、6.48°±0.2°、9.10°±0.2°、12.31°±0.2°、13.89°±0.2°、14.97°±0.2°、16.17°±0.2°、18.29°±0.2°、19.04°±0.2°、20.14°±0.2°、21.72°±0.2°处显示特征峰。
3.如权利要求1所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱在选自4.58°±0.2°、6.48°±0.2°、9.10°±0.2°、11.0°±0.2°、12.31°±0.2°、13.89°±0.2°、14.97°±0.2°、16.17°±0.2°、17.74°±0.2°、18.29°±0.2°、19.04°±0.2°、20.14°±0.2°、21.72°±0.2°、22.98°±0.2°、24.29°±0.2°处显示特征峰。
进一步优选地，所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱在4.58°±0.2°、6.48°±0.2°、9.10°±0.2°、11.0°±0.2°、12.31°±0.2°、13.89°±0.2°、14.97°±0.2°、16.17°±0.2°、17.74°±0.2°、18.29°±0.2°、19.04°±0.2°、20.14°±0.2°、21.72°±0.2°、22.98°±0.2°、24.29°±0.2°、27.51°±0.2°处显示特征峰。
4.如权利要求1～3中任一项所述的晶型I，其特征在于，所述化合物(1)的晶型I任选地具有以下一个或多个特征：
(1)基本上符合图1所示的粉末X-射线衍射谱图；
(2)基本上符合图2所示的DSC谱图；
(3)基本上符合图3所示的TGA图谱；
(4)基本上符合图4所示的拉曼光谱图。
5.如权利要求1～3中任一项所述的晶型I，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
6.一种制备如权利要求1～5中任一项所述的晶型I的方法，其特征在于，选自：
方法一：将化合物(1)溶解在溶剂A中，在不高于10℃的条件下搅拌析出，将固体分离、干燥；其中所述溶剂A选自水、醇类、腈类、酯类、环醚类中的至少一种；
或方法二：将化合物(1)溶解在溶剂B中，室温下静置挥发，将所得固体分离、干燥；其中所述溶剂B选自水、醇类、腈类、酯类、环醚类中的至少一种；
或方法三：将化合物(1)溶解在良溶剂中，然后加入不良溶剂，在不高于10℃的条件下冷却沉淀，然后将固体分离、干燥；其中所述良溶剂选自醇类、环醚类中的至少一种；不良溶剂为水；
或方法四：将化合物(1)溶解于溶剂C中，加热形成饱和或者近饱和的溶液，然后将所得溶液降温至10℃以下静置，将固体分离、干燥；其中所述溶剂C选自醇类、腈类、酯类、环醚类中的至少一种；
或方法五：室温条件下，将装有化合物(1)的容器放置在含有溶剂D的另外一个容器中，密封，放置0.5～48h后取出；其中所述溶剂D选自醇类、腈类、酯类、环醚类中的至少一种。
7.一种制备如权利要求6所述的晶型I的方法，其特征在于，
于方法一中，所述溶剂A选自水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的至少一种；优选水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的至少一种；
于方法二中，所述溶剂B选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的至少一种，优选甲醇、乙醇、正丙醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃中的至少一种；
于方法三中，所述良溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃中的至少一种；优选甲醇、乙醇、正丙醇中的至少一种；
于方法四中，所述溶剂C选自甲醇、乙醇、正丙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的至少一种，优选甲醇、乙醇、四氢呋喃中的至少一种；
于方法五中，所述溶剂D选自甲醇、乙醇、正丙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环中的至少一种，优选甲醇、乙醇、正丙醇、乙酸乙酯、乙腈中的至少一种。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，于方法四中，所述加热温度为30～50℃，优选35～45℃。
9.一种药物组合物，其包含如权利要求1～5中任一项所述的化合物(1)的晶型I，以及任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一种药用辅料。
10.权利要求1～5中任一项所述的化合物(1)的晶型I，或权利要求9所述的药物组合物在制备治疗神经精神类疾病的药物中的用途；
优选，所述的神经精神类疾病选自精神分裂症、抑郁症、焦虑症、睡眠障碍、认知障碍、神经退行性疾病、双相情感障碍、创伤后应激综合征、成瘾性疾病、戒断综合征或注意力缺陷中的任意一种或多种；进一步优选所述的神经精神类疾病选自抑郁症、认知障碍、焦虑症、精神分裂症、睡眠障碍、神经退行性疾病或双相情感障碍中的任意一种或多种，更优选为抑郁症；进一步优选，所述的抑郁症选自轻度抑郁症、中度抑郁症、重度抑郁症、伴随其他精神障碍的抑郁症以及复发性抑郁症；其中所述的精神障碍选自睡眠障碍、认知障碍、焦虑症、强迫症、情感障碍或人格障碍的一种或多种，更优选所述的精神障碍选自认知障碍、焦虑症或睡眠障碍。
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