CN115746004A - 一种阿普唑仑一水合物晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿普唑仑一水合物晶型及其制备方法，该晶型使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在8.44±0.2°，11.31±0.2°，16.93±0.2°，23.29±0.2°有特征峰。本发明以正丁醇、正戊醇或者异丙醇的水溶液为溶剂，梯度降温加养晶的方式(不需要加入晶种诱导)就可以制备得到较稳定的一水合物晶型。该晶型的稳定性和流动性均较好，易于工业化应用。阿普唑仑一水合物晶型制备工艺简单，不需要无水溶剂环境，不需要严苛的控制条件，更利于工业模式化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成医药技术领域，具体涉及一种阿普唑仑一水合物晶型及其制备方法。
背景技术
阿普唑仑为苯二氮卓类催眠镇静药和抗焦虑药，是近年来第三代中枢神经系统抑制药物，1981年于美国上市，用以治疗忧郁、失眠等病症。该药作用于中枢神经系统的苯二氮卓受体(BZR)，加强中枢抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)与GABAA受体的结合，促进氯通道开放，使细胞超极化，增强GABA能神经元所介导的突触抑制，使神经元的兴奋性降低。
阿普唑仑，又名佳静安定、甲基三唑安定，化学名称为：1-甲基-6-苯基-8-氯-1-H-[1,2,4-三唑[4,3-α][1,4]]苯并二氮杂
结构式如下：
目前文献报导的阿普唑仑晶型有晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ四种，使用不同溶剂和结晶条件可制备3种不同晶型，其中晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ为无水物，晶型Ⅴ为二水合物，晶型Ⅲ可通过晶型Ⅰ在高温下获得。阿普唑仑晶型Ⅱ是一种亚稳态晶型，晶型Ⅰ在室温状态下最为稳定，晶型Ⅱ在一定条件下能转换为晶型Ⅰ。
众所周知，药物的晶型对药物固体制剂的稳定性、溶出度、生物利用度等存在较大的影响，优良的适合制备固体制剂的晶型一般需要满足稳定性、溶出度、生物利用度等各方面要求。目前对阿普唑仑晶型进行研究的文献和专利报道均较少，仅在文献1(Polymorphism of Alprazolam AReview of its Crystalline Phases andIdentification,Crystallographic Characterization,and Crystal Structure ofaNew Polymorph(Form III)(Héctor Novoade Armas etal.Journal of PharmaceuticalSciences[J].2007,96(5),1114-1130)中给到了晶型Ⅰ的制备方法，该方法需要在苛刻的无水甲醇溶剂中重结晶得到，对于溶剂以及控制条件的苛刻要求使其不利于工业化生产。在文献2(Structure and Thermal Stability of aiprazolam and selected solvates,Journal of Pharmaceutical Sciences/1379,Vol.84,No.11,November 1995)中提及阿普唑仑二水合物晶型，但没有明确的制备方法，仅简单的描述，且按照文献给的方法采用甲醇加少量水或者加甲醇与50％水混合，溶剂析晶得到的产物均为晶型I和晶型III的混合物，很难制备得到二水合物，上述文献中，制备的阿普唑仑晶型I、Ⅱ、Ⅲ的X-射线粉末衍射图谱分别如图1-3所示。CN109748922A报道了一种适合工业化生产的阿普唑仑晶型I的制备方法，该方法为将阿普唑仑粗品加入到乙醇和/或95％乙醇中，加热回流至固体溶解，降温，在53～58℃条件下加入I晶型晶种，降温析晶得到阿普唑仑晶型I。申请人按照该方法采用95％乙醇或者甲醇水体系重结晶仍得到的是晶型I和III的混合物，且固体流动性较差；并且在该专利中制备晶型I的过程中需要加入晶种诱导才得到目标产物，比较麻烦。
鉴于上述晶型制备过程中存在的问题，需要开发更多的晶型，一方面为药物应用提供更多的阿普唑仑晶型，另一方面，也要开发更适合工业化生产的，经济效益高的阿普唑仑晶型。
发明内容
为了克服现有技术存在的技术问题，本发明提供一种阿普唑仑一水合物晶型及其制备方法，该晶型具有确切的晶体学主要参数及原子空间位置，同时结合稳定性研究，阿普唑仑一水合物的稳定性和流动性均较好，易于工业化应用。本发明以正丁醇、正戊醇和异丙醇的水溶液为溶剂，梯度降温加养晶的方式(不需要加入晶种诱导)就可以制备得到较稳定的一水合物晶型，更适合工业化生产。
本发明的第一个目的是提供一种阿普唑仑一水合物晶型，其特征是，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在8.44±0.2°，11.31±0.2°，16.93±0.2°，23.29±0.2°有特征峰。
优选的，所述的阿普唑仑一水合物晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在8.44±0.2°，11.31±0.2°，16.93±0.2°，23.29±0.2°，25.50±0.2°，27.90±0.2°，34.22±0.2°有特征峰。
更优选的，所述的阿普唑仑一水合物晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在6.02±0.2°，8.44±0.2°，9.27±0.2°，11.31±0.2°，16.93±0.2°，19.98±0.2°，23.29±0.2°，25.50±0.2°，27.91±0.2°，34.22±0.2°有特征峰，X射线粉末衍射图如图4所示。
本发明的第二个目的是提供阿普唑仑一水合物晶型的制备方法，其特征是，将阿普唑仑粗品加入到有机溶剂和水的混合溶剂中，加热搅拌溶清后，降温至70±5℃，分液，有机相缓慢降温至40～50℃养晶1～2h，继续降温至0～10℃保温析晶，析晶完毕，过滤，干燥得阿普唑仑一水合物晶型。
其中，上述有机溶剂为正丁醇、正戊醇和异丙醇中的任一种。
优选的，水的用量为有机溶剂的5％～10％(体积比)。
优选的，所述阿普唑仑与有机溶剂的质量体积比为1:5～10。
优选的，保温析晶时间为1～3h。
本发明的有益效果是：本发明制备了一种阿普唑仑的新晶型——一水合物晶型，该晶型的稳定性和流动性均较好，易于工业化应用。阿普唑仑一水合物晶型制备工艺简单，不需要无水溶剂环境，不需要严苛的控制条件，更利于工业模式化生产。阿普唑仑一水合物晶型及其制备方法的开发，为阿普唑仑开发其他药物制剂提供更多的选择。
附图说明
图1是文献Journal of Pharmaceutical Sciences中制备的阿普唑仑晶型I的X-射线粉末衍射图谱；
图2是文献Journal of Pharmaceutical Sciences中制备的阿普唑仑晶型II的X-射线粉末衍射图谱；
图3是文献Journal of Pharmaceutical Sciences中制备的阿普唑仑晶型III的X-射线粉末衍射图谱；
图4是本发明实施例1制备的阿普唑仑晶型X-射线粉末衍射图谱；
图5是对照实施例1制备的阿普唑仑晶型X-射线粉末衍射图谱(混晶)；
图6是本发明实施例1制备的阿普唑仑液相检测图谱：
图7是本发明实施例1制备的阿普唑仑一水合物的红外图谱；
图8是本发明实施例1制备的阿普唑仑一水合物的DSC图谱；
图9为本发明实施例1(左)和对照实例1(右)的外观对比图；
图10为本发明实施例1(左)和对照实例1(右)的显微镜下晶体状态对比图。
具体实施例
以下为本发明所提供的实施例，仅是进一步对本发明的技术方案和技术效果进行说明，而不是限定本发明。
实施例1：
向1000ml反应瓶中投入阿普唑仑粗品(HPLC纯度89.5％)100g，正丁醇500ml和纯化水25ml，加热回流溶解，降温至70℃，分去水相，有机相降温至50℃，保温养晶1h，控制降温速率5～10℃/h，搅拌降温至0℃，保温析晶1h，过滤，鼓风干燥得到阿普唑仑一水合物82.1g，纯度99.93％，水分检测结果为5.4％，阿普唑仑一水合物理论含水为5.5％，在70℃干燥6小时后，在每隔2小时取样检测水分平均值为5.4％，其粉末衍射图谱图4所示，以2θ表示的X射线衍射谱图在6.02°，8.44°，9.27°，11.31°，16.93°，19.98°，23.29°，25.50°，27.91°，34.22°有特征峰，液相检测图谱如图6所示，红外图谱如图7所示，DSC图谱如图8所示。从图6、图7和图8分别可以看出：该工艺对杂质的去除能力较强，且结合红外图谱及水分的检测结果进一步确定为水合物，DSC图可以看出前期有失水的峰，进一步确证，同时与已经公开的粉末衍射图谱对照为新的晶型。
对照实例1：按照专利CN109748922A的方法(不加晶种)采用95％乙醇制备得产物
向1000ml反应瓶中投入阿普唑仑粗品(HPLC纯度89.5％)100g，95％乙醇700ml，加热回流溶解，降温至50～60℃，保温养晶1h，控制降温速率5～10℃/h，搅拌降温至0℃，保温析晶1h，过滤，鼓风干燥得到阿普唑仑72.7g，水分检测结果为0.2％，粉末衍射图谱如图5所示，为晶型I和III的混晶。
本发明实施例1和对照实施1的外观对比如图9所示，显微镜下对比如图10所示，同时实施例1的松密度为0.48g/cm3，对比实施1的松密度为0.22g/cm3。检测结果显示，本发明制备的阿普唑仑一水合物为白色颗粒状固体，显微镜为比较规则的四边形，松密度较大，流动性好，而对比实施1制备的混晶为白色粉末状固体，显微镜下观察为细棒状固体，且松密度较小，流动性差。
将实施例1的样品，置于40℃±2℃/75％±5％RH条件下，放置6个月。分别于第1、2、3、6个月末取样，检测各项稳定性考察指标。
表1各项稳定性考察指标
通过对比分析各稳定性考察点数据的变化情况，样品经加速试验6个月，各项考察指标与0天相比均未见明显变化，表明产品的稳定性好。
实施例2：
向1000ml反应瓶中投入阿普唑仑粗品(HPLC纯度89.5％)100g，正丁醇500ml和纯化水50ml，加热回流溶清，降温至70℃，分去水相，有机相降温至50℃，保温养晶1h，控制降温速率5～10℃/h，搅拌降温至0℃，保温析晶1h，过滤，鼓风干燥得到阿普唑仑一水合物82.4g，水分检测结果为5.5％。
实施例3：
向1000ml反应瓶中投入阿普唑仑粗品(HPLC纯度89.5％)100g，正戊醇500ml和纯化水50ml，加热回流溶清，降温至70℃，分去水相，有机相降温至50℃，保温养晶1h，控制降温速率5～10℃/h，搅拌降温至0℃，保温析晶1h，过滤，鼓风干燥得到阿普唑仑一水合物81.6g，水分检测结果为5.3％。
实施例4：
向1000ml反应瓶中投入阿普唑仑粗品(HPLC纯度89.5％)100g，正戊醇500ml和纯化水35ml，加热回流溶清，降温至70℃，分去水相，有机相降温至50℃，保温养晶1h，控制降温速率5～10℃/h，搅拌降温至0℃，保温析晶1h，过滤，鼓风干燥得到阿普唑仑一水合物82.9g，水分检测结果为5.6％。
Claims (8)
1.一种阿普唑仑一水合物晶型，其特征是，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在8.44±0.2°，11.31±0.2°，16.93±0.2°，23.29±0.2°有特征峰。
2.如权利要求1所述的阿普唑仑一水合物晶型，其特征是，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在8.44±0.2°，11.31±0.2°，16.93±0.2°，23.29±0.2°，25.50±0.2°，27.90±0.2°，34.22±0.2°有特征峰。
3.如权利要求2所述的阿普唑仑一水合物晶型，其特征是，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在6.02±0.2°，8.44±0.2°，9.27±0.2°，11.31±0.2°，16.93±0.2°，19.98±0.2°，23.29±0.2°，25.50±0.2°，27.91±0.2°，34.22±0.2°有特征峰。
4.如权利要求1-3中任一项所述的一种阿普唑仑一水合物晶型的制备方法，其特征是，将阿普唑仑粗品加入到有机溶剂和水的混合溶剂中，加热搅拌溶清后，降温至70±5℃，分液，有机相缓慢降温至40～50℃养晶1～2h，继续降温至0～10℃保温析晶，析晶完毕，过滤，干燥得阿普唑仑一水合物晶型；所述有机溶剂为正丁醇、正戊醇和异丙醇中的任一种。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，所述水的用量为有机溶剂的5％～10％。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，所述阿普唑仑粗品与有机溶剂的质量体积比为1:5～10。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，所述保温析晶时间为1～3h。
8.权利要求1-3中任一项所述的阿普唑仑一水合物晶型在制备阿普唑仑制剂中的应用。
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|---|---|---|---|---|
| CN109748922A (zh) * | 2019-01-15 | 2019-05-14 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种阿普唑仑i晶型的制备方法 |
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2022
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| CN109748922A (zh) * | 2019-01-15 | 2019-05-14 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种阿普唑仑i晶型的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| HÉCTOR NOVOADE ARMAS ET AL.: "Polymorphism of Alprazolam (Xanax): A Review of its Crystalline Phases and Identification, Crystallographic Characterization, and Crystal Structure of a New Polymorph (Form III)", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 96, no. 5, pages 1114 - 1130 * |
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| NIINA LAIHANEN ET AL.: "Solubility and Intrinsic Dissolution Rate of Alprazolam Crystal Modifications", PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT AND TECHNOLOGY, vol. 1, no. 4, pages 373 - 380 * |
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