CN111533704B - 冷却结晶调控申嗪霉素晶型的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种冷却结晶调控申嗪霉素晶型的方法；将申嗪霉素原料溶解于具有强路易斯碱或π共轭体系的有机溶剂A，降温，过滤，干燥，制备申嗪霉素Cc晶型；将申嗪霉素原料溶解于不具有π共轭基团的链状有机溶剂B，降温，过滤，干燥，制备申嗪霉素P21/n晶型。有机溶剂A选自吡啶、甲基吡啶、苯、甲苯、二甲苯或苯甲醚中的一种。有机溶剂B选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、正己烷、甲基叔丁基醚或丙酮中的一种。本发明提出冷却结晶工艺制备的申嗪霉素两种晶型产品与市售申嗪霉素原料相比，粒度增大，外形规整，堆密度大，流动性好，且纯度更高，工艺简单，设备要求低，生产周期短，产能大，适合工业化生产，可根据需要制备所需目标晶型。
Description
技术领域
本发明属于化学工程工业结晶技术领域和农药化学技术领域，具体涉及一种利用冷却结晶调控生物农药申嗪霉素产品晶型的方法。
背景技术
多晶型指一种单质或化合物在结晶过程中形成二种及以上晶体排列方式的现象。在有机化合物晶体中，由于有机分子间往往以较弱的分子间力结合且具有柔性的分子构象，因此多晶型现象尤为普遍。就有机活性分子(药物及农药等)而言，由于其不同晶型具有不同的微观结构和自由能，会显著地影响活性分子的水溶性(生物利用度)、稳定性及加工性能，因此监管部门往往会对相关活性化合物的固体形态进行明确规定，所以多晶型既是有机活性化合物产品质量的重要指标，同时也具有重要的知识产权利益。
我国14亿人口的刚性需求，决定了我国对农业良性生产、生态安全的迫切需要。随着对现代农业“减施增效”要求的提出，农药原料药的多晶型及其物性的研究也在逐年增加。例如CN106977459B使用冷却-溶析冷却结晶方法选择性制备吡唑醚菌酯晶型IV，显著改善其熔点、粒度、堆密度和流动性，有效提高了生产和制剂性能；CN103373946B通过在水中加入少量特定的卤代烷，可避免生成针状的硝磺草酮热力学亚稳晶型，提高了生产能力并降低了能耗。这些不同晶型的研究有效地提升了现有农药原料药的质量，降低了下游产业链的质量控制成本，同时增加了生产企业的市场竞争力。
申嗪霉素(C13H8N2O2，分子量224.2，CAS号2538-68-3，结构如式1)，又称吩嗪-1-羧酸，是一种吩嗪类新杀菌剂，常用来防治水稻纹枯病抗水稻纹枯病、西瓜枯萎病、辣椒疫病、小麦全蚀病等，具有高效、低毒及环境相容性好和促进作物生长的特点，是研发绿色农药的理想化合物。
式1.申嗪霉素化学结构式。
申嗪霉素已有专利主要关注于配方和应用方面，鲜有针对该化合物各晶型的物性及活性研究报道。CN103373967A提出用甲醇、乙醇、丙醇、乙腈中的一种或二种以上的混合物重结晶纯化由2-氯-3-硝基苯甲酸和苯胺为原料，经偶联和环合制得的申嗪霉素粗品。CN107513042A提出向经过絮凝后的荧光假单胞菌M18发酵液中加乳酸等有机酸溶液，通过析晶制备申嗪霉素。但均未考虑由于不同晶型的存在而引起的物性变化。而目前已有报道的申嗪霉素有两种多晶型，为由于其羧基上羟基所形成氢键的取向不同而表现出的Cc晶型(分子间)和P21/n晶型(分子内)。1988年文献中报道了采用二氯甲烷和乙腈的混合溶剂通过缓慢蒸发的方式制备申嗪霉素Cc晶型的方法，1992年则报道了在微生物中提取申嗪霉素P21/n晶型的制备方法。这种混合溶剂缓慢蒸发的方式生产周期长，往往需要7天至更久，且溶剂挥发严重，难以回收，不适于大规模制备。微生物中提取的方法则会有工艺流程复杂，条件要求苛刻，生产周期长，杂质含量高产品纯度低，成本高的问题。
现有申嗪霉素的生产工艺缺陷，导致产品为两种晶型的混合(如附图7所示，可以看出市售产品的PXRD图谱为两种晶型PXRD图谱的加和)，特定晶型的含量会随批次而发生变化，同时产品还存在形貌细碎，颗粒不均匀，粒度小的问题，其主粒度分布在10～100μm之间，产品形貌为无规团聚体，且稳定性差，在加速性实验中纯度会由95.5％降至93.6％。
经研究发现，在申嗪霉素的晶体中存在较大的π共轭体系和O-H…N氢键，这两种分子间相互作用在溶剂的协同与竞争作用下会导致申嗪霉素晶体堆积方式的显著变化。某些具有强路易斯碱或π共轭体系的有机溶剂可以通过氢键或π-π作用可以诱导申嗪霉素产生分子间氢键，从而形成Cc晶型。同时，某些不具有π共轭基团而且只能做为氢键受体或较弱的氢键供体的链状有机溶剂，难以诱导形成分子间氢键，但该体系会倾向于形成分子内氢键，从而形成P21/n晶型。可据此改进上述现有生产工艺生产中存在的问题。
发明内容
本发明针对现有技术问题，在国家重点研发计划《天然绿色生物农药合成生物学与组合合成技术》课题六《天然生物农药制造工艺优化及产品推广示范》(2017YFD0201406)的支持下，以申嗪霉素市售产品为原料，提出了简便，高效，低成本的解决方案，采用不同溶剂冷却结晶方法，实现对申嗪霉素产品晶型进行调控，可根据需要方便地规模化制备纯申嗪霉素Cc晶型或P21/n晶型，所得形貌规整，粒度显著增大，堆密度明显提高，且稳定性有了很大改善。
为实现上述目的，本发明具体通过以下技术方案实现：
一种冷却结晶调控申嗪霉素晶型的方法：将申嗪霉素原料溶解于具有强路易斯碱或π共轭体系的有机溶剂A，降温，过滤，干燥，制备申嗪霉素Cc晶型；将申嗪霉素原料溶解于不具有π共轭基团的链状有机溶剂B，降温，过滤，干燥，制备申嗪霉素P21/n晶型。
所述的有机溶剂A优选选自吡啶、甲基吡啶、苯、甲苯、二甲苯或苯甲醚中的一种。
所述的有机溶剂B优选选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、正己烷、甲基叔丁基醚或丙酮中的一种。
所述的方法优选是将申嗪霉素原料溶解于有机溶剂A或有机溶剂B中，加热至60℃-80℃使其完全溶解，再冷却结晶降温至0-10℃使其结晶，过滤，干燥，得到对应的申嗪霉素Cc或P21/n晶型。
所述的有机溶剂A类或B类的质量为申嗪霉素原料的10-15倍。
所述的冷却结晶的降温速率为1-15℃/小时。
所述的干燥条件为：鼓风干燥，温度为50-70℃，时间为8-12小时。
本发明所述方法收率在25％-35％之间，以所得申嗪霉素单一晶型产品对使用申嗪霉素原料计。
本发明所得Cc晶型产品在光学显微镜下的外观如附图3所示，为棒状；所得P21/n晶型产品在光学显微镜下的外观，为片状，如附图6所示。
本发明采用X射线粉末衍射仪(PXRD)对现本发明所述方法制备的申嗪霉素及市售产品进行了表征。本发明制备的申嗪霉素Cc晶型的PXRD图谱，其特征峰值(2θ，±0.2°)为：9.08、10.98、12.93、15.81、24.62、27.89°，与Acta crystal.Section C 1988.p2020中报道的Cc晶型的单晶结构拟合衍射谱一致，如附图1所示；申嗪霉素P21/n晶型的PXRD图谱特征峰值(2θ，±0.2°)为8.82、10.99、12.99、26.28，与Acta crystal.Section C 1992.p109中报道的P21/n晶型单晶结构拟合谱一致，如附图4所示；以上结果表明本发明所得晶型与文献报道相应晶型具有相同结构，且这两种产品具有不同晶型。申嗪霉素原料PXRD图谱为两种晶型图谱的加和，为两种晶型产品的混合物，如附图7所示。
采用差示扫描量热仪(DSC)进行热分析，本发明制备的申嗪霉素Cc晶型的DSC图谱(±0.1℃，10℃/min)如图2所示，特征值为：熔融始点224.45℃，峰值228.65℃，150℃左右有一放热峰，峰值151.15℃，为Cc晶型向P21/n晶型转变；申嗪霉素P21/n晶型的DSC图谱(±0.1℃，10℃/min)如图5所示，特征值为：熔融始点223.95℃，峰值230.55℃；申嗪霉素原料DSC图谱如图8所示，除了Cc晶型的热信号之外还在100℃左右有一吸热峰，为产品吸附了水分所致。
采用激光粒度分析仪测定本发明提出冷却结晶工艺制备产品及原料的粒度，Cc晶型的平均粒径在400～500μm间，如附图3所示，P21/n晶型的平均粒径在200～300μm间，如附图4所示。而申嗪霉素原料的主粒度仅为10～100μm。由此可见冷却结晶法制备的各晶型产品粒度显著增大，且粒度分布相对均匀。
采用粉体性状测试仪对本发明提出冷却结晶工艺制备产品与申嗪霉素原料的流动性和堆密度进行了对比测试，本发明得到的申嗪霉素Cc晶型堆密度为：0.6533-0.6538g/mL，休止角为33.0-33.3°；本发明得到的P21/n晶型堆密度为：0.6825-0.6830g/mL，休止角为34.0-34.5°；原料堆密度为：0.4712g/mL，休止角为42.3°。由此可见本发明的冷却结晶法制备的各晶型产品堆密度更高，流动性也更好。
采用氘代氯仿溶液通过核磁共振氢谱法检测Cc晶型、P21/n晶型与原料氢谱，如图10、图11所示。由图10，本发明中Cc晶型和P21/n晶型及样品申嗪霉素1HNMR(CDCl3，400MHz)的化学位移δ为：7.89-7.99(m,2H)，8.18-8.26(m,2H)，8.33-8.44(t,J＝4.3,2H)，8.79-8.89(d,J＝7.2,1H)，与文献报道一致。图11原料的液体核磁共振氢谱中存在杂质峰，根据峰位置及形状可以证明有杂质水的存在，判断为原料存在吸潮现象。
采用高效液相色谱法(HPLC)测定本发明制备得到的申嗪霉素产品纯度，测得Cc晶型产品纯度在98.4％-98.6％之间，P21/n晶型产品纯度在98.1％-98.4％之间，申嗪霉素原料纯度为95.3％。
采用恒温恒湿箱对本发明提出冷却结晶方法制备产品与申嗪霉素原料进行加速稳定性试验，分别取3克申嗪霉素原料、Cc晶型、P21/n晶型在温度为40℃，相对湿度为75±5％条件下贮存10天，Cc晶型和P21/n晶型产品的颜色、和形态未发生明显变化，而原料有明显吸潮和聚结现象。分别于0天、5天、10天取样，采用高效液相色谱法(HPLC)测定申嗪霉素纯度。结果见表1。本发明冷却结晶所得Cc晶型及P21/n晶型产品纯度均高于98％，与原料纯度95.3％相比有明显提升。经过加速稳定性测试后，冷却结晶所得Cc晶型及P21/n晶型产品纯度也明显高于原料。通过比较加速稳定性测试前后的纯度差异，也可以看出，本发明所得Cc晶型及P21/n晶型产品稳定性均明显优于原料。
表1申嗪霉素加速稳定性试验测试结果(纯度％)
综上所述，采用本发明提出冷却结晶工艺制备的申嗪霉素两种晶型产品与市售申嗪霉素原料相比，粒度增大，外形规整，堆密度大，流动性好，且纯度更高，有利于后续的制剂、储存和运输；
本发明的有益效果在于工艺简单，可操作性强，设备要求低，生产周期短，产能大，适合工业化生产，可根据需要制备所需目标晶型。
附图说明
图1为实施例1中制备得到的申嗪霉素Cc晶型的PXRD图谱，纵坐标为衍射强度，单位计数(counts)；横坐标为衍射角2θ，单位度(°)；
图2为实施例1中制备得到的申嗪霉素Cc晶型的DSC图谱，纵坐标为单位质量的物质放出的热流量，用(Heat，Flow，W/g)表示，向上为放热；横坐标为温度，单位摄氏度(℃)；
图3为实施例1中制备得到的申嗪霉素Cc晶型的在光学显微镜下的图像；
图4为实施例7中制备得到的申嗪霉素P21/n晶型的PXRD图谱；
图5为实施例7中制备得到的申嗪霉素P21/n晶型的DSC图谱；
图6为实施例7中制备得到的申嗪霉素P21/n晶型的在光学显微镜下的图像；
图7为所有实施例中使用的申嗪霉素原料的PXRD图谱；
图8为所有实施例中使用的申嗪霉素原料的DSC图谱；
图9为所有实施例中使用的申嗪霉素原料的在光学显微镜下的图像；
图10为本发明各晶型产品的核磁共振氢谱(氘代氯仿)图谱；
图11为申嗪霉素原料的核磁共振氢谱图谱。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解，下面结合实施方式和附图对本发明作进一步详述，该实施方式仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
实施例1：
在结晶器中投入申嗪霉素原料3g，吡啶42g，搅拌升温至60℃溶清后，以10℃/h的降温速率进行冷却结晶，降温至0℃，申嗪霉素晶体析出，抽滤，产品在50℃的鼓风烘箱中干燥12h，得到申嗪霉素Cc晶型，单次收率25.9％。该产物的PXRD图如图1所示，特征峰值(2θ，±0.2°)为：10.98、12.93、15.81、24.62、27.89°，与单晶结构拟合结果一致；其DSC图谱如图2所示，特征值为：熔融始点224.45℃，峰值228.65℃，150℃左右有一放热峰，峰值151.15℃，为Cc晶型向P21/n晶型转变；Cc晶型产品光学显微镜照片如图3所示，晶体外观为棒状，经测量D50为400μm，堆密度为0.6536g/mL，休止角为33.2°；HPLC测得产品纯度为98.5％，采用恒温恒湿箱对Cc晶型产品进行加速稳定性试验10天后纯度为97.7％。
实施例2：
在结晶器中投入申嗪霉素原料3g，苯30g，搅拌升温至60℃溶清后，以1℃/h的降温速率进行冷却结晶，降温至5℃，申嗪霉素晶体析出，抽滤，产品在60℃的鼓风烘箱中干燥10h，得到申嗪霉素Cc晶型,单次收率32.1％。产品PXRD和DSC表征与实施例1类似，晶体外观为棒状，D50为500μm，堆密度为0.6534g/mL，休止角为33.1°；产品纯度为98.6％，采用恒温恒湿箱对Cc晶型产品进行加速稳定性试验10天后纯度为97.8％。
实施例3：
在结晶器中投入申嗪霉素原料3g，甲苯36g，搅拌升温至70℃溶清后，以5℃/h的降温速率进行冷却结晶，降温至5℃，申嗪霉素晶体析出，抽滤，产品在50℃的鼓风烘箱中干燥12h，得到申嗪霉素Cc晶型，单次收率30.1％。产品PXRD和DSC表征与实施例1类似，晶体外观为棒状，D50为450μm，堆密度为0.6537g/mL，休止角为33.1°；产品纯度为98.6％，采用恒温恒湿箱对Cc晶型产品进行加速稳定性试验10天后纯度为97.8％。
实施例4：
在结晶器中投入申嗪霉素原料3g，苯甲醚45g，搅拌升温至80℃溶清后，以5℃/h的降温速率进行冷却结晶，降温至10℃，申嗪霉素晶体析出，抽滤，产品在70℃的鼓风烘箱中干燥8h，得到申嗪霉素Cc晶型，单次收率27.6％。产品PXRD和DSC表征与实施例1类似，晶体外观为棒状，D50为400μm，堆密度为0.6535g/mL，休止角为33.2°；产品纯度为98.5％,恒温恒湿箱对Cc晶型产品进行加速稳定性试验10天后纯度为97.7％。
实施例5：
在结晶器中投入申嗪霉素原料3g，甲基吡啶42g，搅拌升温至70℃溶清后，以15℃/h的降温速率进行冷却结晶，降温至0℃，申嗪霉素晶体析出，抽滤，产品在70℃的鼓风烘箱中干燥8h，得到申嗪霉素Cc晶型，单次收率25.6％。产品PXRD和DSC表征与实施例1类似，晶体外观为棒状，D50为460μm，堆密度为0.6534g/mL，休止角为33.2°；产品纯度为98.4％,恒温恒湿箱对Cc晶型产品进行加速稳定性试验10天后纯度为97.9％。
实施例6：
在结晶器中投入申嗪霉素原料3g，二甲苯39g，搅拌升温至60℃溶清后，以1℃/h的降温速率进行冷却结晶，降温至10℃，申嗪霉素晶体析出，抽滤，产品在60℃的鼓风烘箱中干燥12h，得到申嗪霉素Cc晶型，单次收率34.1％。产品PXRD和DSC表征与实施例1类似，晶体外观为棒状，D50为400μm，堆密度为0.6533g/mL，休止角为33.1°；产品纯度为98.5％,恒温恒湿箱对Cc晶型产品进行加速稳定性试验10天后纯度为97.8％。
实施例7：
在结晶器中投入申嗪霉素原料3g，甲酸乙酯30g，搅拌升温至70℃溶清后，以15℃/h的降温速率进行冷却结晶，降温至5℃，申嗪霉素晶体析出，抽滤，产品在50℃的鼓风烘箱中干燥12h，得到申嗪霉素P21/n晶型,单次收率26.3％。该产物的PXRD图如图4所示，特征峰值(2θ，±0.2°)为：8.82、10.99、12.99、26.28°，与单晶结构拟合结果一致；其DSC图谱如图5所示，特征值为：熔融始点223.95℃，峰值230.55℃；光学显微镜照片如图6所示，产品外观为片状，经测量D50为240μm，堆密度为0.6829g/mL，休止角为34.5°；产品纯度为98.2％，采用恒温恒湿箱对P21/n晶型产品进行加速稳定性试验10天后纯度为97.3％。
实施例8：
在结晶器中投入申嗪霉素原料3g，正己烷45g，搅拌升温至60℃溶清后，以5℃/h的降温速率进行冷却结晶，降温至0℃，申嗪霉素晶体析出，抽滤，产品在60℃的鼓风烘箱中干燥10h，得到申嗪霉素P21/n晶型，单次收率28.4％。产品PXRD和DSC表征与实施例7类似，产品外观为片状，D50为200μm，堆密度为0.6827g/mL，休止角为34.3°；产品纯度为98.2％；产品纯度为98.4％，采用恒温恒湿箱对P21/n晶型产品进行加速稳定性试验10天后纯度为97.5％。
实施例9：
在结晶器中投入申嗪霉素原料3g，丙酮39g，搅拌升温至60℃溶清后，以10℃/h的降温速率进行冷却结晶，降温至0℃，申嗪霉素晶体析出，抽滤，产品在50℃的鼓风烘箱中干燥12h，得到申嗪霉素P21/n晶型，单次收率33.3％。产品PXRD和DSC表征与实施例7类似，产品外观为片状，D50为250μm，堆密度为0.6825g/mL，休止角为34.4°；产品纯度为98.3％,采用恒温恒湿箱对P21/n晶型产品进行加速稳定性试验10天后纯度为97.4％。
实施例10：
在结晶器中投入申嗪霉素原料3g，甲基叔丁醚42g，搅拌升温至70℃溶清后，以10℃/h的降温速率进行冷却结晶，降温至10℃，申嗪霉素晶体析出，抽滤，产品在50℃的鼓风烘箱中干燥12h，得到申嗪霉素P21/n晶型，单次收率31.6％。产品PXRD和DSC表征与实施例7类似，晶体形状为片状，D50为250μm，堆密度为0.6829g/mL，休止角为34.1°；产品纯度为98.2％，采用恒温恒湿箱对P21/n晶型产品进行加速稳定性试验10天后纯度为97.4％。
实施例11：
在结晶器中投入申嗪霉素原料3g，乙酸乙酯30g，搅拌升温至60℃溶清后，以5℃/h的降温速率进行冷却结晶，降温至5℃，申嗪霉素晶体析出，抽滤，产品在50℃的鼓风烘箱中干燥12h，得到申嗪霉素P21/n晶型，单次收率30.2％。产品PXRD和DSC表征与实施例7类似，晶体形状为片状，D50为260μm，堆密度为0.6830g/mL，休止角为34.3°；产品纯度为98.3％，采用恒温恒湿箱对P21/n晶型产品进行加速稳定性试验10天后纯度为97.5％。
实施例12：
在结晶器中投入申嗪霉素原料3g，乙酸丁酯36g，搅拌升温至60℃溶清后，以1℃/h的降温速率进行冷却结晶，降温至10℃，申嗪霉素晶体析出，抽滤，产品在50℃的鼓风烘箱中干燥12h，得到申嗪霉素P21/n晶型，单次收率33.4％。产品PXRD和DSC表征与实施例7类似，晶体形状为片状，D50为240μm，堆密度为0.6826g/mL，休止角为34.0°；产品纯度为98.4％，采用恒温恒湿箱对P21/n晶型产品进行加速稳定性试验10天后纯度为97.3％。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (4)
1.一种制备申嗪霉素Cc晶型的方法；其特征是，将申嗪霉素原料溶解于具有强路易斯碱或π共轭体系的有机溶剂A中，加热至60℃-80℃使其完全溶解，再冷却结晶降温至0-10℃使其结晶，过滤，干燥，制备申嗪霉素Cc晶型，其粉末X-射线衍射图谱的特征峰2θ为：9.08±0.2°、10.98±0.2°、12.93±0.2°、15.81±0.2°、24.62±0.2°、27.89±0.2°；所述的有机溶剂A选自吡啶、甲基吡啶、苯、甲苯、二甲苯或苯甲醚中的一种，所述的冷却结晶的降温速率为1-15℃/小时。
2.一种制备申嗪霉素P21/n晶型的方法；其特征是，将申嗪霉素原料溶解于不具有π共轭基团的链状有机溶剂B中，加热至60℃-80℃使其完全溶解，再冷却结晶降温至0-10℃使其结晶，过滤，干燥，制备申嗪霉素P21/n晶型，其粉末X-射线衍射图谱的特征峰为2θ，8.82±0.2°、10.99±0.2°、12.99±0.2°、26.28±0.2°；所述的有机溶剂B选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、正己烷、甲基叔丁基醚或丙酮中的一种，所述的冷却结晶的降温速率为1-15℃/小时。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征是所述的有机溶剂A类或B类的质量为申嗪霉素原料的10-15倍。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征是所述的干燥条件为：鼓风干燥，温度为50-70℃，时间为8-12小时。
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Non-Patent Citations (2)
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|---|
| Graham P. Jones et al..Structure of the pseudomonad fungal antibiotic phenazine-1-carboxylic acid. Acta Crystallographica.1988,第12卷(第12期),2220-2222. * |
| Ji, Xinhua et al..Structure and intramolecular hydrogen bonding of 1-phenazinecarboxylic acid.Acta Crystallographica.1992,第1卷(第1期),109-111. * |
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