CN111440125B - 液体辅助研磨调控申嗪霉素晶型的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及液体辅助研磨控制申嗪霉素晶型的方法；将具有强路易斯碱或π共轭体系的有机溶剂A与申嗪霉素原料在振动球磨仪，液相辅助研磨，干燥，制备申嗪霉素Cc晶型；将不具有π共轭基团的链状有机溶剂B与申嗪霉素原料在振动球磨仪，液相辅助研磨，干燥，制备申嗪霉素P21/n晶型。研磨球直径为3‑5mm；研磨频率为2‑10次/秒，研磨时长为20‑80分钟。采用高效液相色谱法(HPLC)测定本发明申嗪霉素纯度，制备Cc晶型产品纯度在96.1％‑96.3％之间；制备的P21/n晶型产品纯度在95.4％‑95.6％之间；申嗪霉素原料的纯度为95.3％。产品流动性增强；同时水溶性明显改善，有利于制备各种固体分散制剂。
Description
技术领域
本发明属于化学工程技术领域和农药化学技术领域，具体涉及一种液体辅助研磨调控生物农药申嗪霉素产品晶型的方法。
背景技术
药物多晶型是指药物存在有两种或两种以上的不同晶型物质状态。对于固体化学药物(药物及农药等)，由于其分子的排列形式及其对称规律的不同，同一种药物可以形成多种不同的晶型固体物质状态，这种同一物质的不同晶型固体状态通常被称为多晶型现象。多晶型现象是自然界中物质存在的普遍现象，在不同的生产或加工制备过程中，固体物质表现出不同的晶体状态。由于其不同晶型具有不同的自由能，会显著地影响药物的许多物理和化学性质，例如熔沸点、水溶性(生物利用度)、溶出速率、稳定性、加工性能等，从而造成化学药物在使用中的显著性差异、安全性差异和稳定性差异。因此监管部门往往会对相关活性化合物的固体形态进行明确规定，所以多晶型既是有机活性化合物产品质量的重要指标，同时也具有重要的知识产权利益。
农药是农业必需的生产资料之一，对于防治作物病虫草害、保障我国粮食安全发挥了重要作用。我国每年农药使用量高达百万吨，但有效利用率不足30％。大量农药通过挥发、径流、渗漏等方式流失进入环境，不仅造成严重的环境污染，而且危及人畜健康。如何提高农药利用率、降低农药用量已经成为我国乃至世界农业和环境领域亟待解决的关键问题。针对这一问题，农药原料药的多晶型及其物性的研究也在逐年增加。例如CN109336853A使用液体悬浮-超声的方法选择性制备呋喃西林α晶型，使其更便于工业化生产的工艺，且产品堆密度大、热力学稳定性好，保证了原料药及其制剂在制备和存储中的稳定性，提高呋喃西林的药物质量；CN 106046086 A制备的无定型泰地罗新稳定性好，不易吸潮和降解，而且粒子是棒状有规整的形状，有较好的溶解度和溶解速率。这些药物多晶型研究有效地提升了现有农药原料药的质量，降低了下游产业链的质量控制成本，同时增加了生产企业的市场竞争力。
申嗪霉素(C13H8N2O2，分子量224.2，CAS号2538-68-3，结构如式1)，是一种新型代谢产物农药，其主效成分是假单胞菌产生的天然代谢产物吩嗪-1-羧酸(PCA)，具有高效、低毒、对环境友好等特点。2016年3月，1％申嗪霉素悬浮剂获颁农药登记证，用于防治黄瓜霜霉病、灰霉病、辣椒疫病、西瓜枯萎病、水稻稻曲病、稻瘟病、水稻纹枯病、小麦全蚀病和小麦赤霉病。是研发绿色农药的理想化合物。
式1.申嗪霉素化学结构式
申嗪霉素已有专利主要关注于配方和应用方面，鲜有针对该化合物各晶型的物性及活性研究报道。目前已有报道的申嗪霉素有两种多晶型，为由于其羧基上羟基所形成氢键的取向不同而表现出的Cc晶型(申嗪霉素分子间含有氢键)和P21/n晶型(申嗪霉素分子内含有氢键)。在1988年文献中报道了采用二氯甲烷和乙腈的混合溶剂通过缓慢蒸发的方式制备申嗪霉素Cc晶型的方法，但这种混合溶剂缓慢蒸发的方式制备周期长，往往需要7天至更久，且溶剂挥发严重，难以回收，不适于大规模制备。1992年文献中报道了对荧光假单胞菌产生的真菌抗生素进行光谱研究和低温结构测定后结果显示为申嗪霉素的P21/n晶型，该微生物中提取的方法则会有工艺流程复杂，条件要求苛刻，生产周期长，杂质含量高产品纯度低，成本高的问题。CN 103373967A提出用甲醇、乙醇、丙醇、乙腈中的一种或二种以上的混合物重结晶纯化由2-氯-3-硝基苯甲酸和苯胺为原料，经偶联和环合制得的申嗪霉素粗品。CN107513042A提出向经过絮凝后的荧光假单胞菌M18发酵液的高纯精滤液中滴加10％～15％(v/v)的乳酸等有机酸水溶液，同时开启搅拌，待大量申嗪霉素晶体析出后，静置，离心，干燥，制备申嗪霉素原药，此方法未考虑由于不同晶型的存在而引起的物性变化，所得申嗪霉素原药纯度较低，为95.3％，且为两种晶型的混合物。
现有申嗪霉素的生产工艺问题，导致产品为两种晶型的混合，市售产品PXRD图谱如附图7所示，可以看出市售产品的PXRD图谱为两种晶型PXRD图谱的加和，特定晶型的含量会随批次而发生变化；形貌细碎，颗粒不均匀，主粒度分布在10～100μm之间，同时产品水溶解度小，仅为0.0498g/L。
经研究发现，在申嗪霉素的晶体中存在较大的π共轭体系和O-H…N氢键，这两种分子间相互作用在溶剂的协同与竞争作用下会导致申嗪霉素晶体堆积方式的显著变化。某些具有强路易斯碱或π共轭体系的有机溶剂可以通过氢键或π-π作用可以诱导申嗪霉素产生分子间氢键，从而形成Cc晶型。同时，某些不具有π共轭基团而且只能做为氢键受体或较弱的氢键供体的链状有机溶剂，难以诱导形成分子间氢键，但该体系会倾向于形成分子内氢键，从而形成P21/n晶型。可据此改进上述现有生产工艺生产中存在的问题。
发明内容
本发明针对现有技术问题，在国家重点研发计划《天然绿色生物农药合成生物学与组合合成技术》课题六《天然生物农药制造工艺优化及产品推广示范》(2017YFD0201406)的支持下，以申嗪霉素市售产品为原料，提出了简便，高效，低成本的解决方案，通过选取不同种类的溶剂，采用液相辅助研磨的方法，实现对申嗪霉素产品晶型进行有效控制，可快速制备纯申嗪霉素Cc晶型或P21/n晶型，方法简易，生产成本低，且生产周期大大缩短，产品粒度更加均匀，溶出速率显著增加。
为实现上述目的，本发明具体通过以下技术方案实现：
通过液体辅助研磨控制申嗪霉素晶型的方法：将具有强路易斯碱或π共轭体系的有机溶剂A与申嗪霉素原料在振动球磨仪，液相辅助研磨，干燥，制备申嗪霉素Cc晶型；将不具有π共轭基团的链状有机溶剂B与申嗪霉素原料在振动球磨仪，液相辅助研磨，干燥，制备申嗪霉素P21/n晶型。
所述的有机溶剂A选自吡啶、甲基吡啶、苯、甲苯、二甲苯或苯甲醚中的一种。
所述的有机溶剂B选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、正己烷、甲基叔丁基醚或丙酮中的一种。
所述申嗪霉素与有机溶剂质量比为10-50g/mL。
所述的研磨频率为2-10次/秒，研磨时长为20-80分钟。
所述的干燥条件为：鼓风干燥，温度为40-60℃，时间为8-12小时。
所述的研磨球直径为3-5mm。
使用A类有机溶剂液体辅助研磨所得的申嗪霉素Cc晶型，其外观如图3所示；使用B类有机溶剂所得的P21/n晶型，其外观如图6所示。
本发明所得呻嗪霉素Cc晶型产品和P21/n晶型产品收率均在99.0％以上，以所得申嗪霉素单一晶型产品对使用申嗪霉素原料计。
本发明采用X射线粉末衍射仪(PXRD)对现本发明所述方法制备的申嗪霉素及市售产品进行了表征。本发明制备的申嗪霉素Cc晶型的PXRD图谱，如附图1所示，其特征峰值(2θ，±0.2°)为：9.08、10.98、12.93、15.81、24.62、27.89°，与Acta crystal.Section C1988.p2020中报道的Cc晶型的单晶结构拟合衍射谱一致；申嗪霉素P21/n晶型的PXRD图谱，如附图4所示，特征峰值(2θ，±0.2°)为8.82、10.99、12.99、26.28，与Actacrystal.Section C 1992.p109中报道的P21/n晶型单晶结构拟合谱一致；以上结果表明本发明所得晶型与文献报道相应晶型具有相同结构，且这两种产品具有不同晶型。申嗪霉素原料PXRD图谱为两种晶型图谱的加和，为两种晶型产品的混合物，如附图7所示。
采用差示扫描量热仪(DSC)进行热分析，本发明制备的Cc晶型的DSC图谱(±0.1℃，10℃/min)如图2所示，特征值为：熔融始点224.45℃，峰值228.65℃，150℃左右有一放热峰，峰值151.15℃，为Cc晶型向P21/n晶型转变；P21/n晶型的DSC图谱(±0.1℃，10℃/min)如图5所示，特征值为：熔融始点223.95℃，峰值230.55℃；申嗪霉素原料DSC图谱如图8所示，除了Cc晶型的热信号之外还在100℃左右有一吸热峰，是申嗪霉素吸附了水分所致。
采用高效液相色谱法检测本发明液相辅助研磨方法所得各晶型产品在25℃时在纯水中溶解度，测得申嗪霉素原料溶解度为0.0498g/L，本发明液相辅助研磨法Cc晶型产品为0.0576g/L，P21/n晶型产品为0.0535g/L。由此可见液相辅助研磨法制备的各晶型产品具有更高的水溶解度。
采用氘代氯仿溶液通过核磁共振氢谱法检测Cc晶型、P21/n晶型与申嗪霉素原料氢谱，如图10所示。由图10所示，本发明中Cc晶型和P21/n晶型及样品申嗪霉素1HNMR(CDCl3，400MHz)的化学位移δ为：7.89-7.99(m,2H)，8.18-8.26(m,2H)，8.33-8.44(t,J＝4.3,2H)，8.79-8.89(d,J＝7.2,1H)，与文献报道一致。图11原料的液体核磁共振氢谱中存在杂质峰，根据峰位置及形状可以证明有杂质水的存在，判断为原料存在吸潮现象。
采用激光粒度分析仪测定本发明提出液体辅助研磨制备产品及申嗪霉素原料的粒度，液相辅助研磨得到的产品Cc晶型为20～30μm，晶体形状如附图3所示；P21/n晶型的粒度为20～30μm，晶体形状如图6所示；而申嗪霉素原料的主粒度为10～100μm，晶体形状如附图9所示。由此可见本申请液相辅助研磨得到的产品粒度相对较小，但粒度分布更均匀。
采用粉体性状测试仪对本发明提出液相辅助研磨工艺制备产品与申嗪霉素原料的流动性和堆密度进行了对比测试，原料堆密度为：0.4712g/mL，休止角为42.3°。液相辅助研磨制得Cc晶型堆密度为0.5033-0.5036g/mL之间，休止角为41.0-41.3°之间，P21/n晶型堆密度为0.4886-0.4989g/mL之间，休止角为40.4-40.6°之间，由此可见液相辅助研磨法制备的Cc晶型和P21/n晶型产品堆密度均有一定程度的增大，同时流动性也有一定的提高。
采用高效液相色谱法(HPLC)测定本发明申嗪霉素纯度，制备的Cc晶型产品纯度在96.1％-96.3％之间；制备的P21/n晶型产品纯度在95.4％-95.6％之间；申嗪霉素原料的纯度为95.3％。
采用恒温恒湿箱对本发明的液相辅助研磨方法制备产品与原料进行加速稳定性试验，分别取3克申嗪霉素原料、Cc晶型、P21/n晶型在温度为40℃，相对湿度为75±5％条件下贮存10天，各晶型产品及原料均有吸潮和聚结现象。分别于0天、5天、10天取样，采用高效液相色谱法(HPLC)测定申嗪霉素纯度。结果见表1。本发明液相辅助研磨所得Cc晶型及P21/n晶型产品均大于原料纯度，通过比较加速稳定性测试前后的纯度差异，也可以看出，本发明液相辅助研磨所得Cc晶型及P21/n晶型产品稳定性与原料相比也有提升。
表1申嗪霉素加速稳定性试验测试结果(纯度％)
综上所述，采用本发明提出的液相辅助研磨的方法制备的申嗪霉素产品与原料相比，产品粒度更均匀，堆密度增大，流动性有增强，有利于后续的制剂、储存和运输；同时水溶性明显改善，有利于制备各种固体分散制剂。
本发明的有益效果在于工艺简单，可操作性强，设备要求低，生产周期短，产能大，适合工业化生产，可根据需要制备所需目标晶型。
附图说明
图1为实施例1中制备得到的申嗪霉素Cc晶型的PXRD图谱，纵坐标为衍射强度，单位计数(counts)；横坐标为衍射角2θ，单位度(°)；
图2为实施例1中制备得到的申嗪霉素Cc晶型的DSC图谱，纵坐标为单位质量的物质放出的热流量，用(Heat，Flow，W/g)表示，向上为放热；横坐标为温度，单位摄氏度(℃)；
图3为实施例1中制备得到的申嗪霉素Cc晶型的在光学显微镜下的图像；
图4为实施例7中制备得到的申嗪霉素P21/n晶型的PXRD图谱；
图5为实施例7中制备得到的申嗪霉素P21/n晶型的DSC图谱；
图6为实施例7中制备得到的申嗪霉素P21/n晶型的在光学显微镜下的图像；
图7为所有实施例中使用的申嗪霉素原料的PXRD图谱；
图8为所有实施例中使用的申嗪霉素原料的DSC图谱；
图9为所有实施例中使用的申嗪霉素原料的在光学显微镜下的图像；
图10为Cc晶型、P21/n晶型及市售原料的核磁共振氢谱(氘代氯仿)图谱；
图11为申嗪霉素原料的核磁共振氢谱图谱。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解，下面结合实施方式和附图对本发明作进一步详述，该实施方式仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
实施例1：
在振动球磨仪的样品管中加入申嗪霉素原料0.1g，使用移液枪加入10μL甲苯，加入直径3mm研磨球，以2次/秒的频率进行研磨，80分钟后取出，置于鼓风干燥箱中干燥，温度为40℃，时间为12小时，得到申嗪霉素的Cc晶型，单次收率100％。该产物的PXRD图如图1所示，特征峰值(2θ，±0.2°)为：10.98、12.93、15.81、24.62、27.89°，与单晶结构拟合结果一致；其DSC图谱如图2所示，特征值为：150℃左右有一放热峰，峰值151.15℃，为Cc向P21/n晶型相转变，熔融始点224.45℃，峰值228.65℃；光学显微镜照片如图3所示，经测量D50为20μm；堆密度为0.5033g/mL，休止角为41.1°，溶解度为0.0576g/L；HPLC测得产品纯度为96.2％，采用恒温恒湿箱进行加速稳定性试验10天后，产品纯度为95.2％。
实施例2：
在振动球磨仪的样品管中加入申嗪霉素原料0.5g，使用移液枪加入10μL吡啶，加入直径5mm研磨球，以4次/秒的频率进行研磨，40分钟后取出，置于鼓风干燥箱中干燥，温度为50℃，时间为10小时,得到申嗪霉素的Cc晶型，单次收率100％。该产物的PXRD图、DSC图谱与实施例1类似，晶体形状和图3相同，经测量D50为30μm；堆密度为0.5036g/mL，休止角为41.1°，溶解度为0.0576g/L；HPLC测得产品纯度为96.3％，采用恒温恒湿箱进行加速稳定性试验10天后，产品纯度为95.3％。
实施例3：
在振动球磨仪的样品管中加入申嗪霉素原料0.5g，使用移液枪加入20μL苯，加入直径5mm研磨球，以5次/秒的频率进行研磨，60分钟后取出，置于鼓风干燥箱中干燥，温度为50℃，时间为10小时，得到申嗪霉素的Cc晶型，单次收率100％；产物的PXRD图、DSC图谱与实施例1类似，晶体形状和图3相同，经测量D50为25μm；堆密度为0.5034g/mL，休止角为41.0°，溶解度为0.0576g/L；HPLC测得产品纯度为96.1％，采用恒温恒湿箱进行加速稳定性试验10天后，产品纯度为95.2％。
实施例4：
在振动球磨仪的样品管中加入申嗪霉素原料1.0g，使用移液枪加入20μL苯甲醚，加入直径5mm研磨球，以10次/秒的频率进行研磨，20分钟后取出，置于鼓风干燥箱中干燥，温度为60℃，时间为8小时，得到申嗪霉素的Cc晶型，单次收率100％；产物的PXRD图、DSC图谱与实施例1类似，晶体形状和图3相同，经测量D50为20μm；堆密度为0.5033g/mL，休止角为41.0°，溶解度为0.0576g/L；HPLC测得产品纯度为96.2％,采用恒温恒湿箱进行加速稳定性试验10天后，产品纯度为95.4％。
实施例5：
在振动球磨仪的样品管中加入申嗪霉素原料1.0g，使用移液枪加入20μL甲基吡啶，加入直径5mm研磨球，以5次/秒的频率进行研磨，60分钟后取出，置于鼓风干燥箱中干燥，温度为60℃，时间为8小时，得到申嗪霉素的Cc晶型，单次收率100％；产物的PXRD图、DSC图谱与实施例1类似，晶体形状和图3相同，经测量D50为20μm；堆密度为0.5034g/mL，休止角为41.1°，溶解度为0.0576g/L；HPLC测得产品纯度为96.1％,采用恒温恒湿箱进行加速稳定性试验10天后，产品纯度为95.2％。
实施例6：
在振动球磨仪的样品管中加入申嗪霉素原料1.0g，使用移液枪加入20μL二甲苯，加入直径5mm研磨球，以10次/秒的频率进行研磨，20分钟后取出，置于鼓风干燥箱中干燥，温度为60℃，时间为8小时，得到申嗪霉素的Cc晶型，单次收率100％；产物的PXRD图、DSC图谱与实施例1类似，晶体形状和图3相同，经测量D50为20μm；堆密度为0.5033g/mL，休止角为41.0°，溶解度为0.0576g/L；HPLC测得产品纯度为96.2％,采用恒温恒湿箱进行加速稳定性试验10天后，产品纯度为95.4％。
实施例7：
在振动球磨仪的样品管中加入申嗪霉素原料0.1g，使用移液枪加入10μL甲酸乙酯，加入直径3mm研磨球，以2次/秒的频率进行研磨，80分钟后取出，置于鼓风干燥箱中干燥，温度为40℃，时间为12小时，得到申嗪霉素的P21/n晶型，单次收率100％。该产物的PXRD图如图4所示，特征峰值(2θ，±0.2°)为：8.82、10.99、12.99、26.28°，与单晶结构拟合结果一致；其DSC图谱如图5所示，特征值为：熔融始点223.95℃，峰值230.55℃；光学显微镜照片如图6所示，经测量D50为12μm；堆密度为0.4989g/mL，休止角为40.6°，溶解度为0.0535g/L；产品纯度为95.5％，采用恒温恒湿箱进行加速稳定性试验10天后，产品纯度为94.1％。
实施例8：
在振动球磨仪的样品管中加入申嗪霉素原料0.5g，使用移液枪加入10μL正己烷，加入直径5mm研磨球，以5次/秒的频率进行研磨，60分钟后取出，置于鼓风干燥箱中干燥，温度为50℃，时间为10小时，得到申嗪霉素的P21/n晶型,单次收率100％。该产物的PXRD图、DSC图谱与实施例5类似，晶体形状和图6相同，经测量D50为20μm；堆密度为0.4988g/mL，休止角为40.5°，溶解度为0.0535g/L；产品纯度为95.4％，采用恒温恒湿箱进行加速稳定性试验10天后，产品纯度为94.2％。
实施例9：
在振动球磨仪的样品管中加入申嗪霉素原料0.5g，使用移液枪加入20μL甲基叔丁醚，加入直径5mm研磨球，以5次/秒的频率进行研磨，60分钟后取出，置于鼓风干燥箱中干燥，温度为60℃，时间为8小时，得到申嗪霉素的P21/n晶型,单次收率100％。该产物的PXRD图、DSC图谱与实施例5类似，晶体形状和图6相同，经测量D50为25μm；堆密度为0.4987g/mL，休止角为40.4°，溶解度为0.0535g/L；产品纯度为95.4％，采用恒温恒湿箱进行加速稳定性试验10天后，产品纯度为94.3％。
实施例10：
在振动球磨仪的样品管中加入申嗪霉素原料1.0g，使用移液枪加入20μL丙酮，加入直径5mm研磨球，以10次/秒的频率进行研磨，80分钟后取出，置于鼓风干燥箱中干燥，温度为50℃，时间为10小时，得到申嗪霉素的P21/n晶型,单次收率100％。该产物的PXRD图、DSC图谱与实施例5类似，晶体形状和图6相同，经测量D50为20μm；堆密度为0.4987g/mL，休止角为40.4°，溶解度为0.0535g/L；产品纯度为95.6％，采用恒温恒湿箱进行加速稳定性试验10天后，产品纯度为94.3％。
实施例11：
在振动球磨仪的样品管中加入申嗪霉素原料1.0g，使用移液枪加入20μL乙酸乙酯，加入直径5mm研磨球，以2次/秒的频率进行研磨，80分钟后取出，置于鼓风干燥箱中干燥，温度为50℃，时间为10小时，得到申嗪霉素的P21/n晶型,单次收率100％。该产物的PXRD图、DSC图谱与实施例5类似，晶体形状和图6相同，经测量D50为20μm；堆密度为0.4989g/mL，休止角为40.5°，溶解度为0.0535g/L；产品纯度为95.6％，采用恒温恒湿箱进行加速稳定性试验10天后，产品纯度为94.2％。
实施例12：
在振动球磨仪的样品管中加入申嗪霉素原料1.0g，使用移液枪加入20μL乙酸丁酯，加入直径5mm研磨球，以5次/秒的频率进行研磨，60分钟后取出，置于鼓风干燥箱中干燥，温度为50℃，时间为10小时，得到申嗪霉素的P21/n晶型,单次收率100％。该产物的PXRD图、DSC图谱与实施例5类似，晶体形状和图6相同，经测量D50为25μm；堆密度为0.49889g/mL，休止角为40.3°，溶解度为0.0535g/L；产品纯度为95.5％，采用恒温恒湿箱进行加速稳定性试验10天后，产品纯度为94.1％。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (6)
1.一种制备申嗪霉素Cc晶型的方法，其特征在于：将强路易斯碱或π共轭体系的有机溶剂A与申嗪霉素原料在振动球磨仪，进行液相辅助研磨，干燥，制备申嗪霉素Cc晶型，其粉末X-射线衍射图谱的特征峰2θ为：9.08±0.2°、10.98±0.2°、12.93±0.2°、15.81±0.2°、24.62±0.2°、27.89°±0.2°；所述的A类有机溶剂选自吡啶、甲基吡啶、苯、甲苯、二甲苯或苯甲醚中的一种。
2.一种制备申嗪霉素P21/n晶型的方法，其特征在于：将不具有π共轭基团的链状有机溶剂B与申嗪霉素原料在振动球磨仪，液相辅助研磨，干燥，制备申嗪霉素P21/n晶型，其粉末X-射线衍射图谱的特征峰值2θ为8.82±0.2°、10.99±0.2°、12.99±0.2°、26.28±0.2°；所述的B类有机溶剂选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、正己烷、甲基叔丁基醚或丙酮中的一种。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征是所述有机溶剂与申嗪霉素质量比为10-50g/mL。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征是所述的研磨条件为：频率2-10次/秒，时长20-80分钟。
5.如权利要求1或2所述的方法，其特征是所述的干燥条件为：鼓风干燥，温度为40-60℃，时间为8-12小时。
6.如权利要求1或2所述的方法，其特征是加入的研磨球直径为3-5mm。
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| CN104829544A (zh) * | 2014-02-08 | 2015-08-12 | 上海泰禾化工有限公司 | 一种制备吩嗪-1-羧酸的方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Multi-stress tolerant plant growth promoting Pseudomonas spp. MCC 3145 producing cytostatic and fungicidal pigment;Sandeep Patil et al.;《Biocatalysis and Agricultural Biotechnology》;20170211;第10卷;第53-63页 * |
| Phenazine syntheses. IV. Nitriles;Donald L. Vivian et al.;《Journal of Organic Chemistry》;19551231;第20卷;第797-802页 * |
| Structure and intramolecular hydrogen bonding of 1-phenazinecarboxylic acid;Xinhua Ji et al.;《Acta Crystallographica, Section C: Crystal Structure Communications》;19921231;第C48卷(第1期);第109-111页 * |
| Structure of the pseudomonad fungal antibiotic phenazine-1-carboxylic acid;Graham P. Jones et al.;《Acta Crystallographica, Section C: Crystal Structure Communications》;19881231;第C44卷(第12期);第2220-2222页 * |
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