CN101759743B - 醋丙甲泼尼龙一水合物及其晶型与制备方法 - Google Patents
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Abstract
Description
发明领域:
本发明属于涉及一种甾体化合物,特别涉及新的醋丙甲泼尼龙晶型及其制备方法。
背景技术:
醋丙甲泼尼龙(Methylprednisolone aceponate,MPA,CAS:86401-95-8)其化学结构式如下图所示:
醋丙甲泼尼龙作为一种甲泼尼龙的衍生物,由德国Schring AG开发,是一种具有很强的局部抗炎活性的糖皮质激素,用于对皮肤炎症的治疗,目前,市售的醋丙甲泼尼龙皮肤用制剂为德国Schring AG生产的,商品名为Advantan的0.1%醋丙甲泼尼龙乳膏,可用于抑制发炎及过敏皮肤的反应,同时亦抑制与细胞加速再生有关联的反应而导致症状,例如红斑、水肿、皮肤厚化、皮肤表面粗糙的减退,以及减轻瘙痒、灼热感和疼痛等问题。醋丙甲泼尼龙乳膏是当前超强的外用皮质类固醇制剂,其疗效均优于已知的皮质类固醇,而其中醋丙甲泼尼龙乳膏又是无卤族基团的高效皮质类固醇,副作用轻,是一种可以用于儿童的皮质类固醇外用制剂。该制剂的市场前景十分广阔.
目前药物的晶型研究工作已经变得越来越重要,中国专利ZL200580026414.0公开了特定药物的结晶多晶型常常是药物制备的难易、稳定性、溶解度、储存稳定性,制剂难易和体内药理学的一个重要判断因素。我们在开发醋丙甲泼尼龙原料药的时候,对其晶型情况进行了深入的研究,发现目前常规的合成方法如EP0072547所公开的方法,得到的无水醋丙甲泼尼龙仅有一种晶型(详见发明内容)。此外再也没有其它相关醋丙甲泼尼龙的晶型报道。
发明内容:
出人意外地,我们在进行醋丙甲泼尼龙晶型研究过程中,我们发现了一种全新的醋丙甲泼尼龙一水合物,目前,经过稳定性试验考察,该全新的醋丙甲泼尼龙一水合物和已有的无水醋丙甲泼尼龙表现出更好的稳定性,并且更加便于粉碎。因此这种全新的醋丙甲泼尼龙一水合物原料药可以成为醋丙甲泼尼龙制剂产品的新选择。
醋丙甲泼尼龙一水合物化学结构式如下图所示:
本发明还提供上述醋丙甲泼尼龙一水合物的一种晶型及其结晶制备方法。这种醋丙甲泼尼龙一水合物新晶型的制备方法是稳定的并可以重复,更容易工业化。
本发明还提供上述醋丙甲泼尼龙一水合物的原子坐标(x10^4)和等效各向同性位移参数(A^2x10^3)。U(eq)定义为Uij正交张量迹的三分之一。
本发明提供的醋丙甲泼尼龙一水合物结晶用X射线粉末衍射测定,其X射线粉末衍射在衍射角2θ=8.6°、12.2°、13.6°、15.3°、18.6°、19.3°、20.5°处有特征峰,其相对衍射强度实质上分别为其详细谱图如图2所示。所述术语“实质上”,应当理解为特征峰的衍射强度随着晶体制备技术、样品安装方法和测量仪器的不同可以有所微量变化,也应该在本发明的范围内。此外,仪器的差异和其他因素可能影响衍射角2θ值,所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在现有值±0.2°内变化。
本发明还提供了一种醋丙甲泼尼龙一水合物晶体的合成方法如下:
将醋丙甲泼尼龙全溶至水和有机溶剂的混和溶液中,然后再将有机溶剂蒸发,醋丙甲泼尼龙一水合物晶体即可产生。
所述有机溶剂选择,醚类溶剂包括但不仅限于以下溶媒的一种或几种:醚类溶剂,优选乙醚、四氢呋喃(THF)、二氧六环;酮类溶剂,如丙酮、甲乙酮;低级醇,如甲醇、乙醇;酯类溶剂,优选乙酸乙酯、乙酸丁酯;烃类溶剂,如正己烷、环己烷、苯;卤代烃,如氯仿、二氯甲烷,以及极性非质子溶剂,优选乙腈、DMF(N,N-二甲基甲酰胺),最优选THF、丙酮、甲醇、乙酸乙酯、氯仿、乙腈中的一种或几种。
从实施例6可以看出,采用本发明提供的醋丙甲泼尼龙一水合物晶体微粉制成的水混悬液,与现有的醋丙甲泼尼龙微粉制成的水混悬液相比,具有更好的稳定性,因此在制备以醋丙甲泼尼龙为活性成分的含水药物组合物时,醋丙甲泼尼龙一水合物能够提供更好的稳定性。同时从实施例7可以看出,在相同条件下本发明提供的醋丙甲泼尼龙一水合物晶体比现有技术中的醋丙甲泼尼龙晶体更容易被粉碎,因此在用于制备各种需要微粉化的药物制剂时,具有潜在的优势。
优选本发明制得的醋丙甲泼尼龙一水合物及其晶体在制备治疗人或哺乳动物基本的药物中的应用。所述的药物优选制备成水剂、膏剂、混悬剂、吸入剂中的一种。
本发明中所用粉末衍射仪器是Rigaku D/max-2500粉末衍射仪;单晶衍射仪器名称是Rigaku R-Axis Rapid IP单晶面探仪,均为日本理学公司产品。
附图说明:
图1是对照实施例制得的醋丙甲泼尼龙晶体的X射线粉末衍射谱图
图2是实施例1制得的醋丙甲泼尼龙一水合物结晶的X射线粉末衍射谱图
具体实施方式:
对照实施例
取0.5g无水醋丙甲泼尼龙溶于无水丙酮中,减压浓缩至出现晶体时降温至10℃,过滤、干燥,将得到的醋丙甲泼尼龙晶体进行X射线粉末衍射测定,晶体参数如下: α=β=90.00°,γ=120°;晶胞体积为该晶体属于三方晶系。测得特征峰位置为2θ=6.7、9.0、11.7、13.7、16.1、17.8、20.6、22.3,如图1所示。
实施例1
取1g醋丙甲泼尼龙完全溶解于10mLTHF中,再向溶解了醋丙甲泼尼龙的THF加入由5mL水和5mL乙醇混和而成的溶析剂,加入溶析剂时缓慢加入,边加入边振荡,直至刚加入溶析剂时出现的混浊消失,加毕后减压蒸发,出现晶体后降温、过滤、干燥。将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量,确认为醋丙甲泼尼龙一水合物。
分子式:C27H38O8
元素分析理论值:C,66.10;H,7.81;O,26.09
元素分析实测值:C,65.98;H,7.86;O,26.16
X射线粉末衍射测定,测得特征峰位置为2θ=8.6、12.2、13.6、15.3、18.6、19.3、20.5,如图2所式。
实施例2
取0.5g醋丙甲泼尼龙完全溶解于20mL乙腈中,再向溶解了醋丙甲泼尼龙的乙腈中分别加入作为溶析剂的2mL水和10mL正己烷,加入溶析剂时缓慢加入,边加入边振荡,直至刚加入溶析剂时出现的混浊消失,加毕后减压蒸发,出现晶体后降温、过滤、干燥。将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量,确认为醋丙甲泼尼龙一水合物。
分子式:C27H38O8
元素分析理论值:C,66.10;H,7.81;O,26.09
元素分析实测值:C,65.96;H,7.87;O,26.17
X射线粉末衍射测定,测得特征峰位置为2θ=8.6、12.2、13.6、15.3、18.6、19.3、20.5。
实施例3
将0.2g醋丙甲泼尼龙加入6mL四氢呋喃、1mL水、2mL甲醇的混和溶液中,搅拌至全溶。溶液转移至一小烧杯中,用parafilm封口膜密封,膜上扎几个小孔以利溶剂挥发。室温静置数天后得单晶。。将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量,确认为醋丙甲泼尼龙一水合物。
分子式:C27H38O8
元素分析理论值:C,66.10;H,7.81;O,26.09
元素分析实测值:C,66.01;H,7.79;O,26.20
X射线粉末衍射测定,测得特征峰位置为2θ=8.6、12.2、13.6、15.3、18.6、19.3、20.5。
实施例4
将0.1g醋丙甲泼尼龙尼龙加入6mL四氢呋喃、1mL水、2mL丙酮的混和溶液中,搅拌至全溶。溶液转移至一小烧杯中,用parafilm封口膜密封,膜上扎几个小孔以利溶剂挥发。室温静置数天后得单晶。将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量,确认为醋丙甲泼尼龙一水合物。
分子式:C27H38O8
元素分析理论值:C,66.10;H,7.81;O,26.09
元素分析实测值:C,65.95;H,7.90;O,26.13
X射线粉末衍射测定,测得特征峰位置为2θ=8.6、12.2、13.6、15.3、18.6、19.3、20.5
实施例5、
将0.3g醋丙甲泼尼龙加入5mL四氢呋喃、1mL水、2mL乙酯混和溶液中,搅拌至全溶。溶液转移至一小烧杯中,用parafilm封口膜密封,膜上扎几个小孔以利溶剂挥发。室温静置数天后得单晶。将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量,确认为醋丙甲泼尼龙一水合物。
分子式:C27H38O8
元素分析理论值:C,66.10;H,7.81;O,26.09
元素分析实测值:C,66.15;H,7.90;O,25.95
X射线粉末衍射测定,测得特征峰位置为2θ=8.6、12.2、13.6、15.3、18.6、19.3、20.5。
实施例6 稳定性试验数据对比实施例
含量分析方法:
醋丙甲泼尼龙含量测定用HPLC分析:
HPLC的色谱条件位:色谱柱 十八烷基硅烷键合硅胶
流动相 甲醇-水(95:5)
检测波长 238nm
A组,醋丙甲泼尼龙一水合物混悬液配制:
醋丙甲泼尼龙一水合物,1.04g(相当于醋丙甲泼尼龙1.0g);聚乙烯吡咯烷酮,5g;加用无菌注射用水,500ml;将上述组分混和,充分搅拌得到醋丙甲泼尼龙一水合物混悬液。
B组,醋丙甲泼尼龙混悬液配制:
醋丙甲泼尼龙1.0g;聚乙烯吡咯烷酮,5g;加用无菌注射用水,500ml;将上述组分混和,充分搅拌得到醋丙甲泼尼龙一水合物混悬液。
稳定性对比:分别取A、B两组水混悬液,采用西林瓶按1ml/瓶规格分装,每组各取10瓶,在35℃,75%相对湿度下储藏3个月,分别测储存0日、3日、7日、30日、60日、90日后的含量(以醋丙甲泼尼龙计)测得结果见下表:(X±s,n=10)
组别 | 0d | 3d | 7d | 30d | 60d | 90d |
A组 | 100.1±1.02 | 99.1±0.98 | 98.6±0.97 | 97.8±0.98 | 97.1±0.89 | 95.9±0.85 |
B组 | 100.2±0.99 | 99.5±0.95 | 99.3±0.98 | 98.9±0.95 | 98.5±0.97 | 97.9±0.97 |
实施例7 粉碎实验
实验设备:WLFM-P-85型气流粉碎机北京微菱互信机械设备有限公司生产
粒径测量仪器:Easysizer20激光粒度仪,珠海欧美克科技有限公司
样品分组:A组为对照实施例方法所制醋丙甲泼尼龙晶体500g,平均分为十次粉碎,进料粒度80-100目,十次粉碎的粒径D90进行再平均;
B组为实施例2方法所制的醋丙甲泼尼龙一水合物晶体500g,平均分为十次粉碎,进料粒度80-100目,十次粉碎的粒径D90进行再平均。
粉碎条件:粉碎气流1.0Mpa
进料速度0.5kg/h
将上述A组和B组样品分别按照上述粉碎条件进行气流粉碎,将得到的产品粒度为,A组样品的平均D90=32.5μm,B组样品平均D90=23.1μm。
Claims (5)
1.一种如下式所示的醋丙甲泼尼龙一水合物
2.如权利要求1所述的醋丙甲泼尼龙一水合物,其特征所述的化合物具有以晶体形式存在,其X射线粉末衍射在衍射角2θ=8.6、12.2、13.6、15.3、18.6、19.3、20.5处有特征峰。
3.如权利要求2所述的醋丙甲泼尼龙一水合物的晶体的制备方法,其特征是:将醋丙甲泼尼龙全溶至水和作为有机溶剂的四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙腈中的一种或几种的混和溶液中,然后再将有机溶剂蒸发,即可得到醋丙甲泼尼龙一水合物晶体。
4.如权利要求1或2所述的醋丙甲泼尼龙一水合物在制备治疗人或哺乳动物疾病的药物中的应用。
5.如权利要求4所述的醋丙甲泼尼龙一水合物的应用,所述的药物制备成水剂、膏剂、混悬剂、吸入剂中的一种。
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