CN106279325A - 一种依碳氯替泼诺新晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种依碳氯替泼诺新晶型I及其制备方法，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.2°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，处有特征峰，可以通过在依碳氯替泼诺的饱和溶液A中，加入晶种，冷却析晶得到，所述溶液A由1体积份的丙酮，0.2～0.3体积份的正己烷，0.2～0.3体积份的乙腈组成,所述晶种具有下列晶胞参数：a=6.773(2)Å；b=14.943(5)Å；c=11.973(4)Å；α＝90deg；β＝94.140(6)deg；γ＝90deg。

Description

一种依碳氯替泼诺新晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种甾体化合物的新晶型，特别涉及依碳氯替泼诺新晶型I及其制备方法。

背景技术

依碳氯替泼诺(CAS：82034-46-6，Loteprednol etabonate)，是一种新型糖皮质激素，由美国PharmoS公司研制生产,根据“软药”原理设计而成,1998年依碳氯替泼诺混悬滴眼液在美国批准上市,之后又陆续上市了眼用油膏和眼用凝胶，用于治疗眼部炎症,尤其适用于眼睑和球结膜、角膜和眼球前部的甾体敏感的炎症以及手术后眼部症状的药物。目前该药已在美国、中国和阿根廷等多个国家上市。

目前药物的晶型研究工作已经变得越来越重要，中国专利ZL200580026414.0公开了特定药物的结晶多晶型常常是药物制备的难易、稳定性、溶解度、储存稳定性，制剂难易和体内药理学的一个重要判断因素。但是，目前没有关于依碳氯替泼诺多晶型的研究和报道。

我们在开发依碳氯替泼诺原料药的时候，对其晶型情况进行了深入的研究，发现市售原料、滴眼剂以及按照目前常规的合成方法如US4996335、Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology,1991,38(2):149-154、中国药物化学杂志，2003，V13,NO.5,P299、Przemysl Chemiczny,Volume:91,Issue:3,Pages:296-301、分析化学研究简报，2005年第33卷，P351-354、CN103249716、CN101942001、CN103183714等所公开的方法，得到的依碳氯替泼诺仅有一种晶型(详见发明内容)，本发明称之为晶型II。我们过滤分离出市售依碳氯替泼诺混悬滴眼液中的依碳氯替泼诺原料，进行X射线粉末衍射测定，发现其也为晶型II。

发明内容

出人意外地，我们在进行依碳氯替泼诺晶型研究过程中，我们发现了一种全新的依碳氯替泼诺晶型I，目前，经过稳定性试验考察，该全新的依碳氯替泼诺晶型I和已有的无水依碳氯替泼诺晶型II相比表现出更好的稳定性，并且更加便于粉碎。因此这种全新的依碳氯替泼诺晶型I原料药可以成为依碳氯替泼诺制剂 产品的新选择。

依碳氯替泼诺晶型I化学结构式如下式所示：

本发明提供了一种依碳氯替泼诺晶型I，其特征是所述的晶型I的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.2°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°处有特征峰。

一种依碳氯替泼诺晶型I，其特征是所述的晶型I的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°，处有特征峰。

所述的依碳氯替泼诺晶型I的X射线粉末衍射的相对衍射强度实质上分别为其详细谱图如图2所示。所述术语“实质上”，应当理解为特征峰的衍射强度随着晶体制备技术、样品安装方法和测量仪器的不同可以有所微量变化，也应该在本发明的范围内。此外，仪器的差异和其他因素可能影响衍射角2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在现有值±0.2°内变化。

所述的一种依碳氯替泼诺晶型I的制备方法，其特征是将澄清的依碳氯替泼诺的丙酮/正己烷/乙腈混合溶液，常温常压蒸发，析出单晶；所述混合溶液由1体积份的丙酮，0.2体积份的正己烷，0.2体积份的乙腈组成。该单晶通过单晶衍射结构分析确定具有下列晶胞参数： α＝90deg.；β＝94.140(6)deg；γ＝90deg；晶胞体积为^3。该晶体属于单斜晶系，空间群，P2(1)，Z值为2。

本发明还提供上述依碳氯替泼诺晶型I的原子坐标(x 10^4)和等效各向同性位移参数(A^2x 10^3)。U(eq)定义为Uij正交张量迹的三分之一。

本专利所说的常温指的是18℃～30℃，优选22～28℃。常压指的是1个大气压左右。在本专利中，将利用此方法制备的依碳氯替泼诺单晶，称之为单晶I。单晶I经粉碎后可作为下步反应的晶种。

所述的一种依碳氯替泼诺晶型I的制备方法，其特征是在依碳氯替泼诺的饱和溶液M中，加入晶种，冷却析晶，所述溶液M由1体积份的丙酮，0.2～0.3体积份的正己烷，0.2～0.3体积份的乙腈组成,所述晶种的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.2°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，处有特征峰。

所述的依碳氯替泼诺晶型I在制备治疗人或哺乳动物疾病的药物中的应用。

所述的依碳氯替泼诺晶型I的应用，所述的药物的剂型选自水剂、油膏剂、 混悬剂、吸入剂、凝胶剂或乳剂中的一种。

所述的依碳氯替泼诺晶型I的应用，所述的药物的剂型为混悬剂。

在研究中发现，依碳氯替泼诺晶型Ⅱ比较容易得到，除了背景技术中提到的文献报道的方法外，将依碳氯替泼诺溶解在丙酮、乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、二氯甲烷、乙腈或者异丙醇中的一种或几种溶剂中，无论是利用蒸发结晶、冷却结晶都可得到依碳氯替泼诺晶型Ⅱ。在以丙酮、乙醇、四氢呋喃或者异丙醇为良性溶剂，以水，正己烷，乙醚，石油醚，异丙醚等作为不良溶剂，利用溶析法结晶时也可得到依碳氯替泼诺晶型Ⅱ。

相对于依碳氯替泼诺晶型Ⅱ的制备，依碳氯替泼诺晶型I的制备对溶剂有一定的选择性，通过研究惊奇发现，在上述依碳氯替泼诺晶型I的制备方法中，重结晶所需混合溶剂M中丙酮/正己烷/乙腈的体积比很重要，例如：当丙酮/正己烷/乙腈的体积比不在上述范围时，即使加入依碳氯替泼诺晶型I的晶种，得到的产物为依碳氯替泼诺晶型II，例如对照实施例1。另一方面，依碳氯替泼诺晶型I的晶种的加入也很重要，在不加入晶种，但其他制备条件相同的情况下，得到的也为依碳氯替泼诺晶型II，例如对照实施例2。

从发明实施例3可以看出，在相同条件下本发明提供的依碳氯替泼诺晶型I比现有技术中的依碳氯替泼诺晶型II更容易被粉碎，因此在用于制备各种需要微粉化的药物制剂时，具有潜在的优势。例如混悬剂中药物微粒一般在0.5～10μm之间(《药剂学》第五版，人民卫生出版社，主编崔福德)，研究中发现市售依碳氯替泼诺原料(晶型II)在机械粉碎过程中，由于静电，粒子间团聚严重，不利于混悬滴眼液的配置。

从发明实施例4可以看出，采用本发明提供的依碳氯替泼诺晶型I的微粉制成的水混悬液，与现有的依碳氯替泼诺晶型II的微粉制成的水混悬液相比，具有更好的稳定性，混悬效果更好。因此在制备以依碳氯替泼诺为活性成分的含水药物组合物时，依碳氯替泼诺晶型I能够提供更好的稳定性。

本发明中所用粉末衍射仪器是Rigaku D/max-2500粉末衍射仪；单晶衍射仪器名称是Rigaku R-Axis Rapid IP单晶面探仪，均为日本理学公司产品。

附图说明：

图1是对照实施例1制得的依碳氯替泼诺晶型II的X射线粉末衍射谱图

图2是发明实施例1制得的依碳氯替泼诺晶型I的X射线粉末衍射谱图

具体实施方式：

下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。相关技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

以下实施例中采用同一批号的依碳氯替泼原料,购自天津药业研究院有限公司。

对照实施例1依碳氯替泼诺晶型II的制备

取5g依碳氯替泼诺加入100ml的丙酮，40ml的正己烷，20ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1制备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，干燥,并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°，如图1所示。

对照实施例2依碳氯替泼诺晶型II的制备

取5g依碳氯替泼诺加入100ml的丙酮，20ml的正己烷，20ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤，干燥,将得到的依碳氯替泼诺晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。

对照实施例3依碳氯替泼诺晶型II的制备

取50g无水依碳氯替泼诺溶于热的500ml无水乙醇中，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤、干燥，将得到的依碳氯替泼诺晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。

对照实施例4依碳氯替泼诺晶型II的制备

取50g无水依碳氯替泼诺溶于热的700ml甲醇中，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤、干燥，将得到的依碳氯替泼诺晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。

对照实施例5依碳氯替泼诺晶型II的制备

取50g无水依碳氯替泼诺溶于热的600ml异丙醇中，热过滤滤去不溶物，冷 却析晶，过滤、干燥，将得到的依碳氯替泼诺晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。

对照实施例6依碳氯替泼诺晶型II的制备

取5g无水依碳氯替泼诺溶于热的150ml丙酮-石油醚(V:V＝2：1)中，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤、干燥，将得到的依碳氯替泼诺晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。

对照实施例7依碳氯替泼诺晶型II的制备

取3g依碳氯替泼诺加入100ml丙酮，40ml水的混合溶液中，加热至50℃，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤、干燥，将得到的依碳氯替泼诺晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。

对照实施例8依碳氯替泼诺晶型II的制备

取5g依碳氯替泼诺加入100ml丙酮，10ml水的混合溶液中，加热至50℃，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤、干燥，将得到的依碳氯替泼诺晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。

对照实施例9依碳氯替泼诺晶型II的制备

取5g无水依碳氯替泼诺溶于热的100ml无水丙酮中，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤、干燥，将得到的依碳氯替泼诺晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。

对照实施例10依碳氯替泼诺晶型II的制备

取5g无水依碳氯替泼诺溶于热的40ml四氢呋喃-正己烷(V:V＝3.3：1)的混合溶剂中，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤、干燥，将得到的依碳氯替泼诺晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。

对照实施例11依碳氯替泼诺晶型II的制备

取市售品(0.5％依碳酸氯替泼诺眼用混悬剂)，过滤，将滤出物水洗，干燥，将得到的依碳氯替泼诺晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰 位置为2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。

发明实施例1依碳氯替泼诺单晶I的制备

取12g依碳氯替泼诺加入300ml的丙酮，60ml的正己烷，60ml的乙腈的混合溶液中加热至全溶，放在1000ml烧杯中，用parafZlm封口膜密封，膜上扎几个小孔，20℃常温放置，缓慢蒸发。数天后，析出晶体。将溶液倒掉，晶体自然干燥，小心取下，挑取较好的晶体送样做单晶衍射。其它晶体用研钵碾碎后当做晶种。通过单晶衍射结构分析确定具有下列晶胞参数： α＝90deg.；β＝94.140(6)deg；γ＝90deg；晶胞体积为该晶体属于单斜晶系，空间群，P2(1)，Z值为2。将制备的单晶I用研钵碾碎后的结晶粉末进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°，如图2所示。

发明实施例2依碳氯替泼诺晶型I的制备

将发明实施例1制备的单晶I用研钵碾碎后，做发明实施例2的晶种。

发明实施例2-1

取5g依碳氯替泼诺加入100ml的丙酮，20ml的正己烷，20ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1制备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，干燥,并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°，确认为依碳氯替泼诺晶型I。

分子式：C24H31ClO7

元素分析理论值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析实测值：C，61.78；H，6.75；Cl，7.58

发明实施例2-2

取5g依碳氯替泼诺加入100ml的丙酮，20ml的正己烷，30ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1制备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，干燥,并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定， 测得特征峰位置为2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°，确认为依碳氯替泼诺晶型I。

分子式：C24H31ClO7

元素分析理论值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析实测值：C，61.80；H，6.70；Cl，7.60

发明实施例2-3

取5g依碳氯替泼诺加入100ml的丙酮，30ml的正己烷，20ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1制备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，干燥,并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°，确认为依碳氯替泼诺晶型I。

分子式：C24H31ClO7

元素分析理论值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析实测值：C，61.81；H，6.73；Cl，7.63

发明实施例2-4

取5g依碳氯替泼诺加入100ml的丙酮，30ml的正己烷，30ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1制备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，干燥,并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°，确认为依碳氯替泼诺晶型I。

分子式：C24H31ClO7

元素分析理论值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析实测值：C，61.91；H，6.70；Cl，7.55

发明实施例3粉碎实验

实验设备：WLFM-P-85型气流粉碎机北京微菱互信机械设备有限公司生产

粒径测量仪器：Easysizer20激光粒度仪，珠海欧美克科技有限公司

样品分组：A组为实施例2-1方法所制的依碳氯替泼诺晶型I结晶500g，平均分 为十次粉碎，进料粒度80-100目，五次粉碎的粒径D₉₀进行再平均；

B组为对照实施例10所制依碳氯替泼诺晶型II 500g，平均分为十次粉碎，进料粒度80-100目，五次粉碎的粒径D₉₀进行再平均。

粉碎条件：粉碎气流1.0Mpa

进料速度0.5kg/h

将上述A组和B组样品分别按照上述粉碎条件进行气流粉碎，将得到的产品粒度为：A组样品的平均D₉₀＝10.1μm，B组样品平均D₉₀＝19.5μm。

当B组样品继续粉碎时，由于粉碎产生的静电，粒子团聚严重。

发明实施例4稳定性和沉降比试验数据对比实施例

含量分析方法：

依碳氯替泼诺含量测定用HPLC分析：

HPLC的色谱条件为：色谱柱 十八烷基硅烷键合硅胶

流动相 乙腈-0.1M冰醋酸(50：50)

检测波长 254nm

专利CN200580016030公开了市售品(依碳酸氯替泼诺眼用混悬剂，0.5％)的处方：

*25.0mg/mL甘油，96％相当于24mg/mL(2.4W/W)甘油，100％。

参考上述处方，制备了0.5％的依碳氯替泼诺晶型I眼用混悬剂(A组)和0.5％的依碳氯替泼诺眼用混悬剂(B组)，并针对稳定性和沉降比与市售品 (0.5％依碳酸氯替泼诺眼用混悬剂，C组)进行了比较。A组采用了微粉化依碳氯替泼诺晶型I，粒度分布为D10＝2.501μm，D50＝5.275μm，D90＝10.758μm。B组采用了微粉化依碳氯替泼诺晶型II，粒度分布为D10＝2.527μm，D50＝5.032μm，D90＝9.789μm。两组混悬液的制备方法为：

1.取处方量60％的注射用水加热至80℃，加入辅料，搅拌至完全溶解；

2.在百级环境中用0.22μm微孔滤膜过滤两次；

3.加入菌检合格的主药，用乳匀机搅拌30分钟；

4.用0.1M盐酸和或0.1M氢氧化钠调节pH值至6.0左右；

5.加水至全量，搅匀，过200目筛，在百级环境中不断搅拌灌装至低密度聚乙烯瓶中。

4.1稳定性

分别取A、B、C三组混悬液，每组各取10瓶，在40℃±2℃，25％相对湿度下储藏3个月，分别测储存0日、3日、7日、30日、60日、90日后的含量(以依碳氯替泼诺计)测得结果见下表：(X平均±s，n＝10)

组别

0d

3d

7d

30d

60d

90d

A组

100.1±0.97

99.6±0.95

99.2±0.96

98.8±0.93

98.5±0.95

97.9±0.92

B组

100.1±1.02

99.1±0.94

98.2±0.97

97.8±0.88

97.1±0.89

95.7±0.91

C组

100.1±1.12

99.2±0.90

98.3±0.97

97.5±0.98

97.1±0.82

95.9±0.81

4.2沉降比

以50ml具塞量筒量取50ml药液，密塞，用力震摇1分钟，记下混悬物初始高度H0，静置3小时，记下混悬物最终高度H,沉降比＝H/H0

A组的沉降比为：0.98，B组的沉降比为：0.92,C组的沉降比为：0.92。

发明实施例5依碳氯替泼诺晶型I粉雾剂的制备

将微粉化，平均粒径达到5μm的依碳氯替泼诺晶型I 1g和微粉化平均粒径达到100μm的乳糖100g，混匀，过200目筛3次，装入4号胶囊中。

发明实施例6依碳氯替泼诺晶型I乳剂的制备

氢氧化钠调节pH至5.5氯化钠调节渗透压为320mOsm/kg

纯化水至100ml

将纯化水加热至约70℃，加入甘油、醋酸钠、EDTA-2Na、硼酸、山梨酸并溶解，用氢氧化钠调节pH至5.5。另外将蓖麻油和吐温-80混合加热至70℃，加入依碳氯替泼诺晶型I溶解得到油相。在用剪切器剪切水相的同时加入油相得到初乳。最后将初乳在高压均质机处理，过滤除菌得到乳剂。

Claims (8)

1.一种依碳氯替泼诺晶型I，其特征是所述的晶型I的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.2°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°处有特征峰。

2.一种依碳氯替泼诺晶型I，其特征是所述的晶型I的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°，处有特征峰。

3.一种依碳氯替泼诺晶型I，其特征是所述的晶型I通过单晶衍射结构分析确定具有下列晶胞参数：α＝90deg.；β＝94.140(6)deg；γ＝90deg；晶胞体积为该晶体属于单斜晶系，空间群，P2(1)，Z值为2。

4.如权利要求1～3任一所述的一种依碳氯替泼诺晶型I的制备方法，其特征是将澄清的依碳氯替泼诺的丙酮/正己烷/乙腈混合溶液，常温常压蒸发，析出单晶；所述混合溶液由1体积份的丙酮，0.2体积份的正己烷，0.2体积份的乙腈组成。

5.如权利要求1～3任一所述的一种依碳氯替泼诺晶型I的制备方法，其特征是在依碳氯替泼诺的饱和溶液M中，加入晶种，冷却析晶，所述溶液M由1体积份的丙酮，0.2～0.3体积份的正己烷，0.2～0.3体积份的乙腈组成,所述晶种的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.2°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°处有特征峰。

6.如权利要求1～3任一所述的依碳氯替泼诺晶型I在制备治疗人或哺乳动物疾病的药物中的应用。

7.如权利要求6所述的依碳氯替泼诺晶型I的应用，所述的药物的剂型选自水剂、油膏剂、混悬剂、吸入剂、凝胶剂或乳剂中的一种。

8.如权利要求7所述的依碳氯替泼诺晶型I的应用，所述的药物的剂型为混悬剂。