CN103054815B - 替比培南酯口服固体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种替比培南酯口服固体制剂及其制备方法，本发明的口服固体制剂，是由颗粒、隔离包衣层、掩味包衣层和着色娇味包衣层组成，这里，所述的颗粒是由替比培南酯、微晶纤维素以及粘合剂制成。本发明的制剂克服了主药和辅料中的部分水分存在相互作用，影响成品的质量问题，更适于制成药品。

Description

替比培南酯口服固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，更具体说，涉及一种稳定的替比培南酯口服固体制剂及其制备方法。

背景技术

替比培南酯，英文名为TebipenemPivoxil，化学名称为(+)-羟甲基（4R,5S,6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-3-{[1-（2-噻唑啉-2-基）-3-氮杂]硫代}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸-2-匹夫酯，化学结构如下：

替比培南酯是日本明治制果株式会社开发的口服碳青霉烯类抗生素，并且是首个获得批准上市的这类产品，用于儿科患者耳鼻喉和上呼吸道感染的治疗。

WyethLederle日本公司在1994年6月30日提交的欧洲专利EP0632039中公开了替比培南酯化合物及其制备方法和用途。

石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司在2012年7月11日公开了的中国专利申请CN102558181A中公开了一种替比培南酯制备方法，该方法无需进行柱色谱即可得到高产率和高纯度的替比培南酯原料药。此外，该公司还在2012年10月17日公开的中国专利申请CN102731507A公开了两种替比培南酯的晶型。

上海医药工业研究院在2012年10月31日公开的中国专利申请CN102757430A中公开了一种替比培南的制备方法，该制备方法产率较高，并且后处理简单，可得到收率和纯度均较高的替比培南结晶；此外，该院还在2012年11月14日公开的中国专利申请CN102775410A和CN102775409A中公开了替比培南酯及其中间体化合物的制备方法。

深圳万乐药业有限公司在2011年12月14日公开的中国专利申请CN102276611A中公开了一种替比培南酯的重结晶精制方法，该方法采用丙酮和异丙醚作为重结晶溶剂。此外，该公司还在2012年1月4日公开的中国专利申请CN102304129A中公开了替比培南的合成方法；在2012

山东罗欣药业股份有限公司在2012年9月19日提交的中国专利申请CN102824314A中公开了一种替比培南匹伏酯颗粒剂的制备方法，该制备方法以重量份计，分别粉碎32.44重量份的替比培南酯、31.25重量份的微晶纤维素、183.56重量份的蔗糖、2.5重量份的阿司帕坦以及0.25重量份红氧化铁原料，混合均匀送入干法制粒机中制粒即得。

日本明治制果株式会社的替比培南酯颗粒剂的组份中除了结晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、滑石粉、乙基纤维素、鲸蜡醇和柠檬酸三乙酯，还包括了表面活性剂如十二烷基硫酸钠、壬基酚聚氧乙烯醚。

替比培南酯为口服的碳青霉烯类抗生素，一方面需要考虑应用矫味剂来遮掩其不愉快的味道，另一方面还需要考虑其溶出度符合要求。尽管现有技术中公开了几种方法，但是仍然存在这样的需要——稳定的且溶出符合要求的替比培南酯口服固体制剂。

发明内容

本发明人经大量的研究性试验发现了一种稳定的替比培南酯口服固体制剂及其制备方法。

本发明的目的是提供一种稳定的替比培南酯口服固体制剂。

本发明的另一个目的是提供上述替比培南酯口服固体制剂的制备方法。

具体地说，在本发明的实施方案中，本发明提供了替比培南酯口服固体制剂，是由颗粒、隔离包衣层、掩味包衣层和着色娇味包衣层组成，

这里，所述的颗粒是由替比培南酯、微晶纤维素以及粘合剂制成；

所述隔离包衣层是由隔离包衣材料和/或隔离增塑剂制成；

所述掩味包衣层是由掩味包衣材料和抗粘剂制成；

所述着色娇味包衣层由着色娇味包衣材料、着色剂和矫味剂组成制成。

在本发明的实施方案中，本发明提供的替比培南酯口服固体制剂，其中，以替比培南酯口服固体制剂重量计算，

替比培南酯含量为5-25重量%，优选地为8-20重量%，更优选地为10-15重量%，最优选地为13重量%；

微晶纤维素含量为20-60重量%，优选地为25-55重量%，更优选地为30-50重量%，最优选地为40重量%；

粘合剂含量为1-20重量%，优选地为3-15重量%，更优选地为6-10重量%，最优选地为8重量%；

隔离包衣材料含量1-20重量%，优选地为3-15重量%，更优选地为6-10重量%，最优选地为9重量%；

隔离增塑剂含量为0.05-2重量%，优选地为0.1-1.5重量%，更优选地为0.2-1.0重量%，最优选地为0.8重量%；

掩味包衣材料含量为2-30重量%，优选地为4-25重量%，更优选地为5-20重量%，最优选地为16重量%；

抗粘剂含量为0.1-10重量%，优选地为0.5-8重量%，更优选地为0.5-5重量%，最优选地为3重量%；

着色娇味包衣材料含量为1-20重量%，优选地为3-15重量%，更优选地为6-10重量%，最优选地为10重量%；

着色剂含量为0.001-0.2重量%，优选地为0.005-0.15重量%，更优选地为0.01-0.1重量%，最优选地为0.7重量%；

矫味剂含量为0.01-2重量%，优选地为0.05-1重量%，更优选地为0.08-0.5重量%，最优选地为0.14重量%。

在本发明的实施方案中，本发明提供的替比培南酯口服固体制剂，其中，微晶纤维素为低水分微晶纤维素，可选自下列规格的产品：PH-103NF（干燥失重＜3.0%）、PH-112NF和PH-113NF（干燥失重＜1.5%），或者，微晶纤维素干燥处理至低水分。

在本发明的实施方案中，本发明提供的替比培南酯口服固体制剂，其中，所述粘合剂选自乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、醋酸纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物、聚维酮、部分聚乙烯类（如玉米朊、虫胶）、或尤特奇（例如E100、NE30D和EPO）中的一种或者两种以上的混合物（例如尤特奇NE30D和聚维酮的混合物等），优选地，选自乙基纤维素、虫胶或聚维酮。

在本发明的实施方案中，本发明提供的替比培南酯口服固体制剂，其中，所述隔离增塑剂选自丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、柠檬酸三乙酯、或者邻苯二甲酸二乙酯或二丁酯，优选地，为柠檬酸三乙酯、或蓖麻油。

在本发明的实施方案中，本发明提供的替比培南酯口服固体制剂，其中，所述隔离包衣材料选自乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、醋酸纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物、聚维酮、部分聚乙烯类（如玉米朊、虫胶）、或尤特奇（例如E100、NE30D和EPO）中的一种或者两者以上的混合物（例如尤特奇NE30D和聚维酮的混合物等），优选地，选自乙基纤维素、或玉米朊。

在本发明的实施方案中，本发明提供的替比培南酯口服固体制剂，其中，所述掩味包衣材料选自乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、醋酸纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物、聚维酮、部分聚乙烯类（如玉米朊、虫胶）、或尤特奇（例如E100、NE30D和EPO）中的一种或者两者以上的混合物（例如尤特奇NE30D和聚维酮的混合物等），优选地，选自尤特奇E100、优特奇EPO、或者优特奇NE30D与聚维酮混合物。

在本发明的实施方案中，本发明提供的替比培南酯口服固体制剂，其中，所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁，优选地为滑石粉。

在本发明的实施方案中，本发明提供的替比培南酯口服固体制剂，其中，所述着色娇味包衣材料选自乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、醋酸纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物、聚维酮、部分聚乙烯类（如玉米朊、虫胶）、或尤特奇（例如E100、NE30D和EPO）中的一种或者两者以上的混合物（例如尤特奇NE30D和聚维酮的混合物等），优选地，选自羟丙甲基纤维素。

在本发明的实施方案中，本发明提供的替比培南酯口服固体制剂，其中，所述着色剂选自苋菜红、赤藓红、诱惑红、荧光桃红、孟加拉玫瑰红、酸性红、胭脂红、日落黄和柠檬黄中两种以上的混合物，优选地，为胭脂红和日落黄混合物、或苋菜红和柠檬黄的混合物。

在本发明的实施方案中，本发明提供的替比培南酯口服固体制剂，其中，所述矫味剂选自蔗糖、阿司帕坦、香兰素、和乙基香兰素中的一种或两种以上的混合物，优选地选自阿司帕坦、香兰素、和乙基香兰素的混合物，或者阿司帕坦和香兰素混合物，或者阿司帕坦和乙基香兰素混合物。

在一种优选的实施方案中，本发明提供的替比培南酯口服固体制剂为颗粒剂、片剂和胶囊剂，更优选地为颗粒剂。

在一种优选的实施方案中，本发明提供了一种替比培南酯颗粒剂，

另一方面，本发明提供了上述替比培南酯口服固体制剂的制备方法，包括如下步骤：

1）将替比培南酯的粉碎、过筛，微晶纤维素过筛；然后将两者混合；

2）用步骤1）得到的混合物与黏合液进行制粒；这里，所述的黏合液是用无水乙醇与粘合剂配制而成；

3）在制粒完成后，取出颗粒，整理，收取30-80目之间的颗粒，将30-80目之间的颗粒，用隔离层包衣液进行包衣；这里，所述的隔离层包衣液是由隔离层包衣材料、隔离层增塑剂与无水乙醇配制而成；

4）将步骤3）得到的包衣颗粒用掩味层包衣液进行包衣，这里，所述的掩味层包衣液是由掩味层包衣材料和抗粘剂与无水乙醇配制而成；

5）将步骤4）得到的颗粒进行干燥和整粒；

6）将步骤5）得到的颗粒用着色娇味包衣液进行包衣，这里，所述的着色娇味包衣液是由着色娇味包衣材料、着色剂和娇味剂与无水乙醇配制而成；

7）将步骤5）得到的颗粒进行干燥。

在本发明的实施方案中，本发明提供的上述替比培南酯口服固体制剂的制备方法，其中，黏合液配制方法为：称取粘合剂，在无水乙醇中搅拌（或超声）溶解至澄清，溶液过60目筛。

在本发明的实施方案中，本发明提供的上述替比培南酯口服固体制剂的制备方法，其中，所述隔离层包衣液的配制方法为：称取隔离层包衣材料和隔离层增塑剂在无水乙醇中搅拌（或超声）溶解至澄清，所得到的溶液过60目筛。

在本发明的实施方案中，本发明提供的上述替比培南酯口服固体制剂的制备方法，其中，所述掩味层包衣液的配制方法为：称取掩味层包衣材料和抗粘剂在无水乙醇中搅拌（或超声）溶解至澄清，所得到的溶液过60目筛。

在本发明的实施方案中，本发明提供的上述替比培南酯口服固体制剂的制备方法，其中，所述着色矫味层包衣液的配制方法为：称取着色娇味包衣材料、着色剂和矫味剂在纯化水搅拌溶解（或超声）至澄清，所得到的溶液过60目筛。

在本发明的实施方案中，本发明提供的上述替比培南酯口服固体制剂的制备方法，其中，步骤1）中替比培南酯和微晶纤维素过筛为通过150目筛。

在本发明的实施方案中，本发明提供的上述替比培南酯口服固体制剂的制备方法，其中，步骤2）、3）、4、5)、6)、7)是在流化床中进行。

本发明的实施方案确保了产品的安全性、科学性和稳定性。同时，本发明的实施方案克服了主药和辅料中的部分水分存在相互作用，影响成品的质量问题，并且取得了良好的效果：

1、使用了低水分的微晶纤维素，确保主药稳定性良好，原辅料相容性好，有关物质优于原研产品。

2、在低湿度环境下操作RH30%±10%，控制了物料引湿，降低了物料引湿的风险，从而控制了主药降解的风险。

3、制粒和包衣控制了主药降解的风险。

4、杜绝了水分的侵入，从而确保药物的稳定性。

5、对于掩味层包衣选择了pH敏感性的尤特奇E系列包材（不溶于pH＞5的溶液）更是进一步保障了主药的稳定性

6、经过药物的稳定性考察，自研产品在有关物质方面较原研产品优。

附图说明

图1表示的是本发明实施例1在0天的有关物质图谱。

累计峰个数：10累计面积总和：27400370累计面积百分比总和：100%

图2表示的是本发明实施例1在60°C、10天的有关物质图谱。

累计峰个数：10累计面积总和：27542466累计面积百分比总和：100%

图3表示的是上市商品在0天的有关物质图谱。

累计峰个数：21累计面积总和：27764930累计面积百分比总和：100%

图4表示的是上市商品在60°C、10天的有关物质图谱。

累计峰个数：26累计面积总和：29625834累计面积百分比总和：100%

检查方法：高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）

仪器与条件：

高效液相色谱仪

泵：岛津LC-10ADvp高效液相色谱仪

检测器：岛津SPD-10Avp紫外检测器

工作站：岛津LCsolution色谱数据工作站

色谱柱：PhenomenexLunaC18（4.6×250mm，5mm）

流动相：以0.025mol/L磷酸二氢钠溶液（用氢氧化钠水溶液调节pH至6.0）-乙腈（95:5）为流动相A，以0.025mol/L磷酸二氢钠溶液（用氢氧化钠水溶液调节pH至6.0）-乙腈（30:70）为流动相B，按下表进行梯度洗脱。

紫外检测波长：240nm

流速：1.5ml/min

进样量：10μl

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明的实施方案，这些实施例不构成对本发明保护范围的限制。

在本发明的实施方案中，除特别规定或指明之外，“%”表示体积百分比。

实施例1

替比培南酯颗粒剂

1.配料前准备

1.1物料与设备核实

确保物料准确、可用，设备运作正常，将部分参数依照指示设定完成。

1.2湿度控制

检测环境湿度、流化床进风湿度要求为30±10%

2配液

2.1黏合液的配置

按照黏合液处方称取乙基纤维素，在无水乙醇中搅拌（或超声）溶解至澄清，溶液过60目筛，备用。

2.2隔离层包衣材料的配置

按照隔离层处方称取乙基纤维素和柠檬酸三乙酯在无水乙醇中搅拌（或超声）溶解至澄清，溶液过60目筛，备用。

2.3掩味层包衣材料的配置

按照掩味层处方称取尤特奇E100和滑石粉在无水乙醇中搅拌（或超声）溶解至澄清，溶液过60目筛，备用。

2.4着色矫味层包衣材料的配置

按照着色矫味层处方称取羟丙甲基纤维素、胭脂红、日落黄、香兰素、乙基香兰素和阿司帕坦在纯化水搅拌溶解（或超声）至澄清，溶液过60目筛，备用。

3物料处理

3.1粉碎、过筛

取主药使用粉碎机粉碎，收得主药过150目筛，备用。

取微晶纤维素直接过150目筛，备用

3.2物料混合

取处方量的微晶纤维素和主药放置于流化床混合预热30min，调节参数至物料流化状态良好，准备喷液。

4制粒

取配置完成的黏合液，依照工艺设定，进行制粒。

5整粒

制粒完成后，快速的取出流化床内的颗粒，整理，收取30-80目之间的颗粒，将颗粒再次投入流化床，进行包衣。

6隔离层包衣

取配置完成的隔离层包衣液，依照工艺设定，进行包衣。

7掩味层包衣

取配置完成的掩味层包衣液，依照工艺设定，进行包衣。

8乙醇干燥

依照工艺设定，对颗粒进行干燥，干燥至乙醇挥发完全，约60min

7着色矫味层包衣与物料干燥

依照工艺设定，包衣，包衣完成后，对颗粒进行干燥，干燥至水分1.8%以内，约60min

制备的颗粒外观，溶出度，含量应符合要求

8包装

根据中间体含量，使用药品包装用复合袋，对颗粒进行包装。

9外包装，即得。

实施例2

替比培南酯颗粒剂

1.配料前准备

1.1物料与设备核实

确保物料准确、可用，设备运作正常，将部分参数依照指示设定完成。

1.2湿度控制

检测环境湿度、流化床进风湿度要求为30±10%

2配液

2.1黏合液的配置

按照黏合液处方称取虫胶，在无水乙醇中搅拌（或超声）溶解至澄清，溶液过60目筛，备用。

2.2隔离层包衣材料的配置

按照隔离层处方称取乙基纤维素和蓖麻油在无水乙醇中搅拌（或超声）溶解至澄清，溶液过60目筛，备用。

2.3掩味层包衣材料的配置

按照掩味层处方称取尤特奇EP0和滑石粉在无水乙醇中搅拌（或超声）溶解至澄清，溶液过60目筛，备用。

2.4着色矫味层包衣材料的配置

按照着色矫味层处方称取羟丙甲基纤维素、苋菜红、柠檬黄、香兰素和阿司帕坦在纯化水搅拌溶解（或超声）至澄清，溶液过60目筛，备用。

3物料处理

3.1粉碎、过筛

取主药使用粉碎机粉碎，收得主药过150目筛，备用。

取微晶纤维素直接过150目筛，备用

3.2物料混合

取处方量的微晶纤维素和主药放置于流化床混合预热30min，调节参数至物料流化状态良好，准备喷液。

4制粒

取配置完成的黏合液，依照工艺设定，进行制粒。

5整粒

制粒完成后，快速的取出流化床内的颗粒，整理，收取30-80目之间的颗粒，将颗粒再次投入流化床，进行包衣。

6隔离层包衣

取配置完成的隔离层包衣液，依照工艺设定，进行包衣。

7掩味层包衣

取配置完成的掩味层包衣液，依照工艺设定，进行包衣。

8乙醇干燥

依照工艺设定，对颗粒进行干燥，干燥至乙醇挥发完全，约60min

7着色矫味层包衣与物料干燥

依照工艺设定，包衣，包衣完成后，对颗粒进行干燥，干燥至水分1.8%以内，约60min

制备的颗粒外观，溶出度，含量应符合要求

8包装

根据中间体含量，使用药品包装用复合袋，对颗粒进行包装。

9外包装，即得。

实施例3

替比培南酯颗粒剂

1.配料前准备

1.1物料与设备核实

确保物料准确、可用，设备运作正常，将部分参数依照指示设定完成。

1.2湿度控制

检测环境湿度、流化床进风湿度要求为30±10%

2配液

2.1黏合液的配置

按照黏合液处方称取聚维酮，在纯化水中搅拌（或超声）溶解至澄清，溶液过60目筛，备用。

2.2隔离层包衣材料的配置

按照隔离层处方称取玉米朊和蓖麻油在无水乙醇中搅拌（或超声）溶解至澄清，溶液过60目筛，备用。

2.3掩味层包衣材料的配置

按照掩味层处方称取尤特奇NE30D，聚维酮和滑石粉在无水乙醇中搅拌（或超声）溶解至澄清，溶液过60目筛，备用。

2.4着色矫味层包衣材料的配置

按照着色矫味层处方称取羟丙甲基纤维素、胭脂红、日落黄、乙基香兰素和阿司帕坦在纯化水搅拌溶解（或超声）至澄清，溶液过60目筛，备用。

3物料处理

3.1粉碎、过筛

取主药使用粉碎机粉碎，收得主药过150目筛，备用。

取微晶纤维素直接过150目筛，备用

3.2物料混合

取处方量的微晶纤维素和主药放置于流化床混合预热30min，调节参数至物料流化状态良好，准备喷液。

4制粒

取配置完成的黏合液，依照工艺设定，进行制粒。

5整粒

制粒完成后，快速的取出流化床内的颗粒，整理，收取30-80目之间的颗粒，将颗粒再次投入流化床，进行包衣。

6隔离层包衣

取配置完成的隔离层包衣液，依照工艺设定，进行包衣。

7掩味层包衣

取配置完成的掩味层包衣液，依照工艺设定，进行包衣。

8乙醇干燥

依照工艺设定，对颗粒进行干燥，干燥至乙醇挥发完全，约60min

7着色矫味层包衣与物料干燥

依照工艺设定，包衣，包衣完成后，对颗粒进行干燥，干燥至水分1.8%以内，约60min

制备的颗粒外观，溶出度，含量应符合要求

8包装

根据中间体含量，使用药品包装用复合袋，对颗粒进行包装。

9外包装，即得。

对照实例1

应用本发明实施例1得到的颗粒剂与上市商品进行稳定性考察，有关物质的数据对比如下：

上述稳定性试验结果表明，本发明实施例1的颗粒的稳定性优于同时，对比了杂质增长率，数据显示实施例1的颗粒高热（60℃）总杂10天增长率为8.9%，高热（60℃）总杂10天增长率为42.0%。由对比数据可知，在高热（60℃）下的杂质增长率大大高于实施1颗粒，进一步说明本发明实施例1的颗粒稳定性优于

Claims (10)

1.替比培南酯的口服固体制剂，是由颗粒、隔离包衣层、掩味包衣层和着色矫味包衣层组成，

这里，所述的颗粒是由替比培南酯、微晶纤维素以及粘合剂制成；

所述隔离包衣层是由隔离包衣材料和隔离增塑剂制成；

所述掩味包衣层是由掩味包衣材料和抗粘剂制成；

所述着色矫味包衣层由着色矫味包衣材料、着色剂和矫味剂制成；

其中，替比培南酯含量为5-25重量％；

微晶纤维素含量为20-60重量％；

粘合剂含量为1-20重量％；

隔离包衣材料含量1-20重量％；

隔离增塑剂含量为0.05-2重量％；

掩味包衣材料含量为2-30重量％；

抗粘剂含量为0.1-10重量％；

着色矫味包衣材料含量为1-20重量％；

着色剂含量为0.001-0.2重量％；

矫味剂含量为0.01-2重量％；

所述微晶纤维素为低水分微晶纤维素。

2.根据权利要求1所述的口服固体制剂，其中，所述粘合剂选自乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、醋酸纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物、聚维酮、虫胶中的一种或两种以上的混合物；

所述隔离增塑剂选自丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、柠檬酸三乙酯、或者邻苯二甲酸二乙酯或二丁酯；

所述隔离包衣材料选自乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、醋酸纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物、聚维酮、玉米朊中的一种或两种以上的混合物；

所述掩味包衣材料选自乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、醋酸纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物、聚维酮中的一种或两种以上的混合物；和

所述抗粘剂选自滑石粉、或硬脂酸镁。

3.根据权利要求2所述的口服固体制剂，其中，所述粘合剂选自乙基纤维素、虫胶或聚维酮。

4.根据权利要求2所述的口服固体制剂，其中，所述隔离增塑剂为柠檬酸三乙酯或蓖麻油。

5.根据权利要求2所述的口服固体制剂，其中，所述隔离包衣材料选自乙基纤维素、或玉米朊。

6.根据权利要求2所述的口服固体制剂，其中，所述掩味包衣材料选自尤特奇E100。

7.根据权利要求2所述的口服固体制剂，其中，所述抗粘剂为滑石粉。

8.根据权利要求1-7中任一权利要求所述的口服固体制剂，其中，替比培南酯含量为10-15重量％；

微晶纤维素含量25-55重量％；

粘合剂含量为3-15重量％；

隔离包衣材料含量为3-15重量％；

隔离增塑剂含量为0.1-1.5重量％；

掩味包衣材料含量为4-25重量％；

抗粘剂含量为0.5-8重量％；

着色矫味包衣材料含量为3-15重量％；

着色剂含量为0.005-0.15重量％；

矫味剂含量为0.05-1重量％。

9.一种替比培南酯颗粒剂，其组分及其含量如下：

10.权利要求1至8中任一权利要求所述口服固体制剂、或者权利要求9所述替比培南酯颗粒剂的制备方法，包括如下步骤：

1)将替比培南酯粉碎、过筛，微晶纤维素过筛；然后将两者混合；

2)用步骤1)得到的混合物与黏合液进行制粒；这里，所述的黏合液是用无水乙醇与粘合剂配制而成；

3)在制粒完成后，取出颗粒，整理，收取30-80目之间的颗粒，将30-80目之间的颗粒，用隔离层包衣液进行包衣；这里，所述的隔离层包衣液是由隔离层包衣材料和隔离层增塑剂与无水乙醇配制而成；

4)将步骤3)得到的包衣颗粒用掩味层包衣液进行包衣，这里，所述的掩味层包衣液是由掩味层包衣材料和抗粘剂与无水乙醇配制而成；

5)将步骤4)得到的颗粒进行干燥和整粒；

6)将步骤5)得到的颗粒用着色矫味包衣液进行包衣，这里，所述的着色矫味包衣液是由着色矫味包衣材料、着色剂和矫味剂与无水乙醇配制而成；

7)将步骤6)得到的颗粒进行干燥。