CN111012749B - 一种能够提高片剂、胰激肽原酶热稳定性的制剂以及热稳定的胰激肽原酶片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种能够提高片剂、胰激肽原酶热稳定性的制剂以及热稳定的胰激肽原酶片及其制备方法，所述制剂和胰激肽原酶片中包括低水分微晶纤维素，该低水分微晶纤维素为干燥失重值≤1.5％的微晶纤维素。然而，本申请通过创造性的研究发现，低水分的微晶纤维素能够大大提高直接压片所得到的片剂的热稳定性，使其可以在常温及较高温长时间保存，对其效价和纯度几乎没什么影响或影响极小，不影响应用。如在胰激肽原酶片，低水分的微晶纤维素可提高或保证胰激肽原酶片中的有效成分的稳定。

Description

一种能够提高片剂、胰激肽原酶热稳定性的制剂以及热稳定 的胰激肽原酶片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及能够提高片剂、胰激肽原酶热稳定性的制剂以及热稳定的胰激肽原酶片及其制备方法。

背景技术

胰激肽原酶，又称激肽释放酶，英文名称为Pancreatic Kininogenase，Kallidinogenase,Kallikrein，是一种从动物(主要是猪)的胰腺中提取的药用酶，是一种血管扩张药，有改善微循环作用。主要用于微循环障碍性疾病，如糖尿病引起的肾病，周围神经病，视网膜病，眼底病及缺血性脑血管病，也可用于高血压病的辅助治疗。

胰激肽原酶可以使用常规的辅料制成制剂供临床使用。目前常规的方法主要有：湿法制粒压片、粉末直接压片。公开号为CN101069742的中国发明专利公开了以羧甲基淀粉钠作为崩解剂的胰激肽原酶片，公开号为CN102813637的中国发明专利公开了以海藻酸钠和无机盐作为稳定剂的胰激肽原酶片，这两者采用的都是湿法制粒压片工艺。公开号为CN105287423的中国发明专利公开了以糊精等作为辅料的胰激肽原酶片，采用的是粉末直接压片工艺。

粉末直接压片是指将药物的粉末与适宜的辅料分别过筛并混合后，不经过制颗粒(湿颗粒或干颗粒)而直接压制成片。这项技术起源于20世纪60年代，粉末直接压片相比较湿法制粒压片而言，具有简化工艺流程/流程短、提高生产效率、效价损失少、降低物料损耗的特点，对于产品质量和生产成本具有明显的效益。越来越多的药品开始采用这种方式进行生产。2007年，国外已约有40％的片剂品种使用粉末直接压片，而2012年国内使用这种工艺的比率仍不足20％。这种现象的产生，一方面和国内辅料供应品种较少有关，如可供粉末直接压片的蔗糖等在国内未有商业开发，另一方面，和对粉末直接压片工艺的深入研究不足有关。

对于胰激肽原酶肠溶片而言，最主要的质量指标为效价、含量均匀度、纯度。这些指标在《中国药典》2015版第二部中胰激肽原酶肠溶片项下均有详细的描述。胰激肽原酶作为一种酶制剂，衡量其作用强度的效价和纯度指标容易受到温度、湿度、pH等多种因素的影响。然而，采用粉末直接压片工艺来制备胰激肽原酶片，具有热稳定性较差的问题，如60℃下7天的存放条件下，按现有技术中的常规辅料来直接压片会出现非常明显的效价和纯度降低的问题，严重影响了胰激肽原酶片的应用和推广，因此，该技术但对于辅料的选择有较高的要求。

发明内容

本发明针对现有技术的缺陷提供了一种能够提高片剂、胰激肽原酶热稳定性的制剂以及热稳定的胰激肽原酶片及其制备方法，旨在克服直接压片技术导致的热稳定性差的不足。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现：

本发明的一个发明点为提供一种能够提高片剂热稳定性的制剂，所述制剂包括低水分微晶纤维素。

进一步地，所述低水分微晶纤维素为干燥失重值≤1.5％的微晶纤维素。

进一步地，所述低水分微晶纤维素的加量为药片总重量的20％～55％，优选24％-50％，更优选为30％-45％。

进一步地，所述片剂优选胰激肽原酶片。

本发明的另一个发明点为提供一种能够提高胰激肽原酶稳定性的制剂，所述制剂包括上述任意一项所述的低水分微晶纤维素。低水分微晶纤维素与胰激肽原酶配合使用，能够提高胰激肽原酶的稳定性，对胰激肽原酶具有显著的保护作用。

本发明的又一个发明点为提供一种热稳定的胰激肽原酶片，该胰激肽原酶片包括以上所述的低水分微晶纤维素。

进一步地，所述胰激肽原酶片包括主药和辅料，所述辅料包括低水分微晶纤维素，该低水分微晶纤维素为干燥失重值≤1.5％的微晶纤维素。

进一步地，所述主药包括胰激肽原酶。所述辅料包括填充剂，所述填充剂包括乳糖和/或蔗糖。

进一步地，所述辅料还可包括崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂中的一种或几种。

所述润滑剂可选择硬脂酸镁和/或山嵛酸甘油酯；所述崩解剂可选择低取代羟丙纤维素；所述粘合剂可选择羟丙甲纤维素和/或羟丙纤维素；所述助流剂可选择二氧化硅。

本发明的最后一个发明点为提供一种热稳定的胰激肽原酶片的制备方法，步骤为：S1：准备：取主药、辅料，辅料过30目筛；S2：混合：将主药和辅料混合；S3：压片：控制片芯硬度为30～120N，片重差异为RSD≤6.0％；S4：包衣：在片芯上包隔离层、肠溶层，包衣结束后40～60℃干燥1～24h。

进一步地，在步骤S2中，填充剂中的部分应当先放入混合容器中，加入主药混合；按照递增法依次加入部分剩余的填充剂混合；除润滑剂外的低水分微晶纤维素和其余辅料与剩余的填充剂混合，混合后再分次加入混合容器中混合；若含有润滑剂，最后加入润滑剂，混合。

进一步地，在步骤S1中，环境相对湿度应当控制≤40％，优选环境相对湿度控制≤30％；

进一步地，在步骤S2和S3过程中，也优选环境相对湿度≤40％，更优选为≤30％；过高的相对湿度，可能会使得低水分的微晶纤维素快速吸水，变为普通的微晶纤维素，起不到保护主药的作用。

本发明提供了一种能够提高片剂、胰激肽原酶热稳定性的制剂以及热稳定的胰激肽原酶片及其制备方法，其主要具有的有益效果为：

在现有技术中，微晶纤维素可作为崩解剂或粘合剂，然而，本申请通过创造性的研究发现，低水分的微晶纤维素能够大大提高粉末直接压片所得到的片剂的热稳定性，使其可以在常温及较高温长时间保存，对其效价和纯度几乎没什么影响或影响极小，不影响应用。

低水分的微晶纤维素尤其能够与胰激肽原酶相互作用，配合使用能够提高胰激肽原酶的稳定性，对胰激肽原酶具有显著的保护作用，能够使其在较高温的严苛条件下保持稳定。

如在胰激肽原酶片，低水分的微晶纤维素可提高或保证胰激肽原酶片中的有效成分的稳定。即选用低水分微晶纤维素可在确保片剂的均匀性(片重差异RSD≤3.0％)、硬度(≥30N)的指标稳定以外，还可以充分确保药片的按时释放(45min内释放完全)。最重要的是，在60℃21天的条件下保存，其效价和纯度均基本不变(符合药典标准)，使得该胰激肽原酶片具有优异的热稳定性，耐热性明显提升，60℃下，仍能保持远远高于药典标准的效价和纯度，具有极大的意义和应用价值，而普通的微晶纤维素或不采用微晶纤维素，则其热稳定性极差，无法进行正常应用，采用低水分乳糖也同样具有极差的热稳定性，效价和纯度远远低于药典。若不采用低水分微晶纤维素，则要么片剂热稳定性极差，要么无法实现粉末直接压片或片剂的均一性难以实现，总之无法实现正常应用。

此外，采用本发明的步骤制备，使得低水分微晶纤维素既起到热稳定作用，又不影响到粉末的流动性从而影响压片工艺的进行。即该加料顺序和方式有助于胰激肽原酶热稳定性提升。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

一种能够提高片剂热稳定性的制剂，该制剂包括低水分微晶纤维素。该低水分微晶纤维素为干燥失重值≤1.5％的微晶纤维素。

该低水分微晶纤维素的加量可为药片总重量的20％～55％，其在20％～55％范围内是有效的，太低的含量效果不明显，太高的含量会影响粉末的流动性，进而影响粉末直接压片的效果，优选24％-50％，更优选为30％-45％。

该片剂优选胰激肽原酶片。

在本实施例中，片剂可以为目前上市或未上市的很多可以添加微晶纤维素作为填充剂的片剂，现在在这些片剂中添加上述低水分的微晶纤维素，可以提高片剂的热稳定性，尤其是通过干法压片的片剂，其热稳定性大大提高，可以在常温及较高温长时间保存，对其效价和纯度影响小，不影响应用。如胰激肽原酶片，低水分的微晶纤维素可提高或保证胰激肽原酶片中的有效成分的稳定。

实施例2

一种能够提高胰激肽原酶稳定性的制剂，所述制剂包括实施例1所述的低水分微晶纤维素，其水分含量为干燥失重值≤1.5％的微晶纤维素。

低水分微晶纤维素与胰激肽原酶配合使用，能够提高胰激肽原酶的稳定性，对胰激肽原酶具有显著的保护作用，能够使其在较高温的严苛条件下保持稳定，通过试验，我们发现，其对其他酶的保护作用弱于胰激肽原酶，如其对胰酶等虽然也有效果，但远远不及胰激肽原酶，因此，低水分微晶纤维素与胰激肽原酶之间的作用效果明显。

二者的质量比可为，低水分微晶纤维素：胰激肽原酶为(1～100):1。为什么有这么大的范围来源于胰激肽原酶原料可能添加一些稀释剂，导致其效价范围为10～85U/mg，根据这个效价范围计算有效的三个实施例的低水分微晶纤维: 胰激肽原酶的比例为(2～55):1。

在本实施例中，低水分微晶纤维素与胰激肽原酶配合使用，可应用于含有这两种成分的药剂中，胰激肽原酶可作为活性成分，低水分微晶纤维素可作为辅助成分，对胰激肽原酶具有保护作用，使得胰激肽原酶的热稳定性提高，不易分解或失效，如二者应用于胰激肽原酶片中。

实施例3

一种热稳定的胰激肽原酶片，该胰激肽原酶片包括实施例1中的低水分微晶纤维素。

该胰激肽原酶片包括主药和辅料，主药包括胰激肽原酶，辅料包括上述的低水分微晶纤维素，该低水分微晶纤维素为干燥失重值≤1.5％的微晶纤维素，低水分微晶纤维素与胰激肽原酶的比例参见实施例2中的比例，这里不再赘述。

作为优选的实施方式，辅料包括填充剂，该填充剂可选择乳糖和/或蔗糖。

作为优选的实施方式，辅料还可包括崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂中的一种或几种。

上述润滑剂可选择硬脂酸镁和/或山嵛酸甘油酯；所述崩解剂可选择低取代羟丙纤维素；所述粘合剂可选择羟丙甲纤维素和/或羟丙纤维素；所述助流剂可选择二氧化硅。当然，根据实际情况，填充剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂、助流剂等还可选择其他成分。

在本实施例中，在胰激肽原酶片中加入辅料低水分微晶纤维素，可提高或确保主药胰激肽原酶具有高的热稳定性，即采用直接压片的方式所得到的胰激肽原酶片，其在常温以及严苛的60℃下等均具有优异的热稳定性，能够保持高的效价和纯度，远远高于药典的标准，具有极大的意义和应用价值，而若仅采用常规的微晶纤维素或不采用微晶纤维素，要么其热稳定性极差，要么无法实现粉末直接压片或压片的均一性难以实现，无法进行正常应用。

实施例4

在实施例3的基础上，一种热稳定的胰激肽原酶片的制备方法，步骤为： S1：准备：取主药、辅料，辅料过30目筛；S2：混合：将主药和辅料混合；S3：压片；S4：包衣。

作为优选的实施方式，在步骤S1中，环境相对湿度应当控制≤40％，优选环境相对湿度控制≤30％；

更优选地，在步骤S2和S3过程中，也将环境相对湿度≤40％，更优选为≤30％；过高的相对湿度，可能会使得低水分的微晶纤维素快速吸水，变为普通的微晶纤维素，起不到保护主药的作用。但环境湿度也不需要太严格，按照上述湿度控制便可，该湿度控制很容易。

更优选地，在步骤S3中，压片：控制片芯硬度为30～120N，片重差异为 RSD≤6.0％；在步骤S4中，包衣：在片芯上包隔离层、肠溶层，包衣结束后 40～60℃干燥1～24h。

作为优选的实施方式，在步骤S2中，①部分填充剂(填充剂的加量可为总填充剂质量的2％～9％)应当先放入混合容器中，加入主药混合；②按照递增法依次分几次(如1、2、3次等，第一次加量可为总填充剂质量的4％～18％，第二次加量可为8％～36％，第三次加量可为16％～60％)加入部分填充剂混合；③除润滑剂外的其余辅料分别与剩余的填充剂混合，混合后再分次加入混合容器中混合；④最后加入润滑剂，混合。本发明通过合适的混合步骤，使得低水分微晶纤维素既起到热稳定作用，又不影响到粉末的流动性从而影响压片工艺的进行。步骤②优选分2次加入部分填充剂，步骤①和②中总的填充剂加量优选不超过总填充剂质量的95％，这样的顺序和比例有利于片剂具有好的流动性和片重的稳定性，也在一定程度上有利于低水分微晶纤维素对主药胰激肽原酶的保护，更好的发挥其热稳定性的作用。

作为优选的实施方式，在步骤S3的压片工序中，通常的单冲压片机和旋转式压片机都可以获得均匀、外观良好的片芯。

作为优选的实施方式，在步骤S4的包衣中，隔离层和肠溶层均采用水溶性材料包衣，因此在40～60℃干燥1～24h对于最终制成具有热稳定性的成品是必要的；优选的，在45～60℃干燥2～16h。

在本实施例中，合适、特别的加料方式或顺序，对于低水分微晶纤维素发挥热稳定效益具有更好的辅助作用。

实施例5

本实施例提供一种热稳定的胰激肽原酶片，规格为120单位，每1000片的片芯包含如下组分：

(1)准备：取胰激肽原酶、低水分微晶纤维素、乳糖、硬脂酸镁，乳糖过 30目筛，环境相对湿度≤40％。

(2)混合：取2～4g乳糖放入混合容器中，加入胰激肽原酶混合；按照4～8g、 8～16g的量分别再加入乳糖至混合容器中，与前述物料充分混合；将低水分微晶纤维素与剩余乳糖充分混合，然后分次加入混合容器中混合；加入硬脂酸镁，混合。

(3)压片：控制片芯硬度为70～110N，片重差异为RSD≤1.5％。

(4)包衣：在片芯上包隔离层、肠溶层，包衣结束后45～55℃干燥16h。

实施例6

本实施例提供一种热稳定的胰激肽原酶片，规格为60单位，每1000片的片芯包含如下组分：

(1)准备：取胰激肽原酶、低水分微晶纤维素、蔗糖颗粒、乳糖，蔗糖颗粒和乳糖过30目筛。

(2)混合：取2～4g乳糖放入混合容器中，加入胰激肽原酶混合；按照4～8g、 8～16g的量分别加入乳糖至混合容器中，与前述物料充分混合；然后将低水分微晶纤维素、蔗糖颗粒先后与剩余乳糖混合，再分次加入混合容器中混合；加入硬脂酸镁，混合。

(3)压片：控制片芯硬度为50～90N，片重差异为RSD≤1.5％。

(4)包衣：在片芯上包隔离层、肠溶层。包衣结束后45～60℃干燥3h。

实施例7

本实施例提供一种热稳定的胰激肽原酶片，规格240单位，每1000片的片芯包含如下组分：

(1)准备：取胰激肽原酶、低水分微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、乳糖，乳糖过30目筛。

(2)混合：取4～8g乳糖放入混合容器中，加入胰激肽原酶混合；按照8～16g、 16～32g的量分别加入乳糖至混合容器中，与前述物料充分混合；然后将低取代羟丙纤维素、低水分微晶纤维素与剩余乳糖充分混合，分次加入混合容器中混合；加入硬脂酸镁，混合。

(3)压片：控制片芯硬度为60～100N，片重差异为RSD≤1.5％。

(4)包衣：在片芯上包隔离层、肠溶层。包衣结束后45～60℃干燥2h。

对照组1

将实施例5中的低水分微晶纤维素替换为普通的微晶纤维素作为对照，制备方法与实施例5一致。

对照组2

将对照组5中的乳糖替换为低水分乳糖，水分含量≤1.0％，而常规的乳糖的水分含量为4.5～5.5％。制备方法与实施例5一致。

对照组3

将实施例5中的低水分微晶纤维素去除，制备方法与实施例5一致。

对照组4

将实施例7中的低水分微晶纤维素替换为普通的微晶纤维素作为对照，制备方法与实施例7一致。

对照组5

在制备胰激肽原酶片过程中，将环境湿度控制在≤8％，其它均与对照组1 一样。

对上述实施例5～7以及对照组1～5中的胰激肽原酶片分别于常温、60℃ 7～10天和21天存放，并对其效价和纯度进行检测，结果如下表所示。

表1对照组与实施例在常温和60℃放置的检测结果

*注：受到色谱图影响，当出现峰位置明显偏移、无法积分的时候，结论为无法判断，因为出现了峰位移，有可能物质的结构就发生了变化，但其依然有效价，因此，无法判断。

按照《中国药典》2015版，胰激肽原酶肠溶片的效价应当不小于标示量的 85.0％，而纯度都应当≥70％。而由上表的结果可知，在常温下，对比组和实验组(实施例5-7)中的效价和纯度都符合药典规定，且实验组的效价明显优于对照组。在较为严苛的温度60℃下，放置7-10天后，实验组的效价和纯度几乎不受影响，只稍低于常温，但远远优于药典的合格标准。然而，对照组的效价仅有70％左右，远远低于药典，纯度也不到60％，同样远远低于药典，该条件下，其没法进行正常使用。在温度60℃下放置21天后，实验组的效价能够达到110％左右，与对照组常温时效价一致或更高，远远高于药典的最低标准，纯度也在 74％左右，明显高于药典最低标准。具体地，对于对照组1，其效价略低于实验组，常温长时间放置损失效价，故其稳定性较实验组明显降低；在60℃下时，其效价和纯度急剧下降，远远低于药典规定。对照组2中，热稳定性差，常温放置时间长也会降低效价，在60℃下失效，无法应用；而且，所得的片剂流动性会极差且片重波动很大，无法实现正常应用。对照组3-5类似，均为常温稳定性降低，60℃热稳定性急剧降低，失效无法使用。

因此，本申请的技术不仅在常温下稳定，在比较严苛的环境下其稳定下也非常高，故相比较现有技术，本发明提供了一种耐热的胰激肽原酶片，为提高产品的稳定性，确保患者用药安全，提供了更高的保障。而对照组中的药片明显热稳定性差，即使在常温时，其效价也明显低于实验组，在60℃下效价和纯度均大大降低，无法达到药典应用要求。

我们研究发现，有助于稳定胰激肽原酶的辅料是辅料中的特殊型号：低水分含量的微晶纤维素。辅料的水分含量通常通过干燥失重的方式进行测定。低水分含量的微晶纤维素的干燥失重值通常≤1.5％，而常规的微晶纤维素的水分含量为2.0～5.0％。但是，并不是所有低水分含量的辅料对于胰激肽原酶都有稳定作用，例如，经过实验证实，低水分的乳糖对于胰激肽原酶没有稳定作用，可参见对照组2，因此，并非某一个辅料低水分便可，而是微晶纤维素低水分方可稳定主药胰激肽原酶。

此外，本发明人还通过主药和辅料混合的方式，制备样品在60℃下7天考核，然后按照《中国药典》2015版胰激肽原酶肠溶片纯度项下方法进行检测。检测的评价指标为出峰时间和峰面积。结果如下表所示，由此也可进一步说明低水分的微晶纤维素对于主药具有热稳定作用。

表2辅料与主药混合后60℃7天的纯度测试结果

最后应说明的是：以上所述的各实施例仅用于说明本发明 的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明 进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或全部技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明 各实施例技术方案的范围。

Claims (3)

1.一种热稳定的胰激肽原酶片，其特征在于：所述胰激肽原酶片包括：胰激肽原酶14.4万单位，低水份微晶纤维素74.3g，乳糖75.0～88g，硬脂酸镁1g；

(1)准备：取胰激肽原酶、低水份微晶纤维素、乳糖、硬脂酸镁，乳糖过30目筛，环境相对湿度≤40％；

(2)混合：取2～4g乳糖放入混合容器中，加入胰激肽原酶混合；按照4～8g、8～16g的量分别再加入乳糖至混合容器中，与前述物料充分混合；将低水份微晶纤维素与剩余乳糖充分混合，然后分次加入混合容器中混合；加入硬脂酸镁，混合；

(3)压片：控制片芯硬度为70～110N，片重差异为RSD≤1.5％；

(4)包衣：在片芯上包隔离层、肠溶层，包衣结束后45～55℃干燥16h。

2.一种热稳定的胰激肽原酶片，其特征在于：所述胰激肽原酶片包括：胰激肽原酶7.2万单位，低水份微晶纤维素46.5g，蔗糖颗粒46.5g，乳糖53.9～60.4g，硬脂酸镁0.9g；

(1)准备：取胰激肽原酶、低水份微晶纤维素、蔗糖颗粒、乳糖，蔗糖颗粒和乳糖过30目筛；

(2)混合：取2～4g乳糖放入混合容器中，加入胰激肽原酶混合；按照4～8g、8～16g的量分别加入乳糖至混合容器中，与前述物料充分混合；然后将低水份微晶纤维素、蔗糖颗粒先后与剩余乳糖混合，再分次加入混合容器中混合；加入硬脂酸镁，混合；

(3)压片：控制片芯硬度为50～90N，片重差异为RSD≤1.5％；

(4)包衣：在片芯上包隔离层、肠溶层，包衣结束后45～60℃干燥3h。

3.一种热稳定的胰激肽原酶片，其特征在于：所述胰激肽原酶片包括：胰激肽原酶28.8万单位，低水份微晶纤维素54.0g，低取代羟丙纤维素0.9g，乳糖95.2～120.6g，硬脂酸镁1g；

(1)准备：取胰激肽原酶、低水份微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、乳糖、硬脂酸镁，乳糖过30目筛；

(2)混合：取4～8g乳糖放入混合容器中，加入胰激肽原酶混合；按照8～16g、16～32g的量分别加入乳糖至混合容器中，与前述物料充分混合；然后将低取代羟丙纤维素、低水份微晶纤维素与剩余乳糖充分混合，分次加入混合容器中混合；加入硬脂酸镁，混合；

(3)压片：控制片芯硬度为60～100N，片重差异为RSD≤1.5％；

(4)包衣：在片芯上包隔离层、肠溶层，包衣结束后45～55℃干燥16h。