CN116236455A - 一种替比培南酯颗粒剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种替比培南酯颗粒剂及其制备方法。所述颗粒剂由核心颗粒和颗粒外层包衣组成；其中所述核心颗粒是以羟丙基纤维素为粘合剂，以填充剂和替比培南酯药物进行制粒，采用湿法制粒技术制得，所述颗粒外层的包衣则包含隔离层包衣、掩味层包衣和着色矫味层包衣，采用流化床底喷工艺进行包衣；所制得的颗粒粒度均匀、流动性好，既能够保证药物有较好溶出，同时又能掩盖颗粒苦味，改善口感，非常适宜作为儿童用药使用；所采用的制备工艺简便，并且收率较高，适合工业化大规模生产。

Description

一种替比培南酯颗粒剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种替比培南酯颗粒剂及其制备方法。
背景技术
替比培南酯，商品名
Figure BDA0003399736770000012
(オラペネ)，最早由美国辉瑞公司研发，替比培南酯颗粒剂由日本明治公司研制的产物，于2009年2月获得日本批准，并于2009年4月上市。国内未有上市厂家。
英文名称：Tebipenempivoxil granules
化学名称：(+)-羟甲基(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3{[1-(2-噻唑啉-2-基)-3-氮杂环丁基]硫代}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸盐，2-特戊酸酯
化学结构式为：
Figure BDA0003399736770000011
分子式：C22H31N3O6S2
分子量：497.63
替比培南酯是替比培南的前体药物，是一种对呼吸道、泌尿道具有高效、广谱的新型的口服碳青霉烯类抗菌素。其抗菌作用主要是通过口服后被酯酶水解释放出母体药物替比培南，与细菌青霉素结合蛋白(PBP)结合，抑制细菌细胞壁的合成从而达到抗菌效果，它也是目前唯一一个可以口服的碳青霉烯类抗生素。
替比培南酯有较强的抗菌能力,其主要用于儿科患者耳鼻喉和上呼吸道感染治疗，包括持续性中耳炎和细菌性肺炎。同时，替比培南抗菌谱广，对大多数临床分离的菌株，替比培南均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性，而与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，替比培南也表现出同程度或更强的抗菌效果。替比培南酯可用于现有的口服抗菌药治疗出现困难的儿童感染症治疗，同时，也用于注射用抗菌药的使用和有住院必要的重症病例，扩大了口服抗菌药门诊治疗的范围。
CN103054815A公开了一种替比培南酯口服固体制剂及其制备方法，所述的固体制剂由颗粒、隔离包衣层、掩味包衣层和着色矫味包衣层组成。其中所述的颗粒是由替比培南酯、粘合剂以及微晶纤维素制成。其发明的制剂克服了主药和辅料中的部分水分存在相互作用，影响成品的质量问题，更适于制成药品。
CN104224725A公开了一种替比培南酯颗粒剂及其制备方法。所述颗粒剂是将替比培南酯、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠，混合均匀后用加水制软材，置挤出滚圆机中制备丸芯，并用流化床干燥，包衣。该制备方法在保持溶出效果的前提下通过特殊包衣处方即能保证药品稳定性，又能掩盖颗粒苦味，改善口感；操作简便，工时短，收率高，适合工业化大生产。
CN109432044A公开了一种替比培南酯细粒剂的制备方法。所述替比培南酯细粒剂，包含四部分组成：核心颗粒、隔离衣、掩味衣和着色矫味层；其中核心颗粒采用高剪切混合制粒机制备，隔离衣和掩味衣采用流化床切喷工艺制备，着色矫味层将掩味衣颗粒添加矫味剂、着色剂、香精后采用高剪切混合制粒机制备；所得的颗粒大小均一，即能保证药物的溶出，提高了药物的稳定性，又能掩盖药物的不良气味，适宜儿童用药，所采用的制备工艺简单，即能保证工艺连续进行，又能适于大生产。
替比培南酯作为目前唯一一个可以口服的碳青霉烯类抗生素药，相比其他口服药物其味道非常之苦且稳定性较差，易吸潮降解，因此如何解决药物的稳定性和口感问题是制约本制剂成为小儿用药的主要问题。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的之一是提供一种替比培南酯颗粒剂，采用湿法制粒技术，以羟丙基纤维素为粘合剂，以填充剂和替比培南酯药物进行制粒，采用湿法制粒技术制得核心颗粒，之后采用流化床底喷技术对所得核心颗粒进行隔离层包衣、掩味层包衣和着色矫味层的包衣，经干燥过筛后得所需替比培南酯颗粒剂。
为了实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：
一种稳定的替比培南酯颗粒，其特征在于：该颗粒剂由核心颗粒和外层包衣层成分组成，其中所述的外层包衣层成分包含隔离层、掩味层和着色矫味层。
所述核心颗粒由替比培南酯原料、填充剂和黏合剂组成，其中所述替比培南酯原料占总重量的12-14％；
所述填充剂为为微晶纤维素或蔗糖中的一种或两种，其中所述填充剂占总重量的61-63％；
所述黏合剂为羟丙基纤维素，其中所述粘合剂占总重量的2％；
所述隔离层由隔离材料和抗粘剂组成；
所述隔离材料为HPMC，其中所述HPMC占总重量比例为5.5％；
所述抗粘剂为滑石粉，其中所述滑石粉占总重量比例为2.5％；
所述掩味层由掩味材料、增塑剂和抗粘剂组成；
所述掩味材料为乙基纤维素或丙烯酸酯树脂中的一种或两种，其中所述掩味材料占总重比例7.67-8.25％；
所述增塑剂为柠檬酸三乙酯，其中所述柠檬酸三乙酯占总重比例0.05-0.07％；
所述抗粘剂为滑石粉，其中所述滑石粉占总重量比例0.62-0.63％；
所述着色矫味层由矫味剂、黏合剂、着色剂和香精组成；
所述矫味剂为阿斯帕坦，其中所述阿斯帕坦占总重量比例为4.00％-4.40％；
所述黏合剂为HPMC，其中所述HPMC占总重量比例为2.00-2.30％；
所述着色剂为日落黄和胭脂红，其中所述日落黄和胭脂红占总重量比例为0.04-0.05％；
所述香精为香兰素，其中所述香兰素占总重量比例为0.01％。
为解决替比培南酯颗粒苦味重，稳定性差，易吸潮降解等问题，本发明的另一个目的是提供一种替比培南酯颗粒剂的制备方法，通过筛选辅料的种类和用量，优选合适的生产工艺，提供一种稳定的且口感良好的替比培南酯颗粒。本发明所制出的颗粒粒度均匀、流动性好，生产工艺简单，操作方便，适合大规模生产。
本发明提供了一种替比培南酯细粒剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将替比培南酯原料经粉碎机粉碎后过100目筛处理，蔗糖粉碎后过80目筛；
(2)制粒：按处方量称取替比培南酯、填充剂、黏合剂等辅料置于湿法制粒机中进行干混，搅拌均匀后，加入纯净水制湿软材，直至制得适宜的颗粒，制粒结束后过40目筛，烘干后，再过40目筛整粒，最后收集所制的颗粒；
(3)隔离层包衣液配制：将隔离材料溶胀于一定量的纯净水中，加入抗粘剂，搅拌均匀备用；
(4)隔离层包衣：采用底喷工艺，将收集的核心颗粒置于多功能流化床中，喷入包衣液，控制包衣增重在9％～11％，干燥；
(5)掩味层包衣液配制：先将一定量的抗粘剂加入到纯净水中，溶解均匀后，然后再加入掩味层包衣材料和增塑剂，搅拌均匀后备用；
(6)掩味层包衣：采用底喷工艺，取隔离层包衣后颗粒置于多功能流化床中，喷入包衣液，控制包衣增重在9％～11％，干燥；
(7)着色矫味层包衣液配制：先将一定量的着色剂、黏合剂依次加入到纯净水中，制成适宜浓度的着色黏合剂溶液，再加入矫味剂搅拌均匀即得；
(8)着色矫味层包衣：采用底喷工艺，取隔离层包衣后颗粒置于多功能流化床中，喷入包衣液，控制包衣增重在6％～8％，干燥至水分小于1％，并过20目筛整粒，收集所通过的颗粒；
(9)添香：取包衣后颗粒与处方量的香兰素进行混合30分钟，混合均匀后，检测中间体，进行分装得替比培南酯颗粒剂。
优选的，所述核心颗粒的制备工艺参数为混合转速：4-8r/s；剪切转速：20-30r/s，混合时间10-30min。
优选的，所述隔离层的制备工艺参数为风机：15-25Hz，进风量：15-30m3/h,进风温度35-55℃，物料温度：25-35℃，出风温度：30-45℃，喷液压力：0.15-0.30MPa，喷液转速：4-8Hz。
优选的，所述掩味层的制备工艺参数为风机：15-35Hz，进风量：15-30m3/h,进风温度35-50℃，物料温度：25-40℃，出风温度：30-45℃，喷液压力：0.15-0.25MPa，喷液转速：4-8Hz。
优选的，所述着色矫味层的制备工艺参数为风机：15-35Hz，进风量：20-35m3/h,进风温度35-55℃，物料温度：25-45℃，出风温度：30-45℃，喷液压力：0.15-0.25MPa，喷液转速：4-8Hz。
湿法制粒技术所制得的颗粒具有良好的流动性和密度，并且所制得颗粒比较均与，硬度合适，同时制粒过程中涉及到液体，因此不会产生粉尘，也不会造成空气污染；底喷工艺使得对小粒径物料的包衣效果较好，物料在其中呈现有序的循环运动，运动方向和喷液方向相同，物料接触到包衣液的几率相似，有利于包衣均匀性，同时喷枪与物料间距离短，有助于减少包衣液达到物料表面前的溶媒蒸发和喷雾干燥现象，有利于包衣液保持良好的成膜特性。
所采用的制备方法适用于本发明的开发，所制得的颗粒粒度均匀、流动性好，既能够保证药物有较好的溶出，同时又能掩盖颗粒苦味，改善口感，非常适宜作为儿童用药使用；所采用的制备工艺简便，并且收率较高，适合工业化大规模生产。
本发明所得的颗粒的制备工艺，可有效解决了替比培南酯颗粒的溶出度和产品稳定性问题，改善了口感，从而提高临床使用安全性，提高患者依从性。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
为了更好的说明本发明，下面通过实施例做进一步的举例说明。
实施例一：
本实施例涉及一种替比培南酯颗粒剂的制备方法：
处方组分组成：
Figure BDA0003399736770000051
/>
Figure BDA0003399736770000061
制备方法：
1)替比培南酯粉碎后过100目筛处理，蔗糖粉碎后过80目筛；
2)核心颗粒的制备：按处方量称取替比培南酯、蔗糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素于混合制粒机中，调整制粒机工艺参数：混合转速4r/s，剪切转速30r/s，干混搅拌均匀后，加入纯净水制湿软材，直至制得适宜的颗粒，制粒结束后过40目筛，烘干后，再过40目筛整粒，最后收集所制的颗粒；
3)隔离层包衣：隔离层包衣液的配制：将HPMC溶解于一定量的纯净水中，充分溶解后加入滑石粉搅拌均匀备用；将制备的核心颗粒置于多功能流化床中，采用底喷工艺，调整流化床工艺参数为风机20Hz,进风量25m3/h，进风温度40℃，物料温度25-35℃，喷液压力0.2MPa，喷液转速5Hz，进行隔离层包衣即可，包衣结束后进行干燥；
4)掩味层包衣：掩味层包衣液的配制：将处方量：称取处方量的滑石粉加入纯化水中，溶解均匀，再于搅拌状态下加入到乙基纤维素、柠檬酸三乙酯和丙烯酸树脂混合均匀后备用；将包好的隔离衣颗粒置于多功能流化床中，采用底喷工艺，调整流化床工艺参数为风机20Hz,进风量25m3/h，进风温度35℃，物料温度25-30℃，喷液压力0.2MPa，喷液转速6Hz，进行掩味层包衣即可，包衣结束后进行干燥；
5)着色矫味层包衣：着色矫味层包衣液的配制：将HPMC、胭脂红、日落黄、阿斯帕坦加入到纯净水中，制成适宜浓度的溶液，即得；将包好的掩味衣颗粒置于多功能流化床中，采用底喷工艺，调整流化床工艺参数为风机20Hz,进风量25m3/h，进风温度45℃，物料温度25-35℃，喷液压力0.2MPa，喷液转速6Hz，进行着色掩味层包衣即可，包衣结束后进行干燥至水分小于1％，并过20目筛整粒，收集所通过的颗粒；
6)添香：取包衣后颗粒与处方量的香兰素进行混合30分钟，混合均匀后，检测中间体，进行分装得替比培南酯颗粒剂。
实施例二：
本实施例涉及一种替比培南酯颗粒剂的制备方法：
处方组分组成：
Figure BDA0003399736770000071
制备方法：参照实施例一的方法制备。
实施例三：
本实施例涉及一种替比培南酯颗粒剂的制备方法：
处方组分组成：
Figure BDA0003399736770000072
/>
Figure BDA0003399736770000081
制备方法：参照实施例一的方法制备。
验证实施例
按照中国药典2020年版四部【0104】的质量检测方法，对实施例一、二和三所制得的替比培南酯颗粒进行质量检测，结果见表1。
表1实施例一、二和三的替比培南酯颗粒质量检测结果
Figure BDA0003399736770000082
为了比较本工艺所得颗粒剂的稳定性，按相关指导原则对其进行加速试验和长期试验，比较不同时间点样品溶出度。将本发明按实施例一、二和三生产的三批替比培南酯颗粒样品进行加速6个月和进行长期24个月稳定性试验考察。
加速试验考察
加速试验方法：取样品3批，按上市包装，置温度为40℃±2℃、相对湿度为75％±5％的药物稳定性试验箱中，放置6个月，于第1、2、3、6月末取样检测，以替比培南酯颗粒的性状、溶出度、含量、聚合物、有关物质为主要考察指标，与0月数据对比考察制剂加速稳定性，结果见表2。
表2替比培南酯颗粒加速稳定性试验结果
Figure BDA0003399736770000091
/>
Figure BDA0003399736770000101
结果显示：各项指标均在规定范围内，样品稳定性良好。
长期稳定性试验考察
长期试验方法：取样品3批，按上市包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±5％条件下放置24个月，分别于第3、6、9、12、18和24月末取样检测，以替比培南酯颗粒的性状、溶出度、含量、聚合物、有关物质为主要考察指标，与0月数据对比考察制剂长期稳定性，结果如表3所示。
表3替比培南酯颗粒长期稳定性试验结果
Figure BDA0003399736770000102
/>
Figure BDA0003399736770000111
/>
Figure BDA0003399736770000121
结果显示：各项指标均在规定范围内，样品稳定性良好
体外溶出检测对比试验考察
实施例一的替比培南酯颗粒与上市样品体外溶出检测对比试验
取实施例一制备的替比培南酯颗粒1批与原研对照样品1批，照质量标准草案项下溶出度检测方法，分别在5、10、15、30、45、60min时，取溶液适量在323nm的波长处测定吸光度，并计算溶出值，结果见表4。
表4替比培南酯颗粒与原研上市对照品的溶出度曲线测定结果
Figure BDA0003399736770000122
结果显示：按照本发明实施例1制备的替比培南酯颗粒与原研上市对照样品相比，其溶出度基本一致，甚至优于原研对照品。

Claims (10)

1.一种替比培南酯颗粒剂，其特征在于，所述颗粒剂由核心颗粒和外层包衣层组成，其中所述外层包衣层包含隔离层、掩味层和着色矫味层。
2.如权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于，所述核心颗粒由替比培南酯原料、填充剂和黏合剂组成，其中所述替比培南酯原料占总重量的12-14％；所述填充剂为微晶纤维素或蔗糖中的一种或两种，其中所述填充剂占总重量的61-63％；所述黏合剂为羟丙基纤维素，其中所述粘合剂占总重量的2％。
3.如权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于，所述隔离层由隔离材料和抗粘剂组成；所述隔离材料为HPMC，其中所述HPMC占总重量比例为5.5％；所述抗粘剂为滑石粉，其中所述滑石粉占总重量比例为2.5％。
4.如权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于，所述掩味层由掩味材料、增塑剂和抗粘剂组成；所述掩味材料为乙基纤维素或丙烯酸酯树脂中的一种或两种，其中所述掩味材料占总重比例7.67-8.25％；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯，其中所述柠檬酸三乙酯占总重比例0.05-0.07％；所述抗粘剂为滑石粉，其中所述滑石粉占总重量比例0.62-0.63％。
5.如权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于，所述着色矫味层由矫味剂、黏合剂、着色剂和香精组成；所述矫味剂为阿斯帕坦，其中所述阿斯帕坦占总重量比例为4.00％-4.40％；所述黏合剂为HPMC，其中所述HPMC占总重量比例为2.00-2.30％；所述着色剂为日落黄和胭脂红，其中所述日落黄和胭脂红占总重量比例为0.04-0.05％；所述香精为香兰素，其中所述香兰素占总重量比例为0.01％。
6.如权利要求1-5任一项所述的颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将替比培南酯原料经粉碎机粉碎后过筛处理，蔗糖粉碎后过筛；
(2)制粒：按处方量称取替比培南酯、填充剂、黏合剂等辅料置于湿法制粒机中进行干混，搅拌均匀后，加入纯净水制湿软材，直至制得适宜的颗粒，制粒结束后过筛，烘干后，再过筛整粒，最后收集所制的颗粒；
(3)隔离层包衣液配制：将隔离材料溶胀于一定量的纯净水中，加入抗粘剂，搅拌均匀备用；
(4)隔离层包衣：采用底喷工艺，将收集的核心颗粒置于多功能流化床中，喷入包衣液，干燥；
(5)掩味层包衣液配制：先将一定量的抗粘剂加入到纯净水中，溶解均匀后，然后再加入掩味层包衣材料和增塑剂，搅拌均匀后备用；
(6)掩味层包衣：采用底喷工艺，取隔离层包衣后颗粒置于多功能流化床中，喷入包衣液，干燥；
(7)着色矫味层包衣液配制：先将一定量的着色剂、黏合剂依次加入到纯净水中，制成适宜浓度的着色黏合剂溶液，再加入矫味剂搅拌均匀即得；
(8)着色矫味层包衣：采用底喷工艺，取隔离层包衣后颗粒置于多功能流化床中，喷入包衣液，并过筛整粒，收集所通过的颗粒；
(9)添香：取包衣后颗粒与处方量的香兰素进行混合，混合均匀后，检测中间体，进行分装得替比培南酯颗粒剂。
7.如权利要求6所述的颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述核心颗粒的制备工艺参数为混合转速：4-8r/s；剪切转速：20-30r/s，混合时间10-30min。
8.如权利要求6所述的颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述隔离层的制备工艺参数为风机：15-25Hz，进风量：15-30m3/h,进风温度35-55℃，物料温度：25-35℃，出风温度：30-45℃，喷液压力：0.15-0.30MPa，喷液转速：4-8Hz。
9.如权利要求6所述的颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述掩味层的制备工艺参数为风机：15-35Hz，进风量：15-30m3/h,进风温度35-50℃，物料温度：25-40℃，出风温度：30-45℃，喷液压力：0.15-0.25MPa，喷液转速：4-8Hz。
10.如权利要求6所述的颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述着色矫味层的制备工艺参数为风机：15-35Hz，进风量：20-35m3/h,进风温度35-55℃，物料温度：25-45℃，出风温度：30-45℃，喷液压力：0.15-0.25MPa，喷液转速：4-8Hz。
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