CN113116827B

CN113116827B - 磷酸奥司他韦颗粒及其制备方法

Info

Publication number: CN113116827B
Application number: CN201911391103.4A
Authority: CN
Inventors: 王虹; 顾宙辉; 李萌
Original assignee: Shanghai Fosun Xingtai Pharma Technology Co ltd
Current assignee: Shanghai Fosun Xingtai Pharma Technology Co ltd
Priority date: 2019-12-30
Filing date: 2019-12-30
Publication date: 2022-09-23
Anticipated expiration: 2039-12-30
Also published as: CN113116827A

Abstract

本发明公开一种磷酸奥司他韦颗粒及其制备方法。所述制备方法包括如下步骤：(1)采用底喷工艺将水溶液包裹于填充剂的表面，干燥，整粒；其中，所述水溶液为含磷酸奥司他韦和山梨醇的水溶液；所述水溶液中的山梨醇在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为20％‑40％，所述水溶液的pH值为4.5‑5.5，所述填充剂为山梨醇；(2)将除山梨醇之外的辅料与所述整粒后的颗粒混合，即可。本发明的磷酸奥司他韦颗粒的制备方法，能够制出含量均匀度及稳定性均优于现有技术的磷酸奥司他韦颗粒。

Description

磷酸奥司他韦颗粒及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种磷酸奥司他韦颗粒及其制备方法。

背景技术

磷酸奥司他韦的分子式为C₁₆H₂₈N₂O₄·H₃PO₄，分子量为410.4。磷酸奥司他韦可用于流感病毒的防治，对A、B型流感病毒均有效，而且不易耐药，其抗病毒机制为抑制神经氨酸酶。冬季流感季节来临，磷酸奥司他韦作为流感推荐药物，出现多地数次断货的情况，具有较大的临床价值。

目前市场上通过一致性评价的磷酸奥司他韦制剂仅有东阳光的胶囊剂，规格75mg/粒，但胶囊剂存在吞咽困难、不能灵活调节剂量等局限，不适合儿童给药。FDA、欧盟均有磷酸奥司他韦干混悬剂上市，为多剂量包装，使用前需将一整瓶干混悬颗粒加水配成溶液，按需服用，服用后的剩余药液置于冰箱中，供下次使用，上述干混悬溶液剂存在剂量分配不准以及潜在的浪费问题。单剂量给药现用现配，不存在上述多剂量给药缺点，符合国民用药习惯。另外，多剂量产品中添加的防腐剂苯甲酸钠对人体有害，同时多剂量产品为瓶装，而国内药企多为铝塑袋装生产线，瓶装生产线较少，因此需要开发符合国内生产条件及国民用药习惯的单剂量制剂产品。

磷酸奥司他韦原料药结构中存在伯氨基，会与还原糖发生美拉德反应，外观变黄，产生杂质。专利文献CN1820744B公开了一种磷酸奥司他韦颗粒剂及其制备方法，其采用蔗糖作为填充剂，而蔗糖为一分子的果糖和一分子的葡萄糖结合而成，而果糖和蔗糖均属于还原糖的范畴，因此该颗粒剂的稳定性存在较大的风险，在储存过程中容易产生杂质。

而山梨醇为非还原性糖，使用山梨醇替代还原性糖，可提高产品稳定性。专利文献CN104138355A公开了仅使用山梨醇作为填充剂的技术方案(参见其公开的对比例1)，对比例1的颗粒在0天时的最大未知单杂为0.23％，总杂为0.38％，在加速30天后的最大未知单杂为0.39％，总杂为1.07％。专利文献CN104138355A也公开了采用山梨醇和糖醇的组合物作为填充剂的技术方案(参见其公开的实施例8)。实施例8所得颗粒的在0天时的最大未知单杂为0.18％，总杂为0.32％，在加速30天后的最大未知单杂为0.19％，总杂为0.38％

由此可见，目前现有技术中采用山梨醇作为填充剂的磷酸奥司他韦颗粒的稳定性仍较差，故寻求一种采用山梨醇作为填充剂且稳定性较好的磷酸奥司他韦颗粒及其制备方法是目前亟须解决的技术问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中采用山梨醇作为填充剂的磷酸奥司他韦颗粒的稳定性较差的缺陷，而提供一种磷酸奥司他韦颗粒及其制备方法。

本发明人经过大量实验研究尝试解决上述技术问题：本发明的发明人在研究中发现，由于山梨醇本身熔点低，采用湿法制粒机制粒时，山梨醇融化粘在桨叶及桨底上，会阻碍机器正常运转，损害机器，无法保证含量均匀度及工艺的可行性，不适合工业化生产；进一步地，在研究中还发现，在流化床中采用顶喷方式将所述水溶液喷至所述填充剂上，在制备单剂量的制剂产品时，工艺耗时较长，所得产品含量偏低，难以满足含量均匀度的要求；最后，将用于微丸包衣的底喷工艺，用于包裹本发明填充剂山梨醇颗粒后，意外发现，该方法能够克服湿法制粒的缺陷，保证工艺的可行性，适合工业化生产，具有较大的应用价值，能够克服流化床顶喷工艺的缺陷，保证小规格单剂量制剂产品的含量均匀度合格，且所得磷酸奥司他韦颗粒的稳定性较好。此外，本发明的制备方法的优点在于可灵活调节剂量，适合儿童给药。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题：

本发明提供一种磷酸奥司他韦颗粒的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(1)采用底喷工艺将水溶液包裹于填充剂的表面，干燥，整粒；其中，所述水溶液为含磷酸奥司他韦和山梨醇的水溶液；所述水溶液中的山梨醇在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为20％-40％，所述水溶液的pH值为4.5-5.5，所述填充剂为山梨醇；

(2)将除山梨醇之外的辅料与所述整粒后的颗粒混合，即可。

本发明中，所述底喷工艺的操作可为本领域常规制备微丸制剂的操作，一般来说，将所述填充剂置于流化床底喷装置的物料槽内，流化后，喷入步骤(1)中所述水溶液。较佳地，所述流化之前对所述填充剂进行预热。

本发明中，所述磷酸奥司他韦可为本领域常规所说，分子式为C₁₆H₂₈N₂O₄·H₃PO₄，分子量为410.4。

本发明中，所述磷酸奥司他韦在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比可为本领域常规，较佳地为1％-6％，更佳地为2％-5％，进一步更佳地为3％-5％或3.5％-4％，例如3.94％。

本发明中，所述水溶液中的山梨醇在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比较佳地为25％-35％，进一步更佳地为28％-32％，例如30％。选择上述质量百分比的山梨醇能够进一步提高所得磷酸奥司他韦颗粒的含量均匀度。

本发明中，较佳地，所述水溶液的溶质为磷酸奥司他韦和山梨醇。

本发明中，所述水溶液的pH值较佳地为4.77-5.07，例如4.82、4.93或5.01。

本发明中，所述水溶液的水占所述磷酸奥司他韦颗粒的质量百分比较佳地为25％-35％，例如30％。

本发明中，作为所述填充剂的山梨醇可为本领域常规的山梨醇，较佳地，其颗粒粒径小于0.6mm。

本发明中，所述填充剂在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比可为本领域常规，较佳地为55％-76％，更佳地为60％-70％，进一步更佳地为63％-67％，例如65％。选择上述质量百分比的填充剂能够进一步提高所得磷酸奥司他韦颗粒的含量均匀度。

在本发明一较佳实施方案中，所述磷酸奥司他韦在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为3.5％-4％，所述水溶液中的山梨醇在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为28％-32％，所述填充剂在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为63％-67％，所述磷酸奥司他韦颗粒中各组分的质量百分比之和为100％。该技术方案能够再进一步提升所得磷酸奥司他韦颗粒的含量均匀度。

本发明中，所述干燥的操作和条件可为本领域常规，较佳地干燥至物料的水分含量低于1.5wt％。

本发明中，所述整粒的操作可为本领域常规，例如通过Comil筛整粒。

本发明中，所述除山梨醇之外的辅料可为本领域常规制备颗粒剂所用的辅料，所述除山梨醇之外的辅料可包括抗结块聚集剂、甜味剂和矫味剂中的一种或多种。

其中，所述抗结块聚集剂可为本领域常规，例如可为胶态二氧化硅和/或玉米淀粉，较佳地为胶态二氧化硅。所述抗结块聚集剂在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比较佳地为0.02％-3％，更佳地为0.05％-3％，进一步更佳地为0.05％-1％或0.1％-0.3％，例如0.2％。

其中，所述甜味剂可为本领域常规，例如可为糖精钠、乙酰磺胺酸钾和甜叶菊提取物中的一种或多种，较佳地为糖精钠和乙酰磺胺酸钾的组合，更佳地，所述糖精钠与所述乙酰磺胺酸钾的质量比为1:2。所述甜味剂在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比较佳地为0.02％-5％，更佳地为0.05％-3％，进一步更佳地为0.05％-1.5％或0.2％-0.4％，例如0.3％。

其中，所述矫味剂可为本领域常规，例如可为混合水果味香精、香草味香精和草莓味香精中的一种或多种，较佳地为混合水果味香精。所述矫味剂在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比较佳地为0.02％-5％，更佳地为0.05％-3％，进一步更佳地为0.05％-1.5％或0.4％-0.6％，例如0.5％。

在本发明一较佳实施方案中，所述除山梨醇之外的辅料较佳地为胶态二氧化硅、糖精钠、乙酰磺胺酸钾和混合水果味香精的组合。

本发明中，所述除山梨醇之外的辅料在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比可为本领域常规，较佳地为0.06％-13％，例如10％，更佳地为0.15％-9％，进一步更佳地为0.15％-4％。

在本发明一较佳实施方案中，所述磷酸奥司他韦颗粒较佳地由磷酸奥司他韦、山梨醇和所述除山梨醇之外的辅料组成。其中，所述磷酸奥司他韦颗粒在制备过程无法避免地会引入水，且所述磷酸奥司他韦颗粒中水的质量百分比较佳地控制在1.5％以下。

本发明中，所述混合按本领域常规所指混合均匀即可。

本发明中，所述混合之后可按本领域常规进行装袋及热封。

本发明还提供一种由前述的制备方法制得的磷酸奥司他韦颗粒。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的磷酸奥司他韦颗粒的制备方法，采用底喷工艺将含磷酸奥司他韦和山梨醇的pH值为4.5-5.5的水溶液包裹于填充剂山梨醇的表面，干燥，整粒后，再添加除山梨醇之外的辅料。如此，使得本发明的制备方法能够制出含量均匀度及稳定性均优于现有技术的磷酸奥司他韦颗粒。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

下述实施例及对比例中所使用的山梨醇为Merk公司生产的山梨醇。

实施例1-5

一种磷酸奥司他韦颗粒的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(1)山梨醇在使用前过30目筛，除去团块；

(2)采用底喷工艺将水溶液包裹于填充剂的表面，干燥，整粒；其中，所述水溶液为含磷酸奥司他韦和山梨醇的水溶液；

(3)将除山梨醇之外的辅料(胶态二氧化硅、乙酰磺胺酸钾、糖精钠、混合水果味香精)分别过60目筛，置于料斗混合机中，设置搅拌转速10rpm，混合10min即可。

其中，所述底喷工艺的操作如下：将填充剂置于流化床底喷装置的物料槽(Wuster桶)内，预热及流化后，喷入所述水溶液。

其中，所用的水均为纯化水。

其中，干燥至物料的水分含量低于1.5wt％。

其中，所述整粒是通过Comil筛整粒。

其中，所述混合之后进行装袋及热封，即得。

对比例1

原料：制备过程中加入的水的质量占实施例1所得磷酸奥司他韦颗粒的质量百分比为7％，其余原料同实施例1。

制备方法：

(1)同实施例1；

(2)称取磷酸奥司他韦、山梨醇置于4L湿法制粒锅中，干混5min，干混时发现山梨醇融化，粘于锅底，阻碍搅拌桨转动，机器发生响声(称为“卡桨”现象)；

(3)干混完成后，以喷枪形式加入润湿剂纯化水，湿法制粒，制粒1min，湿法制粒过程中，部分山梨醇粘于锅底，“卡桨”现象严重；

(4)整粒，同实施例1；

(5)干燥，整粒及之后的后续操作均同实施例1。

技术效果：由于山梨醇熔点低，在湿法制粒锅中搅拌会出现“卡桨”现象，对设备损害较大，不可长期使用，因此采用山梨醇作为填充剂制备磷酸奥司他韦颗粒，不能采用湿法制粒机。

对比例2

原料：制备过程中加入的水的质量占实施例1所得磷酸奥司他韦颗粒的质量百分比为20％，其余原料同实施例1。

制备方法：与实施例1的不同之处在于，采用顶喷工艺，将磷酸奥司他韦的水溶液喷至全部的山梨醇上，其余同实施例1。

对比例3

(1)对比例3-1

原料：同实施例2；

制备方法：与实施例2的不同之处在于，采用顶喷工艺，将水溶液包裹于填充剂的表面，其余实施例2。

技术效果：水溶液的粘度较大，无法顺利喷出溶液，顶喷制粒工艺不能顺利进行。

(2)对比例3-2

原料：制备过程中加入的水的质量占实施例1所得磷酸奥司他韦颗粒的质量百分比为100％，其余原料同实施例2。

技术效果：该工艺中，物料极易粘于流化床内壁上，导致喷速不能太快，工艺耗时较长，工艺可行性差。

对比例4

制备方法：与实施例1的不同之处在于，采用顶喷工艺，将水喷至全部的山梨醇和磷酸奥司他韦上，其余同实施例1。

对比例5

原料：同实施例3；

制备方法：与实施例3的不同之处在于，采用底喷工艺，将水溶液喷至胶态二氧化硅、乙酰磺胺酸钾、糖精钠及填充剂上，其余同实施例3。

效果实施例1

为了考查实施例3和对比例5所得磷酸奥司他韦颗粒的稳定性，参考中国药典2010版第二部附录XIX药物制剂稳定性试验指导原则对上述制备产品进行加速试验考察。于0天和第3个月后抽检，检测有关物质项目，结果见表1。

实验条件：将实施例3和对比例5所得磷酸奥司他韦颗粒分别采用铝塑袋包装，在40℃，75％RH条件下放置。

分析检测条件：使用反相高效液相色谱法测定磷酸奥司他韦颗粒(规格：30mg)中的有关物质。其液相参数为：色谱柱：Waters Xbridge C18,3.5μm4.6*150mm或等效柱；流动相A：0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(pH6.0)-甲醇-乙腈(900:20:80)；流动相B：0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(pH 6.0)-甲醇-乙腈(200:160:640)，洗脱程序为梯度洗脱；流速：1.0mL/min；柱温：35℃；检测波长：207nm。其中，所使用的对照品溶液的最终浓度为0.01mg/mL。

表1稳定性实验结果

由表1可以看出，实施例3所得磷酸奥司他韦颗粒的稳定性优于专利文献CN104138355A中的磷酸奥司他韦颗粒。

此外，比较实施例3和对比例5的稳定性数据可知，将含磷酸奥司他韦和山梨醇的水溶液包裹于填充剂的表面，与除山梨醇之外的辅料混合，能够明显提高所得磷酸奥司他韦颗粒的稳定性。

效果实施例2

含量均匀度的具体测试方法如下：使用反相高效液相色谱法测定磷酸奥司他韦干混悬剂中奥司他韦的含量。其液相参数为：色谱柱：Waters Xbridge C18,3.5μm 4.6*150mm或等效柱；流动相：0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(用1mol/L氢氧化钾水溶液调节pH至6.0)-甲醇-乙腈(900:20:80):乙腈(80:20)；流速：1.0mL/minute；柱温：50℃；检测波长：207nm。其中，对照品溶液的最终浓度为0.3mg/mL。

取实施例1-5以及对比例2-5中制备的磷酸奥司他韦颗粒，分别取6个样品测定其含量均匀度，结果见表2。

表2含量均匀度检测结果

本领域技术人员知晓，表2中RSD应控制在5％以下，在上述前提下，平均值越接近100％，表明含量均匀度越好。

对比例1，采用湿法制粒机制粒，无法形成本发明所述的包裹，更重要的是会出现卡桨的现象，无法保证含量均匀度及工艺的可行性，不适合工业化生产。对比例2，采用顶喷工艺，将磷酸奥司他韦的水溶液喷至全部的山梨醇上，无法形成本发明所述的包裹，会在生产中流失，故含量偏低。对比例3-2，采用顶喷工艺，将水溶液包裹于填充剂的表面，工艺耗时长，工艺可行性差，含量均匀度不佳。对比例4，采用顶喷工艺，将水喷至全部的山梨醇和磷酸奥司他韦上，无法形成本发明所述的包裹，会在生产中流失，含量偏低。对比例5，采用底喷工艺，将水溶液喷至胶态二氧化硅、乙酰磺胺酸钾、糖精钠及填充剂上，所得磷酸奥司他韦颗粒的RSD不达标。

比较实施例3和对比例5的含量均匀度数据可知，将含磷酸奥司他韦和山梨醇的水溶液包裹于填充剂的表面，再与除山梨醇之外的辅料混合，所得磷酸奥司他韦颗粒的含量均匀度可明显提升。

将本发明的各实施例进行比较可知，实施例1-5的含量均匀度均好，且实施例2-4的更好，实施例3的最好，而实施例2-4对应的水溶液中的山梨醇在磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为25％-35％，实施例3对应的水溶液中的山梨醇在磷酸奥司他韦颗粒中质量百分比为30％。也即，选用水溶液中的山梨醇在磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为25％-35％，可以进一步提高所得磷酸奥司他韦颗粒的含量均匀度。

虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这仅是举例说明，本发明的保护范围是由所附权利要求书限定的。本领域的技术人员在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改，但这些变更和修改均落入本发明的保护范围。

Claims

1.一种磷酸奥司他韦颗粒的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

(1)采用底喷工艺将水溶液包裹于填充剂的表面，干燥，整粒；其中，所述水溶液为含磷酸奥司他韦和山梨醇的水溶液，所述水溶液中的山梨醇在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为25％-35％，所述水溶液的pH值为4.5-5.5，所述填充剂为山梨醇；

(2)将除山梨醇之外的辅料与所述整粒后的颗粒混合，即可。

2.如权利要求1所述的磷酸奥司他韦颗粒的制备方法，其特征在于，所述磷酸奥司他韦在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为1％-6％。

3.如权利要求2所述的磷酸奥司他韦颗粒的制备方法，其特征在于，所述磷酸奥司他韦在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为2％-5％。

4.如权利要求3所述的磷酸奥司他韦颗粒的制备方法，其特征在于，所述磷酸奥司他韦在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为3％-5％。

5.如权利要求3所述的磷酸奥司他韦颗粒的制备方法，其特征在于，所述磷酸奥司他韦在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为3.5％-4％。

6.如权利要求1所述的磷酸奥司他韦颗粒的制备方法，其特征在于，所述水溶液中的山梨醇在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为28％-32％；

和/或，所述水溶液中的溶质为磷酸奥司他韦和山梨醇；

和/或，所述水溶液的pH值为4.77-5.07；

和/或，所述水溶液的水占所述磷酸奥司他韦颗粒的质量百分比为25％-35％。

7.如权利要求1所述的磷酸奥司他韦颗粒的制备方法，其特征在于，所述填充剂在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为55％-76％。

8.如权利要求7所述的磷酸奥司他韦颗粒的制备方法，其特征在于，所述填充剂在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为60％-70％。

9.如权利要求8所述的磷酸奥司他韦颗粒的制备方法，其特征在于，所述填充剂在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为63％-67％。

10.如权利要求1所述的磷酸奥司他韦颗粒的制备方法，其特征在于，所述磷酸奥司他韦在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为3.5％-4％，所述水溶液中的山梨醇在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为28％-32％，所述填充剂在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为63％-67％，所述磷酸奥司他韦颗粒中各组分的质量百分比之和为100％。

11.如权利要求1所述的磷酸奥司他韦颗粒的制备方法，其特征在于，所述除山梨醇之外的辅料包括抗结块聚集剂、甜味剂和矫味剂中的一种或多种。

12.如权利要求11所述的磷酸奥司他韦颗粒的制备方法，其特征在于，所述抗结块聚集剂为胶态二氧化硅和/或玉米淀粉；

和/或，所述抗结块聚集剂在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为0.02％-3％；

和/或，所述甜味剂为糖精钠、乙酰磺胺酸钾和甜叶菊提取物中的一种或多种；

和/或，所述甜味剂在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为0.02％-5％；

和/或，所述矫味剂为混合水果味香精、香草味香精和草莓味香精中的一种或多种；

和/或，所述矫味剂在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为0.02％-5％。

13.如权利要求12所述的磷酸奥司他韦颗粒的制备方法，其特征在于，所述抗结块聚集剂为胶态二氧化硅；

和/或，所述抗结块聚集剂在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为0.05％-3％；

和/或，所述甜味剂为糖精钠和乙酰磺胺酸钾的组合；

和/或，所述甜味剂在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为0.05％-3％；

和/或，所述矫味剂为混合水果味香精；

和/或，所述矫味剂在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为0.05％-3％。

14.如权利要求13所述的磷酸奥司他韦颗粒的制备方法，其特征在于，所述抗结块聚集剂在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为0.05％-1％；

和/或，所述甜味剂在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为0.05％-1.5％；

和/或，所述矫味剂在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为0.05％-1.5％。

15.如权利要求13所述的磷酸奥司他韦颗粒的制备方法，其特征在于，所述抗结块聚集剂在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为0.1％-0.3％；

和/或，所述甜味剂在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为0.2％-0.4％；

和/或，所述矫味剂在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为0.4％-0.6％。

16.如权利要求11所述的磷酸奥司他韦颗粒的制备方法，其特征在于，所述除山梨醇之外的辅料为胶态二氧化硅、糖精钠、乙酰磺胺酸钾和混合水果味香精的组合。

17.如权利要求16所述的磷酸奥司他韦颗粒的制备方法，其特征在于，所述除山梨醇之外的辅料在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为0.06％-13％。

18.如权利要求17所述的磷酸奥司他韦颗粒的制备方法，其特征在于，所述除山梨醇之外的辅料在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为0.15％-9％。

19.如权利要求18所述的磷酸奥司他韦颗粒的制备方法，其特征在于，所述除山梨醇之外的辅料在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为0.15％-4％。

20.如权利要求1-19中任一项所述的磷酸奥司他韦颗粒的制备方法，其特征在于，所述磷酸奥司他韦颗粒由磷酸奥司他韦、山梨醇和所述除山梨醇之外的辅料组成。

21.一种由如权利要求1-20中任一项所述的磷酸奥司他韦颗粒的制备方法制得的磷酸奥司他韦颗粒。