CN110404079B - 一种不含碳酸盐、低基因毒性杂质含量的喹啉衍生物或其盐的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种药物组合物，含有(1)4‑(3‑氯‑4‑(N’‑环丙基脲基)苯氧基)‑7‑甲氧基喹啉‑6‑羧酸酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和(2)氨丁三醇。该组合物基因毒性杂质A、B含量低，且不含碳酸盐，稳定、溶出效果好。

Description

一种不含碳酸盐、低基因毒性杂质含量的喹啉衍生物或其盐 的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，特别是涉及一种喹啉衍生物4-(3-氯-4-(N’- 环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐或他们的溶剂合物的药物组合物，属于药物制剂领域。该药物组合物具有稳定性好，基因毒性杂质含量低，溶出迅速的特点。
背景技术
专利WO2002032872、WO2004080462公开了一种喹啉衍生物4-(3-氯-4-(N’-环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺，具有很强的血管新生抑制作用和c-Kit激酶抑制作用，临床上可用于甲状腺癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、肾癌、肝癌等多种肿瘤的治疗。目前，卫材公司以商品名
Figure BDA0001643357500000011
上市了该药物，其成分为4-(3-氯-4-(N’-环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺甲磺酸盐。
4-(3-氯-4-(N’-环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺(以下简称药物X)结构如下式：
Figure BDA0001643357500000012
专利CN101001629报道，当将喹啉衍生物制成药物组合物时，在加湿、加热保存条件下发生分解，分解机理如下：
Figure BDA0001643357500000021
该降解途径下产生的分解物A为基因毒性杂质(参见Lenvima FDA审评报告，以下称基因毒杂质A)，其在制剂组合物中的含量应严格控制。
此外，专利CN101001629还报道存在这样的情况：当药物组合物吸湿时，组合物的表面凝胶化，作为药效成分的喹啉衍生物的溶出发生迟延。
针对该问题，已经提出了几种组合物以解决以上问题，这些组合物除含有药物X或其盐或它们的溶剂合物组成的药效成分外，CN101001629含有(i)选自氧化镁、氧化钙、碳酸钠、磷酸氢二钠、柠檬酸钠、磷酸氢二钾、乙酸钠、碳酸氢钠及氢氧化钠中的至少一种化合物，及/或(ii)选自轻质二氧化硅、二氧化硅水合物、硅酸钙、硅酸镁、硅铝酸镁、偏硅铝酸镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝及含水二氧化硅中的至少一种化合物。但该方案对稳定性的改善效果并不理想，卫材公司研制的原研制剂最终放弃了该方案，改用了专利CN102470133方案。CN102470133 含有碳酸镁或碳酸钙。卫材公司上市的制剂
Figure BDA0001643357500000022
含有碳酸钙。
专利CN106177965含有(A)选自碳酸钾、碳酸氢钾中的至少一种化合物，和(B)选自磷酸氢钙、磷酸钙或硫酸钙中的至少一种化合物。CN106139156含有选自下述物质的一种或几种1)碱性氨基酸，2)葡甲胺，3)选自碳酸钾、碳酸氢钾中的至少一种化合物。CN106999483含有碱性氨基酸或葡甲胺，和/或选自碳酸钾、碳酸氢钾中的至少一种化合物，且组合物不含有微晶纤维素。
以上几个专利，组合物中均有碳酸盐，在碳酸盐进入胃肠道后，在胃作用下会产生大量气泡，可能引起便秘和胃胀气，不适宜老年人以及胃溃疡等胃部疾病者服用。根据
Figure BDA0001643357500000023
说明书可知，LENVIMA副作用中腹泻、腹痛、便秘发生率为67％、31％、29％，发生率均很高，另外LENVIMA治疗组患者胃肠道穿孔或瘘管的严重事件发生率为2％，也明显高于安慰剂组。由此可知，采用碳酸盐解决药物组合物稳定性和溶出问题不是一个很好的方案。
专利CN106551911还提供了乐伐替尼的环糊精包合物。但该包合物采用冻干工艺制备，工艺复杂，生产能耗大。
专利CN106075456、CN106551935采用磷酸氢钙来解决稳定性和溶出问题。
根据原研卫材Lenvima FDA审评报告，Lenvima原料及制剂中还存在基因毒性杂质4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺(下文简称基因毒性杂质 B)。基因毒性杂质B即是乐伐替尼制备工艺的关键中间体，也是原料药或制剂贮藏过程中的降解产物，在卫材Lenvima FDA审评报告中，基因毒性杂质B在原料药中控制限度为0.006％，在制剂中的控制限度为0.04％，均明显高于基因毒性杂质的常规质控限度。
众所共知，控制尽量低的基因毒性杂质含量对产品的安全性是有利的。
本发明人在深入研究过程中发现，药物X及其盐在湿热条件下会降解出基因毒性杂质B，不论是酸性条件下，还是在碱性条件下。其降解机理如下：
Figure BDA0001643357500000031
专利CN106075456、CN106551935加入了磷酸氢钙，虽然降低了基因毒性杂质A的量，但在湿热条件下基因毒性杂质B仍会大量生成。
综上，药物X及其盐中的基因毒性杂质A主要在湿热条件的酸性、中性条件下产生，在碱性条件下较难产生；而基因毒性杂质B在湿热的条件下不管是酸性条件还是碱性条件下均容易生成。由此可知，提供含有药物X或其盐或它们的溶剂合物，同时基因毒性杂质A、B低含量，且不含碳酸盐，稳定、溶出效果好的药物组合物是一个挑战。
因此，亟待开发不含碳酸盐、稳定性好、基因毒性杂质含量低、且溶出效果好的药物组合物。
发明内容
本发明人为了解决上述课题，进行了深入研究，结果发现通过如下构成可解决上述课题，从而完成了本发明。
本发明提供了一种药物组合物，含有(1)4-(3-氯-4-(N’-环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺或其盐或它们的溶剂合物、和(2)氨丁三醇。
组分(1)与组分(2)的配合比例没有特别限制，其中组分(2)作为辅料的量选择是本领域普通技术人员所常规选择的。通常组分(1)与组分(2)的比例为1:0.1至1:5之间，优选为1:0.5至1:3.75之间。
组分(1)可以是4-(3-氯-4-(N’-环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺，也可以是4-(3-氯-4-(N’-环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。药学上可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐。优选为甲磺酸盐。溶剂合物是指水合物、二甲基亚砜合物或乙酸合物。
药物组合物的剂型具体指胶囊剂、片剂、颗粒剂、混悬剂、膜剂等。优选干混悬剂、胶囊剂。
为了制备便于病人使用的剂型，还可以在本发明涉及的药物组合物中加入适宜的赋形剂，如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、润湿剂、成膜剂、助悬剂、矫味剂，这些赋形剂可以根据剂型的需要加入其中的一种或多种。
作为上述填充剂，可以列举出甘露醇、淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、麦芽糖醇、山梨醇、海藻糖、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、乳糖等。
作为上述崩解剂，可以列举出干淀粉、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮等。
作为上述粘合剂，可以列举出羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠、淀粉浆、阿拉伯胶等。
作为上述润滑剂，可以列举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、滑石粉、硬脂酸、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯等。
作为上述助流剂，可以列举出二氧化硅、滑石粉、山嵛酸甘油酯等。
作为上述润湿剂，可以列举出十二烷基硫酸钠、吐温80、吐温20、聚氧乙烯氢化蓖麻油等。
作为上述成膜剂，可以列举出羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、乙烯-醋酸乙烯共聚物、羟丙纤维素等。
作为上述助悬剂，可以列举出阿拉伯胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素等。
作为上述矫味剂，可以列举出阿斯巴甜、蔗糖、安赛蜜、糖精钠、谷氨酸钠、肌苷酸钠、甜菊糖苷、薄荷醇、冰片、柠檬香精、蜜桃香精、香兰素、玫瑰香精等。
本发明涉及的药物组合物，可使用药剂学中记载的方法等公知技术来制造。例如将组分(1)与组分(2)及填充剂、崩解剂、粘合剂等混合，制粒，干燥，整粒，总混，制成颗粒、干混悬剂、压片或填充胶囊。
本发明设计的药物组合物，可针对各种肿瘤进行治疗或预防。可以列举出肿瘤如甲状腺癌、肾细胞癌、肝癌、胃癌、肺癌等。
附图说明
图1表示由实施例1-4得到的制剂中API的溶出图
图2表示由实施例5-8得到的制剂中API的溶出图
图3表示由实施例9-12得到的制剂中API的溶出图
图4表示由实施例13-16得到的制剂中API的溶出图
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明进行详细说明，但本发明内容并不局限于实施例。
试验例1各保护剂对4-(3-氯-4-(N’-环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6- 羧酸酰胺甲磺酸盐稳定性保护作用对比1
按下表比例称取4-(3-氯-4-(N’-环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺甲磺酸盐(以下简称API，自制)及各保护剂过65目筛混粉8次；按相当于 API 0.2g称取各组混合物，分别平铺于称量瓶中，敞口置于60℃/RH75％条件下放置10天，考察其基因毒性杂质A、B及总杂变化情况。
其中基因毒性杂质A、B采用UPLC法，总杂采用HPLC法。
Figure BDA0001643357500000051
Figure BDA0001643357500000061
由以上结果可知，氨丁三醇对API的稳定性提高最明显，基因毒性杂质A、 B增长幅度均最小。碳酸钙次之，其他保护剂效果较差。卫材公司产品LENVIMA 含有的基因毒性杂质B量较高。
实施例1、对比例1-7
根据试验例1结果，选取部分效果较好的保护剂，按下表处方工艺制备样品，
实施例1和对比例1-7所用的保护剂：
实施例/对比例 保护剂
实施例1 氨丁三醇
对比例1 不加保护剂
对比例2 碳酸钙
对比例3 磷酸氢钙
对比例4 乳酸钙
对比例5 枸橼酸钠
对比例6 氧化镁
对比例7 碳酸氢钠
处方工艺：
Figure BDA0001643357500000062
Figure BDA0001643357500000071
注：*实施例1氨丁三醇用量为1.5g，甘露醇用量为2.675g；对比例1不加保护剂，甘露醇用量为4.175g，对比例2-7保护剂用量为3.3g，甘露醇用量为0.875g；其他原辅料用量一致。
**对比例1在制备过程中样品颜色由白色变为黄色，其他实施例或对比例样品颜色在制备过程中无明显变化。
试验例2各保护剂对4-(3-氯-4-(N’-环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6- 羧酸酰胺甲磺酸盐稳定性保护作用对比2
取实施例1、对比例1-7样品，按照相当于API 0.2g的胶囊内容物，分别平铺于称量瓶中，置于60℃75％RH条件下10天，考察其基因毒性杂质A、B及总杂变化情况。
考察结果如下：
Figure BDA0001643357500000081
制成制剂后，杂质增加均明显比只有原料和保护剂时大，因制备过程有制粒干燥步骤，且原料由C晶部分或全部转变为无定形。
由以上结果可知，API制备成制剂后，氨丁三醇保护效果最好，A、B及总杂增加量均较小。碳酸钙对A的效果较好，A增加小，但B增加明显。其他保护剂效果均较差。
实施例2-6不同氨丁三醇用量样品制备
按下表处方制备样品考察。(单位：g，每个处方制备成1000粒/片/袋等制剂单位)
实施例 2 3 4 5 6
API 12.25 12.25 12.25 12.25 12.25
氨丁三醇 3 5 10 12.5 15
D-甘露醇 26.75 26.75 26.75 26.75 26.75
微晶纤维素(pH101) 22 20 15 12.5 10
低取代羟丙纤维素(LH-21) 25 25 25 25 25
羟丙基纤维素(HPC-L) 3 3 3 3 3
纯化水 适量 适量 适量 适量 适量
微晶纤维素(pH102) 5 5 5 5 5
滑石粉 3 3 3 3 3
制备工艺：
D-甘露醇、HPC-L过80目筛，备用。氨丁三醇过80目筛，备用。称取处方量的API及氨丁三醇过80目筛混合6次。再加入处方量的D-甘露醇、微晶纤维素(PH101)、低取代羟丙基纤维素(LH-21)、羟丙基纤维素(HPC-L)，过 80目筛混合8次。将上述混合物用纯化水制软材，过40目筛制粒，60℃干燥4h，控制水分含量在2％以下，同时将外加辅料60℃干燥。将干燥后颗粒过40目筛整粒，称重。加入外加微晶纤维素(PH102)与滑石粉，混合8分钟。将各处方装胶囊，100mg/粒。
试验例3氨丁三醇不同用量对4-(3-氯-4-(N’-环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺甲磺酸盐稳定性保护作用
取实施例2-6样品内容物，60℃/RH75％条件下放置10天，测有关物质和基因毒性杂质A和B，与0天结果比较。
Figure BDA0001643357500000091
由以上结果可知，开始时随氨丁三醇用量增大，杂质增幅变小，继续增大用量，杂质增幅稍有增大。原因可能为氨丁三醇易吸湿，随氨丁三醇用量增大，吸湿增重明显增加，开始时氨丁三醇稳定剂作用占主要作用，随用量增加稳定剂作用达最大值，再继续增加用量，因吸湿抵消了部分保护效果。但不同用量的氨丁三醇对API的保护效果均好于对比例2(碳酸钙为保护剂)。
实施例7-16不同处方样品制备
按下表处方制备样品。(单位：g，每个处方制备成1000粒/片/袋等制剂单位)
Figure BDA0001643357500000092
Figure BDA0001643357500000101
制备工艺：D-甘露醇、海藻糖、硫酸钙、微晶纤维素过80目筛，备用。氨丁三醇过80目筛，备用。称取处方量的API及氨丁三醇过80目筛混合6次。再加入处方量的D-甘露醇、微晶纤维素、海藻糖、硫酸钙、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素，过80目筛混合8次。将上述混合物用纯化水或SDS水溶液制软材，过40目筛制粒，60℃干燥4h，控制水分含量在2％以下，同时将外加辅料60℃干燥。将干燥后颗粒过40目筛整粒，称重。加入外加微晶纤维素、滑石粉、硬脂酸、山萮酸甘油酯、硬脂富马酸钠，混合8分钟。将样品装胶囊制成胶囊剂，也可以制备成颗粒剂、干混悬剂、片剂。
试验例4氨丁三醇对不同处方的稳定性保护作用
取实施例7-16样品，60℃/RH75％条件下放置10天，测有关物质和基因毒性杂质A和B，与0天结果比较。
Figure BDA0001643357500000102
Figure BDA0001643357500000111
由以上结果可知，实施例7-16各处方稳定性均好于对比例2，证实其稳定性良好。
根据实施例14、15、16，对氨丁三醇用量进行了进一步筛选，各处方的稳定性均好于对比例2(碳酸钙保护剂)。
试验例5实施例1-16样品溶出测定
取实施例1-16样品，按中国药典2015版四部溶出度测定法检测，浆法，沉降篮，搅拌桨转速75rpm，溶出介质0.1M HCl 900ml，37℃，取样点10min、15min、 20min、30min、45min、60min，取10ml补10ml介质。取样过滤，UV法检测含量，计算累积溶出度。结果如下：
Figure BDA0001643357500000112
Figure BDA0001643357500000121
由以上结果可知，样品在20min均大于85％，60min时均能完全溶出。
实施例17-18膜剂样品制备
按下表处方制备样品。(单位：g，每个处方制备成1000片)
实施例 17 18
API 12.25 12.25
氨丁三醇 3 5
D-甘露醇 26.75 26.75
HPMC 35 /
交联羧甲基纤维素钠 10 10
聚乙烯醇 / 45
纯化水 适量 适量
工艺：将氨丁三醇、甘露醇、HPMC、聚乙烯醇、交联羧甲基纤维素钠加入适量水溶解或溶胀，将API加入制成混悬液，涂布，干燥即得。
实施例19-20混悬剂样品制备
按下表处方制备样品。(单位：g，每个处方制备成1000袋)
Figure BDA0001643357500000122
Figure BDA0001643357500000131
工艺：将原辅料混合均匀，加入适量纯化水制软材，过24目筛制颗粒，60℃干燥低水分含量低于2％，整粒，分装即得。实施例21-22 4-(3-氯-4-(N’-环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺样品制备
按下表处方制备样品。(单位：g，每个处方制备成1000粒/片/袋等制剂单位)
实施例 21 22
药物X 10 4
氨丁三醇 3 10
D-甘露醇 26.75 26.75
微晶纤维素(pH101) 22 15
低取代羟丙纤维素(LH-21) 25 25
羟丙纤维素(HPC-L) 3 3
纯化水 适量 适量
微晶纤维素(pH102) 5 5
滑石粉 3 3
D-甘露醇、HPC-L过80目筛，备用。氨丁三醇过80目筛，备用。称取处方量的药物X及氨丁三醇过80目筛混合6次。再加入处方量的D-甘露醇、微晶纤维素(PH101)、低取代羟丙基纤维素(LH-21)、羟丙基纤维素(HPC-L)，过80目筛混合8次。将上述混合物用纯化水制软材，过40目筛制粒，60℃干燥4h，控制水分含量在2％以下，同时将外加辅料60℃干燥。将干燥后颗粒过40 目筛整粒，称重。加入外加微晶纤维素(PH102)与滑石粉，混合8分钟。将各处方装胶囊或压片，即得。
试验例6各样品稳定性对比结果
取实施例17-22样品，60℃/RH75％条件下放置10天，测有关物质和基因毒性杂质A和B，与0天结果比较。
Figure BDA0001643357500000141
由以上结果可知，各实施例样品稳定性良好。
试验例7实施例17-22样品溶出测定
取实施例17-22样品，按中国药典2015版四部溶出度测定法检测，浆法，膜剂、片剂/胶囊剂用沉降篮，混悬剂直接将粉末撒入溶出杯，搅拌桨转速75rpm，溶出介质0.1M HCl900ml，37℃，取样点10min、15min、20min、30min、45min、 60min，取10ml补10ml介质。取样过滤，UV法检测含量，计算累积溶出度。结果如下：
Figure BDA0001643357500000142
由以上结果可知，各实施例样品在20min或30min时溶出大于85％，60min 时均能完全溶出。

Claims (8)

1.一种药物组合物，含有组分（1）4-(3-氯-4-( N’-环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，和组分（2）氨丁三醇，其剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂、混悬剂或膜剂，其中组分（1）与组分（2）的重量比例为1:0.1 至1:5之间。
2. 根据权利要求1 所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐或乙磺酸盐，溶剂合物选自水合物、二甲基亚砜合物或乙酸合物。
3.根据权利要求1 所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的盐为甲磺酸盐。
4. 根据权利要求1-3 任意一项所述的药物组合物，其中组分（1）与组分（2）的重量比例为1:0.5 至1:3.75 之间。
5. 根据权利要求1 所述的药物组合物，其剂型为硬胶囊剂或干混悬剂。
6.根据权利要求1-3任意一项所述的药物组合物，其中还含有药学上可接受的赋形剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述赋形剂选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、成膜剂和助悬剂中的一种或多种。
8.根据权利要求7 所述的药物组合物，其中崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮中的一种或多种。
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