CN103655483A

CN103655483A - 一种含有替比培南的颗粒及其制备方法

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Publication number: CN103655483A
Application number: CN201210374642.9A
Authority: CN
Inventors: 刘小斌; 陈睿; 宋季磊; 牟丽丽; 别贯银
Original assignee: YANGZHOU XINGDOU PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: YANGZHOU XINGDOU PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-09-26
Filing date: 2012-09-26
Publication date: 2014-03-26

Abstract

本发明提供一种含替比培南的颗粒及其制备方法，该颗粒以羟丙基纤维素为粘合剂，以填充剂和替比培南药物制粒，所用的填充剂的量为40％～80％(W/W)，替比培南的量为5％～20％(W/W)将得到的颗粒过筛，用乙基纤维素、胃溶型丙烯酸树脂和羟丙甲纤维素为包衣材料分别包衣，乙基纤维素、胃溶型丙烯酸树脂和羟丙甲纤维素用量为4％～30％(W/V)，过筛后得到含替比培南颗粒。

Description

一种含有替比培南的颗粒及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种含有替比培南的颗粒及其制备方法。

技术背景：

替比培南酯：

化学名称：

(+)-hydroxymethyl(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-{[1-(2-thiazolin-2-yl)-3-azetidinyl]thio}-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate，2-pivalate(INN)

结构式：

分子式：C₂₂H₃₁N₃O₆S₂

分子量：497.63

替比培南酯(Tebipenem pivoxil)是替比培南的前体药物，口服后被酯酶水解释放出母体药物替比培南(Tebipenem)。替比培南为一种新型碳青霉烯抗生素，主要用于儿科患者耳鼻喉和上呼吸道感染治疗，包括持续性中耳炎和细菌性肺炎。

目前，耐青霉素杆菌和耐大环内脂抗生素的菌株日益扩大，临床常使用的抗生素对这些菌株引起的严重感染疾病治疗效果越来越弱。因此，开发一种广谱并对这些特殊菌株有更强作用的新型抗生素迫在眉睫。

临床试验表明，替比培南对革兰阳性和革兰阴性菌均具有较强的抗菌活性，特别是对青霉素耐药性肺炎球菌(PRSP)和氨苄青霉素耐药性流感嗜血杆菌(BLNAR)抗菌力强，对金黄色酿脓葡萄球菌、链球菌属、肺炎球菌、粘膜炎莫拉菌(布兰汉氏球菌属)、流感菌有较好的抗菌效果，作用强于对照药如亚胺培南、头孢地尼、阿莫西林和左氧氟沙星等。

替比培南的抗菌作用主要是通过与细菌青霉素结合蛋白(PBP)结合，抑制细菌细胞壁的合成，是目前唯一一个可以口服的碳青霉烯类抗生素。

替比培南酯最早由美国辉瑞公司研发，替比培南酯细粒剂由惠氏立达公司原研开发，之后转让给日本明治制果制药公司，2009年4月在日本获得厚生省批准上市，商品名为

其中替比培南酯含量为100mg/g，容量为50g。目前国内尚未有上市厂家。

流动床制粒是流化床制粒法是使药物粉末在自下而上的气流作用下保持悬浮的流化状态，粘合剂液体由上部或下部向流化室内喷入使粉末聚结成颗粒的方法。可在一台设备内完成沸腾混合、喷雾制粒、气流干燥的过程(也可包衣)，又称一步制粒。与其它湿法制粒相比，具有工艺简单、操作时间短、劳动强度低等特点，而且减少物料搬运次数并缩短各工序所需时间，从而减少对物料和环境的污染。

发明内容：

本发明的目的是提供一个含有替比培南的口服颗粒及制备方法，该处方的颗粒性质稳定，质量可控，安全性有效性更高。该制方法新颖，制出的颗粒具有速释的效果，粒度均匀、流动性好，生产工艺简单，操作方便，适合大规模生产。

为了制备含替比培南的颗粒，本发明采用流化床工艺包衣法制粒，用羟丙基纤维素为粘合剂，微晶纤维素和蔗糖为填充剂，包衣材料选用含有十二烷基硫酸钠的乙基纤维素，第二次包衣材料选用胃溶型丙烯酸树脂和羟丙基甲基纤维素，添加各种辅料最终得到含替比培南的颗粒。

替比培南高温高湿不稳定，故本发明以乙基纤维素为第一次包衣材料，以达到防潮掩味增加稳定性的效果。

选用羟丙基甲基纤维素(HPMC)和高取代羟丙基纤维素(H-HPC)为粘合剂，对比颗粒与原研药物的溶出度和溶出现象，HPMC只能溶出约90％替比培南，溶出度较H-HPC差，因此最终选用H-HPC为粘合剂，粘合剂最适浓度取决于粘合剂与溶剂的组合并且希望具有适宜喷洒粘度，其范围最好为大约10-500厘泊。

选用微晶纤维素、蔗糖为填充剂，以溶出度、溶出现象等对两者的含量比进行研究，分别选用微晶纤维素和蔗糖重量比为30∶70、50∶50、70∶30时进行试验，发现微晶纤维素用量较少时颗粒的硬度较高，溶出现象与原研药更相似。通过进一步试验，精选微晶纤维素和蔗糖的重量比为1∶8最优。

结合替比培南的特点，本发明选用羟丙甲纤维素(HPMC)和胃溶型丙烯酸树脂为第二次包衣材料，羟丙甲纤维素为水溶性、速释型包衣材料，结合胃溶型丙烯酸树脂，能让颗粒顺利进入胃后充分溶出，更有利于替比培南的快速吸收，并且在将颗粒溶在水的过程中，替比培南不会溶出，增加患者的顺应性。

制粒过程中，本发明采用的辅料分别为十二烷基硫酸钠、阿司帕坦、香精、色素等，采用流化床工艺进行制粒。

流化床制粒机是一种有粘合剂喷雾设备的流化床干燥机并且在一个装置里可同时进行制粒和干燥包衣。当粉末在流化床制粒机中流动时，用含有粘合剂的溶液喷雾替比培南粉末来进行制粒，直到粘合剂的量相对于总颗粒重量达到大约10-60％(重量/重量)。将替比培南粉末装入流化床装置中并通过从该装置下部输入加热到30-60℃的干燥空气使之流体化，再喷含有粘合剂的溶液与流体化状态的粉末上。通过控制空气输入速率，进风温度，蠕动泵流速，操作时间等来达到满意收率。一般需20分钟到2小时内完成制粒。制粒后用常规方式进行干燥，可在喷完粘合剂后通过继续流化使之干燥知道产品温度达到预定水平。可以得到含有1-10％(重量/重量)的替比培南颗粒。

为了便于颗粒在胃中迅速溶解，同时兼顾替比培南的理化性质以及改善替比培南所具有的特有苦味，进行二次流化床包衣，对颗粒大小限制于40-80目筛之间，以便包衣均匀。适宜的颗粒大小应为不能通过40目筛的颗粒比例不多于5％(重量/重量)，能通过80目筛的颗粒不多于10％(重量/重量)。

本发明的含替比培南的颗粒，与已市售的替比培南酯细粒剂相比有如下优势：

1、采用两次包衣技术，增加替比培南颗粒的稳定性和速释性。

2、替比培南颗粒的溶出曲线与市售替比培南酯颗粒细粒剂，有相同的溶出过程，在体内溶出迅速。

3、本发明中所有辅料较市售替比培南酯颗粒少，增加了替比培南颗粒的安全性和有效性。

4、流化床工艺制备工艺简单、操作时间短、劳动强度低，得到的颗粒质量可控，稳定性好，适合工业化大生产。

本发明的另外一个目的是实现工业化大生产，具体步骤如下：

a.将微晶纤维素与蔗糖1∶8的比例混合后加入替比培南，混合后过60目筛，此为流化床粉末。

b.将该流化床粉末置于流化床制粒机中，用含有8％(重量/重量)的高取代羟丙基纤维素的水溶液喷到该粉末上，直至制成适宜的颗粒，并使得到的颗粒在制粒机中干燥。

c.收集40-80目之间干燥颗粒，以含有十二烷基硫酸钠的乙基纤维素乙醇溶液为包衣溶液包衣。

d.收集40-80目之间的干燥颗粒，用含有胃溶型丙烯酸树脂、羟丙甲基纤维素、色素、阿司帕坦和香精的包衣液喷洒，，并使得到的颗粒在制粒机中干燥。

e.收集40-80目之间的干燥颗粒，取样按照中间体质量标准进行检测。

f.中间体检测合格后，按标示量包装；

g.将包装好的成品打包，入库。

本发明的制备工艺可行，产品稳定性考察稳定性良好。

本发明的替比培南颗粒溶出度好，安全性高。

本发明的替比培南颗粒主要用于治疗儿科患者耳鼻喉和上呼吸道感染治疗，包括持续性中耳炎和细菌性肺炎。

下面的实施例将更详细的举例说明本发明。

具体实施方式：

实施例1：替比培南颗粒的制备(50mg/500mg)

1)按处方称取替比培南原料、微晶纤维素、蔗糖、高取代羟丙基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、阿司帕坦、香精和色素；

2)将微晶纤维素与蔗糖3：7的比例混合后加入替比培南，混合后过60目筛，此为流化床粉末。将该粉末置于流化床制粒机中，用含有8％(重量/重量)的高取代羟丙基纤维素的水溶液喷到该粉末上，制成适宜的颗粒，并使得到的颗粒在制粒机中干燥。

3)收集40-80目之间干燥颗粒，以乙基纤维素乙醇溶液为包衣溶液喷洒到该粉末上，并使得到的颗粒在制粒机中干燥。

4)收集40～80目之间的干燥颗粒，用含有胃溶型丙烯酸树脂和羟丙甲基纤维素的包衣液喷洒，并使得到的颗粒在制粒机中干燥。

5)收集40～80目之间的干燥颗粒，取样按照中间体质量标准进行检测。

6)中间体检测合格后，按标示量包装；

7)将包装好的成品打包，入库。

实施例2：替比培南颗粒的制备(50mg/500mg)

2)将微晶纤维素与蔗糖5：5的比例混合后加入替比培南，混合后过60目筛，此为流化床粉末。将该粉末置于流化床制粒机中，用含有8％(重量/重量)的高取代羟丙基纤维素的水溶液喷洒到该粉末上，制成适宜的颗粒，并使得到的颗粒在制粒机中干燥。

6)中间体检测合格后，按标示量包装；

7)将包装好的成品打包，入库。

实施例3：替比培南颗粒的制备(50mg/500mg)

2)将微晶纤维素与蔗糖7：3的比例混合后加入替比培南，混合后过60目筛，此为流化床粉末。将该粉末置于流化床制粒机中，用含有8％(重量/重量)的高取代羟丙基纤维素的水溶液喷洒到该粉末上，直制成适宜的颗粒，，并使得到的颗粒在制粒机中干燥。

6)中间体检测合格后，通按标示量包装；

7)将包装好的成品打包，入库。

实施例4：替比培南颗粒的制备(50mg/500mg)

2)将微晶纤维素与蔗糖1：8的比例混合后加入替比培南，混合后过60目筛，此为流化床粉末。将该粉末置于流化床制粒机中，用含有8％(重量/重量)的高取代羟丙基纤维素的水溶液喷洒到该粉末上，制成适宜的颗粒，并使得到的颗粒在制粒机中干燥。

6)中间体检测合格后，通知包装工段开始包装；

7)将包装好的成品打包，入库。

实施例5：替比培南颗粒的制备(50mg/500mg)

1)按处方称取替比培南原料、微晶纤维素、乳糖、高取代羟丙基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、阿司帕坦、香精和色素；

2)将微晶纤维素与乳糖1：8的比例混合后加入替比培南，混合后过60目筛，此为流化床粉末。将该粉末置于流化床制粒机中，用含有8％(重量/重量)的高取代羟丙基纤维素的水溶液喷洒到该粉末上，制成适宜的颗粒，并使得到的颗粒在制粒机中干燥。

3)收集40-80目之间干燥颗粒，以含有十二烷基硫酸钠的乙基纤维素乙醇溶液为包衣溶液喷洒到该粉末上，并使得到的颗粒在制粒机中干燥。

6)中间体检测合格后，通知包装工段开始包装；

7)将包装好的成品打包，入库。

实施例6：替比培南颗粒的制备(50mg/500mg)

1)按处方量称取替比培南原料、微晶纤维素、蔗糖、高取代羟丙基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、阿司帕坦、香精和色素；

2)将微晶纤维素与蔗糖1∶8的比例混合后加入替比培南，混合后过60目筛，此为流化床粉末。将该粉末置于流化床制粒机中，用含有8％(重量/重量)的高取代羟丙基纤维素的水溶液喷洒到该粉末上，并使得到的颗粒在制粒机中干燥。

6)中间体检测合格后，通知包装工段开始包装；

7)将包装好的成品打包，入库。

实施例7：替比培南颗粒的制备(50mg/500mg)

1)按处方称取替比培南原料、微晶纤维素、蔗糖、高取代羟丙基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、阿司帕坦、香精和色素；

6)中间体检测合格后，通知包装工段开始包装；

7)将包装好的成品打包，入库。

实施例8：替比培南颗粒稳定性研究

按照替比培南颗粒的质量标准与中国药典2010年版二部附录“药物稳定性试验指导原则”中颗粒剂的稳定性试验所列的考察项目，我们对本品进行了稳定性考察。

影响因素试验

温度影响因素试验试验方法：取样品1批，除去外包装，分别置于温度室温、40℃、60℃的条件下放置10天，于第5天、第10天分别取样检测，以替比培南性状、粒度、含量、有关物质和溶出度为主要考察指标，与0天数据对比考察制剂对温度的稳定性。结果见表1。

表1温度影响因素试验

结果显示：各项指标均在规定范围内，样品在温度条件下稳定性良好。

光照影响因素试验试验方法：取样品1批，除去外包装，分别置于室内、4500lx±500lx光照的条件下放置10天，于第5天、第10天分别取样检测，以替比培南性状、粒度、含量、有关物质和溶出度为主要考察指标，与0天数据对比考察制剂对光照的稳定性。结果见表2。

表2光照影响因素试验

结果显示：各项指标均在规定范围内，样品在光照条件下稳定。

照影响因素试验试验方法：取样品1批，除去外包装，分别置于室内、75％湿度和92.5％湿度条件下放置10天，于第5天、第10天分别取样检测，以替比培南性状、粒度、含量、有关物质和溶出度为主要考察指标，与0天数据对比考察制剂对光照的稳定性。结果见表3。

表3湿度影响因素试验

结果显示：样品对湿度较为敏感，性状及有关物质变化较大，贮存过程中应密封防潮。

加速试验试验方法：取样品3批，按上市包装，置温度为40℃±2℃、相对湿度为75％±5％的药物稳定性试验箱中，放置6个月，于第1、2、3、6月末取样检测，以替比培南性状、粒度、含量、有关物质、溶出度为主要考察指标，与0月数据对比考察制剂加速稳定性。结果见表4。

表4加速稳定性试验

结果显示：各项指标均在规定范围内，样品稳定性良好。

长期试验试验方法：取样品3批，按上市包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下放置36个月，分别于第3、6、9月末取样检测，以替比培性状、粒度/含量、有关物质、溶出度为主要考察指标，与0月数据对比考察制剂长期稳定性。结果如表5所示。

表5长期稳定性试验

结果显示：各项指标均在规定范围内，样品稳定性良好。

Claims

1.本发明提供一种含替比培南的颗粒及其制备方法，该颗粒以羟丙基纤维素为粘合剂，浓度2％～10％(W/V)，以填充剂和替比培南药物制粒，所用的填充剂的量为40％～80％(W/W)，替比培南的量为5％～20％(W/W)将得到的颗粒过筛，用乙基纤维素、胃溶型丙烯酸树脂和羟丙甲纤维素为包衣材料分别包衣，乙基纤维素、胃溶型丙烯酸树脂和羟丙甲纤维素等包衣浓度为4％～30％(W/V)，包衣材料中添加矫味剂、着色剂、芳香剂及其他辅料等。

2.根据制备权利要求1的替比培南颗粒的制备方法，其包括以下步骤：a.将填充剂和替比培南混合均匀。b.将混合粉末置于制粒机中，用粘合剂制颗粒，直至制成适宜的颗粒，并使得到的颗粒在制粒机中干燥。c.取40-80目间干燥颗粒，以含有十二烷基硫酸钠的乙基纤维素乙醇溶液为包衣溶液进行包衣；以胃溶型丙烯酸树脂和羟丙甲纤维素为包衣材料，加入矫味剂、着色剂、芳香剂及其他辅料用流化床工艺进次包衣。d.取40-80目之间的干燥颗粒，取样按照中检测间体质量标准进行。e.中间体检测合格后，按标示量包装。f.将包装好的成品打包，入库。

3.根据权利要求1、2所述的填充剂为蔗糖、乳糖和微晶纤维素，蔗糖或乳糖的用量占总颗粒重量40％～80％(W/W)，微晶纤维素用量占总颗粒重量40％～70％(W/W)。

4.根据权利要求1、2所述的粘合剂为高取代羟丙基纤维素，其中所述粘合剂为高取代羟丙基纤维素，浓度2％～10％(W/V)，制粒用量占总颗粒重量20％～70％(W/W)。

5.根据权利要求3所述的粘合剂为高取代羟丙基纤维素型号包括各种型号的高取代羟丙基纤维素。

6.根据权利要求1、2所述的制粒机为流化床。

7.根据权利要求1、2所述的包衣材料为含有十二烷基硫酸钠的乙基纤维素，其中所述的包衣材料占包衣颗粒总重量的2-8％(W/W)。包衣浓度为4％～30％(W/V)。

8.根据权利要求1、2所述的包衣机为流化床。

9.根据权利要求1、2所述的包衣材料为胃溶型丙烯酸树脂和羟丙甲纤维素，其中所述的包衣材料分别占包衣颗粒总重量的4-8％(W/W)和5-15％(W/W)。包衣浓度为4％～30％(W/V)。

10.根据权利要求1、2所述的干燥温度控制35～75℃。