CN102697736A

CN102697736A - 一种头孢克肟颗粒及其制备方法

Info

Publication number: CN102697736A
Application number: CN2012101665766A
Authority: CN
Inventors: 闫志刚; 邓宝军; 曾环想; 王泳; 赖振洪; 李娟�; 罗炳锋; 范文峰; 周向荣; 权超; 于晓阳
Original assignee: Zhijun Pharmaceutical Co Ltd Shenzhen
Current assignee: Zhijun Pharmaceutical Co Ltd Shenzhen
Priority date: 2012-05-25
Filing date: 2012-05-25
Publication date: 2012-10-03
Also published as: CN105534922A

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种头孢克肟颗粒剂及其一步制粒法。该头孢克肟颗粒剂按重量百分数计包括以下组分：头孢克肟1%~20%、稀释剂56%～95%、缓冲剂0.5%～10%、粘合剂0.5%～10%、矫味剂0.1%～5%。该头孢克肟颗粒剂具有很好的质量稳定性、混悬性、含量均匀性，同时具有很好的口感，特别适合儿童及吞咽困难的人群，用药顺应性好。本发明还提供了一种头孢克肟颗粒的制备方法，使用一步制粒的制备方法，将混合、制粒、干燥在同一流化床中一步完成，操作方法简单，生产效率高，特别适合工业化生产。

Description

一种头孢克肟颗粒及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种头孢克肟颗粒剂及其制备方法。。

背景技术

头孢克肟（Cefixime）是一种口服的第三代头孢菌素抗生素，化学名称：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三水合物，化学结构式：

分子式：C₁₆H₁₅N₅O₇S₂·3H₂O，分子量：507.50。

头孢克肟为白色至淡黄色结晶性粉末，无味，具轻微特异臭，易溶于甲醇、二甲亚砜，略溶于丙酮，难溶于乙醇，几不溶于水、醋酸乙酯、乙醚、己烷中。头孢克肟作为第三代口服头孢菌素类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强，对革兰氏阳性微生物、革兰氏阴性微生物、卡他莫拉菌（包括产酶株）、大肠杆菌、奇异变形杆菌、淋球菌（包括产酶株）均有良好的抗菌活性，对多数β内酰胺酶稳定以及副作用小等优点。适用于对头孢克肟敏感菌的链球菌属（肠球菌除外）、肺炎球菌、淋球菌、卡他布兰汉球菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌属、沙雷菌属、变形杆菌属及流感杆菌等引起的下列细菌感染性疾病：支气管炎、支气管扩张症，慢性呼吸系统感染疾病的继发感染，肺炎；肾盂肾炎、膀胱炎、淋球菌性尿道炎；胆囊炎、胆管炎；猩红热；中耳炎、副鼻窦炎等。

但是，头孢克肟颗粒剂的普通湿法制粒工艺，在生产过程中往往会产生较硬的粒子，导致不能快速溶散，颗粒混悬性不好，而且颗粒细粉往往较多，需要通过过筛除去，导致生产的头孢克肟颗粒成品收率较低，且口感不好，不利于儿童给药。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种头孢克肟颗粒剂及其制备方法。该头孢克肟颗粒剂具有很好的质量稳定性、混悬性、含量均匀性、生物利用度，同时具有很好的口感，特别适合儿童及吞咽困难的人群，用药顺应性好。本发明还提供了一种头孢克肟颗粒的制备方法，将头孢克肟以混悬液的形式喷入到沸腾的辅料中进行沸腾制粒，使得制出的颗粒具有良好的含量均匀性以及混悬性，制备方法简单，特别适合工业化生产。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供的一种头孢克肟颗粒剂，其按重量百分数计包括以下组分：头孢克肟1%~20%、稀释剂56%～95%、缓冲剂0.5%～10%、粘合剂0.5%～10%、矫味剂0.1%～5%。

优选地，本发明提供的一种头孢克肟颗粒剂，其按重量百分数计包括以下组分：头孢克肟5%～10%、稀释剂71%～85%、缓冲剂3%～10%、粘合剂3%～8%、矫味剂1%～3%。

本发明提供的一种头孢克肟颗粒剂，其按重量百分数计还包括香精0.1%～5%和/或色素0.1%～5%。

本发明提供的一种头孢克肟颗粒剂中，稀释剂包括蔗糖、淀粉、麦芽糊精、乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或者两者以上的混合物。

本发明提供的一种头孢克肟颗粒剂中，缓冲剂包括枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸氢钠、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸钠中的一种或两者以上的混合物。

本发明提供的一种头孢克肟颗粒剂中，粘合剂包括甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或两者以上的混合物。

本发明提供的一种头孢克肟颗粒剂中，矫味剂包括阿司帕坦、三氯蔗糖、甜菊甙、纽甜中的一种或两者以上的混合物。

本发明提供的一种头孢克肟颗粒剂中，香精包括草莓香精、菠萝香精、橙子香精、樱桃香精、哈密瓜香精、巧克力香精中的一种或两者以上的混合物。

本发明提供的一种头孢克肟颗粒剂中，色素包括日落黄、日落黄色淀、柠檬黄、柠檬黄色淀、赤鲜红色淀、天然焦糖中的一种或两者以上的混合物。

本发明还提供了一种头孢克肟颗粒剂的一步制粒制备方法，配方按重量百分数计包括以下组分：头孢克肟1%~20%、稀释剂56%～95%、缓冲剂0.5%～10%、粘合剂0.5%～10%、矫味剂0.1%～5%。

步骤1：取粘合剂过60～160目筛，溶于水中配制成2%～20%的粘合剂水溶液；

步骤2：取头孢克肟、稀释剂、缓冲剂、矫味剂分别过60～160目筛处理，预热至40～60℃，加入所述粘合剂水溶液进行一步制粒，控制物料干燥温度不高于60℃，分别经过10目、80目筛整粒，检验、分装即得。

本发明还提供了一种头孢克肟颗粒剂的一步制粒制备方法，配方按重量百分数计包括以下组分：头孢克肟1%~20%、稀释剂56%～95%、缓冲剂0.5%～10%、粘合剂0.5%～10%、矫味剂0.1%～5%、香精0.1%～5%。

本发明还提供了一种头孢克肟颗粒剂的一步制粒的制备方法，配方其按重量百分数计包括以下组分：头孢克肟1%~20%、稀释剂56%～95%、缓冲剂0.5%～10%、粘合剂0.5%～10%、矫味剂0.1%～5%、色素0.1%～5%。

本发明还提供了一种头孢克肟颗粒剂的一步制粒制备方法，配方按重量百分数计包括以下组分：头孢克肟1%~20%、稀释剂56%～95%、缓冲剂0.5%～10%、粘合剂0.5%～10%、矫味剂0.1%～5%、香精0.1%～5%、色素0.1%～5%。

本发明还提供了一种头孢克肟颗粒剂的一步制粒制备方法，配方按重量百分数计包括以下组分：头孢克肟5%～10%、稀释剂71%～85%、缓冲剂3%～10%、粘合剂3%～8%、矫味剂1%～3%。

本发明还提供了一种头孢克肟颗粒剂的一步制粒制备方法，配方按重量百分数计包括以下组分：头孢克肟5%～10%、稀释剂71%～85%、缓冲剂3%～10%、粘合剂3%～8%、矫味剂1%～3%、香精0.1%～5%。

本发明还提供了一种头孢克肟颗粒剂的一步制粒制备方法，配方按重量百分数计包括以下组分：头孢克肟5%～10%、稀释剂71%～85%、缓冲剂3%～10%、粘合剂3%～8%、矫味剂1%～3%、色素0.1%～5%。

本发明还提供了一种头孢克肟颗粒剂的一步制粒制备方法，配方按重量百分数计包括以下组分：头孢克肟5%～10%、稀释剂71%～85%、缓冲剂3%～10%、粘合剂3%～8%、矫味剂1%～3%、香精0.1%～5%、色素0.1%～5%。

本发明提供一种头孢克肟颗粒剂及其制备方法。该头孢克肟颗粒剂具有很好的质量稳定性、混悬性、含量均匀性，溶散速度快，同时具有很好的口感，特别适合儿童及吞咽困难的人群，用药顺应性好。本发明还提供了一种头孢克肟颗粒的制备方法，使用一步制粒的制备方法，将普通湿法制粒工艺中的混合、制软材、摇摆制湿颗粒、沸腾干燥四个步骤合并为一步制粒工艺，使用设备则由普通湿法制粒工艺中的高效湿法混合制粒机、摇摆式颗粒机及沸腾干燥机三个设备减少至流化床一个设备，操作方法简单，生产效率高，特别适合工业化生产。

附图说明

图1示湿法制粒工艺流程图；

图2示本发明提供的制备工艺流程图。

具体实施方式

本发明公开了一种头孢克肟颗粒剂及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

本发明提供的头孢克肟颗粒剂及其制备方法中所用原料药及药学上可接受的辅料均可由市场购得。

下面结合实施例，进一步阐述本发明：

实施例1头孢克肟颗粒剂的制备

工艺：

取头孢克肟过120目筛，蔗糖、羟丙纤维素、枸橼酸钠、枸橼酸、聚乙烯吡咯烷酮、纽甜、橙子香精、巧克力香精分别过60目筛，备用。将聚乙烯吡咯烷酮溶于纯化水中配制成15%的水溶液，备用。

称取处方量的已过筛的头孢克肟、蔗糖、羟丙纤维素、枸橼酸钠、枸橼酸、纽甜一起投入到流化床中干混、预热至物料温度达50℃开始喷入粘合剂溶液进行制粒。制粒完成后进行干燥，控制物料温度不高于60℃沸腾干燥。将干颗粒用10目和80目筛进行筛分整粒，并与与处方量的已过筛的橙子香精、巧克力香精一起投入到混合机中混合均匀，取样检验，合格后进行分装、包装，即得成品。

实施例2头孢克肟颗粒剂的制备

工艺：

将头孢克肟过120目筛，麦芽糊精、淀粉、枸橼酸钠、枸橼酸、阿司帕坦、菠萝香精、日落黄分别过60目筛，备用。将聚乙烯吡咯烷酮溶于纯化水中配制成15%的水溶液，备用。

称取处方量的已过筛的头孢克肟、麦芽糊精、淀粉、枸橼酸钠、枸橼酸、阿司帕坦、日落黄一起投入到流化床中干混、预热至物料温度达45℃开始喷入粘合剂溶液进行制粒。制粒完成后进行干燥，控制物料温度不高于60℃沸腾干燥。将干颗粒用10目和80目筛进行筛分整粒，并与处方量的已过筛的菠萝香精一起投入到混合机中混合均匀，取样检验，合格后进行分装、包装，即得成品。

实施例3头孢克肟颗粒剂的制备

工艺：

将头孢克肟过100目筛，乳糖、碳酸氢钠、碳酸钠、甜菊甙、草莓香精、柠檬黄分别过80目筛，备用。将羧甲基纤维素钠溶于纯化水中配制成5%的水溶液，备用。

称取处方量的已过筛的头孢克肟、乳糖、碳酸氢钠、碳酸钠、甜菊甙、柠檬黄一起投入到流化床中干混、预热至物料温度达40℃开始喷入粘合剂溶液进行制粒。制粒完成后进行干燥，控制物料温度不高于60℃沸腾干燥。将干颗粒用10目和80目筛进行筛分整粒，并与处方量的已过筛的草莓香精一起投入到混合机中混合均匀，取样检验，合格后进行分装、包装，即得成品。

实施例4头孢克肟颗粒剂的制备

工艺：

将头孢克肟过160目筛，微晶纤维素、蔗糖、磷酸氢钠、三氯蔗糖、巧克力香精分别过60目筛，备用。将羟丙甲纤维素溶于纯化水中配制成5%的水溶液，天然焦糖加入搅拌均匀，作为粘合剂，备用。

称取处方量的已过筛的头孢克肟、微晶纤维素、蔗糖、磷酸氢钠、三氯蔗糖一起投入到流化床中干混，预热至物料温度达60℃开始喷入粘合剂溶液进行制粒。制粒完成后进行干燥，控制物料温度不高于60℃沸腾干燥。将干颗粒用10目和80目筛筛分整粒，并与处方量的已过筛的巧克力香精一起投入到混合机中混合均匀，取样检验，合格后进行分装、包装，即得成品。

实施例5头孢克肟颗粒剂的制备

工艺：

将头孢克肟过120目筛，蔗糖、羟丙纤维、枸橼酸钠、枸橼酸、阿司帕坦、三氯蔗糖、橙子香精分别过80目筛，备用。将甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮一起溶于纯化水中配制成3%的水溶液，备用。

称取处方量的已过筛的头孢克肟、蔗糖、羟丙纤维、枸橼酸钠、枸橼酸、阿司帕坦、三氯蔗糖一起投入到流化床中干混，预热至物料温度达55℃开始喷入粘合剂溶液进行制粒。制粒完成后进行干燥，控制物料温度不高于60℃沸腾干燥。将干颗粒用10目和80目筛筛分整粒，并与处方量的已过筛的橙子香精一起投入到混合机中混合均匀，取样检验，合格后进行分装、包装，即得成品。

实施例6头孢克肟颗粒剂的制备

工艺：

将头孢克肟过100目筛，甘露醇、羟丙纤维素、磷酸氢钠、磷酸钠、阿司帕坦、柠檬黄色淀分别过60目筛，备用。将聚乙烯吡咯烷酮溶于纯化水中配制成20%的水溶液，备用。

称取处方量的已过筛的头孢克肟、甘露醇、羟丙纤维素、磷酸氢钠、磷酸钠、阿司帕坦、柠檬黄色淀一起投入到流化床中干混，预热至物料温度达50℃开始喷入粘合剂溶液进行制粒。制粒完成后进行干燥，控制物料温度不高于60℃沸腾干燥。将干颗粒用10目和80目筛筛分整粒，得到的10目与80目之间的颗粒，取样检验，合格后进行分装、包装，即得成品。

实施例7头孢克肟颗粒剂的制备

工艺：

将头孢克肟过160目筛，山梨醇、羧甲淀粉钠、碳酸氢钠、碳酸钠、阿司帕坦、哈密瓜香精、赤藓红色淀分别过60目筛，备用。将羟丙甲纤维素溶于纯化水中配制成2%的水溶液，备用。

称取处方量的已过筛的头孢克肟山梨醇、羧甲淀粉钠、碳酸氢钠、碳酸钠、阿司帕坦、赤藓红色淀一起投入到流化床中干混，预热至物料温度达45℃开始喷入粘合剂溶液进行制粒。制粒完成后进行干燥，控制物料温度不高于60℃沸腾干燥。将干颗粒用10目和80目筛筛分整粒，并与处方量的已过筛的哈密瓜香精一起投入到混合机中混合均匀，取样检验，合格后进行分装、包装，即得成品。

实施例8头孢克肟颗粒剂的制备

工艺：

将头孢克肟过120目筛，淀粉、山梨醇、枸橼酸钠、枸橼酸、甜菊甙分别过60目筛，备用。将羧甲基纤维素钠溶于纯化水中配制成5%的水溶液，备用。

称取处方量的已过筛的头孢克肟、淀粉、山梨醇、枸橼酸钠、枸橼酸、甜菊甙一起投入到流化床中干混、预热至物料温度达40℃开始喷入粘合剂溶液进行制粒。制粒完成后进行干燥，控制物料温度不高于60℃沸腾干燥。将干颗粒用10目和80目筛进行筛分整粒，得到的10目与80目之间的颗粒，取样检验，合格后进行分装、包装，即得成品。

实施例9对比试验

对比例：市售的头孢克肟颗粒；经调研分析，目前的市售品均采用湿法制粒工艺制得。

溶散性：

分别取一步制粒的实施例1~8的头孢克肟颗粒与对比例2.0g加入到40ml水中，以60rpm搅拌速度搅拌至颗粒全部溶散，计录时间（时间越短表明颗粒溶散的越快）。试验数据见表1。

表1溶散时间比较结果

结果表明，本发明一步制粒的实施例1~8的头孢克肟颗粒与对比例相比，溶散速度明显加快。

沉降体积比：

分别取一步制粒的实施例1~8的头孢克肟颗粒与对比例，按照中国药典2010年版附录I O项下沉降体积比进行混悬性对比检查试验，试验数据见表2。

表2沉降体积比对比结果

结果清楚地表明本发明一步制粒的实施例1~8的头孢克肟颗粒与对比例相比，混悬性更好。

含量均匀性对比试验：

实施例1至8制得的头孢克肟颗粒和对比例按照中国药典2010版二部附录X E含量均匀度检查法项下方法进行检查并计算A+1.45S，试验数据见下表3。

表3含量均匀性比较表

样品	A+1.45S
		实施例1	5.2
实施例2	6.3
		实施例3	4.9
实施例4	4.6
		实施例5	5.7
实施例6	3.8
		实施例7	6.1
实施例8	4.0
		对比例	12.4

结果清楚地表明本发明实施例1至8与对比例相比，含量均匀性明显提高。

质量稳定性：

分别取一步制粒的实施例1~8的头孢克肟颗粒与对比例，行了加速稳定性试验（40℃±2℃、相对湿度75%±5%条件下放置，分别于试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次），测定头孢克肟标示量的百分含量和有关物质相对百分含量，结果详见表4。

表4加速试验稳定性比较

表4结果表明，经6个月加速稳定性试验，一步制粒的实施例1~8的头孢克肟颗粒与对比例中的头孢克肟标示量的百分含量和有关物质相对百分含量均仍在合格范围内，但相比较，对比例比一步制粒的实施例1~8的头孢克肟颗粒中的头孢标示量的百分含量下降相对较多；对比例单个杂质和总杂质的增加量均较大。实施例10口感评价

在深圳地区分别随机选取各年龄段患者总共180名，按照年龄分为6组，每组30名被调查者，对本发明实施例1~8的头孢克肟颗粒以及对比例进行口感评价，评价标准见表5，评价结果见表6。

表5口感评价标准

表6口感评价结果

由调查结果显示，受试者对本发明一步制粒的头孢克肟颗粒的口感满意率远高于对比例的口感满意率。

实施例11工艺评价

2005年《中国现代应用药学杂志》第22卷第1期中报道了头孢克肟颗粒剂的研究，因此将实施例1中的处方，参照文献中报道的普通湿法制粒工艺制得头孢克肟颗粒，具体如下：

工艺：

1、将头孢克肟、蔗糖、羟丙纤维素、枸橼酸钠、枸橼酸、纽甜、橙子香精、巧克力香精分别过80目筛，备用。

2、将聚乙烯吡咯烷酮溶于纯化水中配制成15%的水溶液，备用。

3、称取处方量的已过筛的头孢克肟、蔗糖、羟丙纤维素、枸橼酸钠、枸橼酸、纽甜一起投入到高速搅拌制粒机中混合均匀，加入粘合剂溶液进行制软材，然后制湿颗粒，在50℃的热空气中进行沸腾干燥。

4、喷入处方量的已过筛的橙子香精、巧克力香精，混合均匀，用18目筛、80目筛整粒，取样检验，合格后进行分装、包装，即得成品。

以实施例1~8的一步制粒工艺与上述普通湿法制粒工艺的相关参数及颗粒成品率进行对比评价，评价数据见表7。

表7一步制粒工艺与现有湿法制粒技术的对比优势说明

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种头孢克肟颗粒剂，其特征在于，其按重量百分数计包括以下组分：头孢克肟1%～20%、稀释剂56%～95%、缓冲剂0.5%～10%、粘合剂0.5%～10%、矫味剂0.1%～5%。

2.根据权利要求1所述的头孢克肟颗粒剂，其特征在于，其按重量百分数计包括以下组分：头孢克肟5%～10%、稀释剂71%～85%、缓冲剂3%～10%、粘合剂3%～8%、矫味剂1%～3%。

3.根据权利要求1所述的头孢克肟颗粒剂，其特征在于，其按重量百分数计还包括香精0.1%～5%。

4.根据权利要求1所述的头孢克肟颗粒剂，其特征在于，其按重量百分数计还包括色素0.1%～5%。

5.根据权利要求1头孢克肟颗粒，其特征在于，所述稀释剂包括蔗糖、淀粉、麦芽糊精、乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或者两者以上的混合物。

6.根据权利要求1头孢克肟颗粒，其特征在于，所述缓冲剂包括枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸氢钠、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸钠中的一种或两者以上的混合物。

7.根据权利要求1头孢克肟颗粒，其特征在于，所述粘合剂包括甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或两者以上的混合物。

8.根据权利要求1头孢克肟颗粒，其特征在于，所述矫味剂包括阿司帕坦、三氯蔗糖、甜菊甙、纽甜中的一种或两者以上的混合物。

9.一种头孢克肟颗粒剂的制备方法，其特征在于，按重量百分数计包括以下组分：

头孢克肟1%~20%、稀释剂56%～95%、缓冲剂0.5%～10%、粘合剂0.5%～10%、矫味剂0.1%～5%；