CN102056610B - 具有改善的水中混悬性的细颗粒剂 - Google Patents

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Abstract

本发明目的在于改善细颗粒剂在水中的混悬性。细颗粒剂在水中的水可湿性和混悬性可以通过向该细颗粒剂加入添加剂来改善，例如聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇及其他添加剂。

Description

具有改善的水中混悬性的细颗粒剂
技术领域
本发明涉及改善药用细颗粒剂在水中混悬性的方法及由该方法制备的新型细颗粒剂。具体地，本发明涉及改善含有头孢卡品匹伏酯盐酸盐(cefcapene pivoxilhydrochloride)作为活性成分的细颗粒剂在水中的混悬性的方法以及由该方法制备的新型细颗粒剂。
背景技术
在药物口服给药时，散剂是可被期待比片剂或胶囊剂更快被吸收的有用剂型。特别地，细颗粒剂因为它们比散剂更容易被服用而被广泛应用。但是，如果药物具有不快味道比如苦味，则细颗粒剂经常难于给药。因此，已经开发出对细颗粒剂的表面进行包覆的技术，用以没有不快味道地服用(例如，参见以下专利文献1)。
头孢卡品匹伏酯盐酸盐是前体药物，其通过头孢卡品的特戊酰氧甲基酯化反应而具有增强的口服吸收性。它具有涵盖革兰氏阳性细菌到革兰氏阴性细菌的广泛抗菌谱。但存在的问题是当它作为细颗粒剂服用时，细颗粒剂不能抑制苦味。所以，公开了通过热熔包衣，用氢化蓖麻油对细颗粒剂的表面进行包覆以消除不快味道的方法(参见以下专利文献2)。
现有技术
专利文献
[专利文献1]JP-A-2004-300821
[专利文献2]WO 2005/039538
发明内容
发明要解决的问题
当患者是老人或小孩时，最广泛使用的方法是将细颗粒剂作为少量的热水或水中的混悬剂进行给予。但是，如果细颗粒剂的表面包覆有用于除去不快味道的疏水性物质比如氢化蓖麻油，则大多数的细颗粒剂会浮在水的表面，并且该漂浮物的一部分会附着于容器的内表面。该附着还会被对容器的静电吸附所加强。因此，很难将适量的混悬液顺利的吸入至例如用于服用其的注射器中。
已知特定种类的药物在与添加剂混合制剂时会发生副反应，从而产生类似物。本发明的目的在于提供用于改善细颗粒剂的水可湿性和水中混悬性的方法，而没有上述副反应且不会对不快味道的去除效果造成损害。
解决问题的手段。
包覆有氢化蓖麻油的头孢卡品匹伏酯盐酸盐作为″F1omox(注册商标)儿童用细颗粒″而市售。在考虑各种混悬剂和表面活性剂后，本发明人等发现细颗粒剂在水中的混悬性只能通过新加入二氧化硅和表面活性剂来改善。此外，在证实该技术可一般地被广泛应用于混悬性差的细颗粒剂之后，本发明人等完成了以下发明。即，本发明涉及以下项目：
(1)细颗粒剂，其特征在于，包含二氧化硅、表面活性剂、以及含有主要活性成分的细颗粒，其中活性成分粒子的表面包覆有疏水性物质。
(2)依照上述项目(1)的细颗粒剂，其中所述活性成分是头孢卡品匹伏酯盐酸盐。
(3)依照上述项目(1)或(2)的细颗粒剂，其中二氧化硅是亲水性二氧化硅。
(4)依照上述项目(3)的细颗粒剂，其中二氧化硅是含水二氧化硅。
(5)依照上述项目(1)到(4)中任一项所述的细颗粒剂，其中以基于细颗粒剂的总量为0.1-5重量％的量含有二氧化硅。
(6)依照上述项目(1)到(5)中任一项所述的细颗粒剂，其中所述表面活性剂的熔点是30℃或更高。
(7)依照上述项目(1)到(6)中任一项所述的细颗粒剂，其中所述表面活性剂是非离子表面活性剂。
(8)依照上述项目(1)到(7)中任一项所述的细颗粒剂，其中所述的表面活性剂是有聚氧乙烯链的表面活性剂。
(9)依照上述项目(8)所述的细颗粒剂，其中所述表面活性剂是选自由聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油60和聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇构成的组中的一种或更多种。
(10)依照上述项目(9)所述的细颗粒剂，其中所述表面活性剂是聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇。
(11)依照上述项目(1)到(10)中任一项所述的细颗粒剂，其中以基于细颗粒剂总量为0.025-2重量％的量含有所述表面活性剂。
(12)依照上述项目(1)到(11)中任一项所述的细颗粒剂，其中所述疏水性物质是氢化油。
(13)细颗粒剂，其特征在于，含有二氧化硅、具有30℃或更高熔点的表面活性剂、以及含有主要活性成分的细颗粒，其中头孢卡品匹伏酯盐酸盐的粒子包覆有疏水性物质。
(14)细颗粒剂，其特征在于，含有含水二氧化硅、有聚氧乙烯链且具有30℃或更高熔点的表面活性剂、以及含有主要活性成分的细颗粒剂，其中头孢卡品匹伏酯盐酸盐的粒子包覆有氢化油。
(15)依照上述项目(13)或(14)的细颗粒剂，含有头孢卡品匹伏酯盐酸盐1-20重量％；氢化油1-50重量％；含水二氧化硅0.1-5重量％；和有聚氧乙烯链且具有30℃或更高熔点的表面活性剂0.025-2重量％。
(16)依照上述项目(1)到(15)中任一项所述的细颗粒剂，其中所述含有主要活性成分的细颗粒进一步含有崩解剂和/或赋形剂。
(17)含有项目(1)到(16)中任一项所述的细颗粒剂的混悬剂。
(18)改善细颗粒剂水中混悬性的方法，其特征在于，将二氧化硅和表面活性剂添加至所述含有主要活性成分的细颗粒中，其中活性成分的粒子包覆有疏水性物质。
发明效果
依照本发明，可以改善包覆有疏水性包衣的细颗粒剂在水中的混悬性。结果，提供了可以容易地混悬于水中而服用的细颗粒剂。此外，因为包衣不会对活性成分的不快味道掩蔽效果造成损害，故本发明的细颗粒剂特别适合用于儿童用制剂。因为还抑制类似物质的产生，所以本发明的细颗粒剂是优异的。
附图说明
[图1]含有主要活性成分(头孢卡品匹伏酯盐酸盐)的细颗粒剂的制备工艺(1)。
[图2]含有主要活性成分(头孢卡品匹伏酯盐酸盐)的细颗粒剂的制备工艺(2)。
[图3]混悬剂鲤鱼散(carp-powder)的制备工艺。
[图4]混悬剂鲤鱼散和细颗粒剂的混合工艺。
[图5]在温度40℃和湿度75％的条件下两周后所产生的类似物质的总量。
具体实施方式
多种作为细颗粒剂使用的药用化合物可以用作本发明的活性成分。包括例如WO2005/039538中所描述的药用化合物。优选该活性成分具有不快味道。可以使用水溶性差的成分。更优选地，所述活性成分包括头孢菌素抗菌剂，例如：所述活性成分包括青霉素抗生素，比如氟氯西林钠，酞氨西林盐酸盐，舒他西林甲苯磺酸盐和巴氨西林盐酸盐；头孢烯类抗菌素，比如氯头孢菌素，头孢泊肟酯，头孢替安海替酯，头孢呋辛酯，头孢卡品匹伏酯盐酸盐和头孢特仑酯；或大环内脂类抗菌素，比如红霉素；喹诺酮抗菌剂，比如洛美沙星，诺氟沙星，氧氟沙星，依诺沙星，吡哌酸等等；止咳化痰药，比如氢溴酸美沙芬，柠檬酸异米尼克，二甲吗喃磷酸盐等等；解热/镇痛/抗炎药物，比如醋氨酚，酮洛芬，托芬那酸等等；抗组胺剂，比如盐酸苯海拉明，盐酸异丙嗪等等；和地赛硫胺盐酸盐。特别地，当使用具有低溶解度的药物化合物时，能获得优异的作用，即，保证良好洗脱的同时抑制不快味道。因此，特别优选的活性成分是头孢卡品匹伏酯盐酸盐(化学名称：(+)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-戊烯氨基]-8-氧-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-特戊酰氧基甲基酯盐酸盐一水合物)。
基于制剂的总量，活性成分的量为约1-20重量％，优选为约2.5-17.5重量％，更优选为约5-15重量％。
记载于W02005/039538中的蜡状物质是疏水性物质的实例，其在下文中被称为是疏水性物质或蜡状物质。具体地，疏水性物质在室温附近是固态。但是，可以使用多种的药学上可接受的容易通过加热而软化和熔融的疏水性物质。例如：这种物质包括氢化油，比如氢化蓖麻油，氢化大豆油和氢化菜籽油；高级醇比如十八醇和十六醇；高级脂肪酸比如硬脂酸和棕榈酸；植物性脂肪或动物性脂肪比如牛脂肪和巴西棕榈蜡；蜡和聚乙二醇比如PEG：聚乙二醇4000(macrogol 4000)，聚乙二醇6000(macrogol 6000)；等等。从工业使用方面出发，优选熔点大约在40℃和100℃之间的疏水性物质。特别地，优选氢化油，更优选氢化蓖麻油。
基于主要活性成分的总量，疏水性物质的量约为50-200重量％，优选约为75-175重量％，更优选约为100-150重量％。基于含有主要活性成分的细颗粒剂的总量，疏水性物质的量约为1-50重量％，优选约为5-40重量％，更优选约为10-30重量％。基于制剂的总量，疏水性物质的量约为1-50重量％，优选约2.5-25重量％，更优选约5-20重量％。在活性成分具有不快味道时疏水性物质显示出掩蔽效果。如果疏水性物质大于上述的量，则颗粒可能变得更难崩解，于是，使得内部成分的洗脱变得降低。相反，如果疏水性物质小于上述的量，则活性成分在口腔中漏出的抑制可能变得不充分。
优选地，二氧化硅是亲水性二氧化硅。可以使用任意的亲水性二氧化硅，比如以湿法制得的含水二氧化硅(例如：Carplex(注册商标，DSL.Japan Co.Ltd.)或者以干法制得的轻质无水硅酸(例如：Aerosil(注册商标，DSL.Japan Co.Ltd.)。更优选亲水性含水二氧化硅(例如：Carplex(注册商标))。亲水性含水二氧化硅包括，例如：Carplex#67(比表面积：约429m2/g，平均粒径：约6.4μm)，Carplex#80(比表面积：约193m2/g，平均粒径：约8.1μm)，Carplex#1120(比表面积：约109m2/g，平均粒径：约8.lμm，Carplex FPS-1(比表面积：约199m2/g，平均粒径：约2.1μm)，Carplex FPS-2(比表面积：约242m2/g，平均粒径：约1.8μm)，以及Carplex CS-5(比表面积：约154m2/g，平均粒径：约2.3μm)(所有Carplex均由DSL.Japan Co.Ltd.制得)。优选Carplex#67。
基于主要活性成分的总量，二氧化硅的量约为1-20重量％，优选为约2.5-17.5重量％，更优选为约5-15重量％。基于制剂的总量，二氧化硅的量约为0.1-5重量％，优选为约0.25-4.75重量％，更优选为约0.3-4.5重量％。如果二氧化硅的量大于上述量，则制剂给药时该细颗粒剂可能会散开。如果二氧化硅的量小于上述量，则该细颗粒剂可能不会在水中充分混悬。
十二烷基硫酸钠和非离子表面活性剂可被用作表面活性剂。作为非离子表面活性剂优选含有聚氧乙烯链的表面活性剂且具体包括聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯，聚氧乙烯失水山梨糖醇单硬脂酸酯，聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯，聚氧乙烯氢化蓖麻油60和聚氧乙烯(160)聚氰丙烯(30)二醇。更优选具有30℃或更高熔点的表面活性剂，进一步更优选具有30℃或更高熔点且具有聚氧乙烯链(例如，聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯，聚氧乙烯氢化蓖麻油60和聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇)的表面活性剂。特别地，优选聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇。主要活性成分是头孢卡品匹伏酯盐酸盐时，从稳定性方面出发，聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇是最适合的。可能取决于表面活性剂的种类而生成类似物质。活性成分的稳定性可以通过例如该类似物质的生成来评价。
基于主要活性成分的总量，表面活性剂的量约为0.1-20重量％，优选约0.25-15重量％，更优选约0.5-10重量％。基于制剂的总量，表面活性剂的量约为0.025-2重量％，优选约0.05-1.75重量％，更优选约0.1-1.5重量％。如果表面活性剂的量大于上述量，则可能会增加类似物质的生成。如果表面活性剂的量小于上述量，则细颗粒剂可能不会在水中充分混悬。
如上所述，对细颗粒剂的混悬特别有用的添加剂是二氧化硅和表面活性剂的混合物，其在以下有时被称为″混悬剂鲤鱼散″。如果该细颗粒剂，即，该细颗粒剂的表面包覆有这些混合物，则该细颗粒剂可容易地混悬于水中。特别地，当细颗粒剂包覆有疏水性物质时，则该细颗粒剂可以通过用混悬剂鲤鱼散包覆该疏水性物质而容易地混悬于水中。混合物中二氧化硅和表面活性剂的比例是1∶约0.1-2，优选约0.5-2。如果二氧化硅对表面活性剂的比例高于上述比例，则该细颗粒剂可能会散开。如果二氧化硅对表面活性剂的比例低于上述比例，则该细颗粒剂可能会形成聚集物，导致细颗粒与另一细颗粒之间的吸附增加。
基于制剂的总量，二氧化硅和表面活性剂的混合物，即，混悬剂鲤鱼散的量为0.125-7重量％，优选约0.3-6.5重量％，更优选约0.4-6重量％。如果混悬剂鲤鱼散的量大于上述量，则细颗粒剂可能会散开。如果混悬剂鲤鱼散的量小于上述量，则细颗粒剂可能不会充分混悬于水中。
本发明的制剂可以进一步含有下述药学可接受的添加剂。
崩解剂包括，例如，WO2005/039538中所记载的水膨润性物质。崩解剂以下有时被称为水膨润性物质，所述物质难溶于水。但其一边保持制剂形态一边通过吸水膨胀而形成矩阵结构。该水膨润性物质包括纤维素衍生物，比如羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，交联羧甲纤维素钠，低取代羟丙基纤维素(L-HPC)；和各种淀粉比如部分预胶化淀粉(PCS)，羧甲基淀粉钠(CMS-Na)。
基于主要活性成分的总量，崩解剂的量约为50-250重量％，优选为约75-200重量％，更优选为约100-175重量％。基于含有主要活性成分的细颗粒剂的总量，崩解剂的量约为1-50重量％，优选的为约2.5-40重量％，且更优选为约5-30重量％。基于制剂的总量，崩解剂的量约为1-30重量％，优选约2.5-25重量％，更优选约5-20重量％。如果崩解剂的量低于上述量，则该颗粒剂可能变得难于崩解，于是，内部成分的洗脱曲线可能降低。如果崩解剂的量大于上述量，则活性成分在口腔中的漏出抑制可能变得不充分。
甜味剂包括，例如，WO2005/039538中所记载的甜味剂。所述甜味剂具体地包括乳糖、蔗糖、粉末化氢化麦芽糖淀粉糖浆、果糖、木糖醇、D-甘露醇、甘露醇、山梨糖醇、麦芽糖、赤藓醇、阿司帕坦、糖精、糖精钠、丁磺氨钾或甘草酸二钾等等。优选粉末化氢化麦芽糖淀粉糖浆、D-甘露醇、木糖醇、阿司帕坦。
基于主要活性成分的总量，甜味剂的量约为100-800重量％，优选约200-750重量％，更优选约300-700重量％。基于制剂的总量，甜味剂的量约为10-80重量％，优选约20-75重量％，更优选约30-70重量％。
粘合剂包括，例如：W02005/039538中记载的水溶性粘合剂。特别地，优选具有表面活性剂作用的粘合剂，比如羟丙基纤维素(HPC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。更优选羟丙基纤维素(HPC)。
基于主要活性成分的总量，粘合剂的量约为5-40重量％，优选约7.5-35重量％，更优选约10-30重量％。基于甜味细颗粒的总量，粘合剂的量约为0.1-10重量％，优选约0.5-8重量％，更优选约1-7.5重量％。基于制剂的总量，粘合剂的量约为0.1-5重量％，优选约0.5-4.5重量％，更优选约1-4重量％。
其他添加剂包括香精比如草莓精，润滑剂比如硬脂酸镁，以及赋形剂比如滑石。
这些药学可接受的添加剂可以存在于含有主要活性成分的细颗粒的内部和/或外部。例如，这些药学可接受的添加剂的一部分可在制备为与主要活性成分的单独的细颗粒后，与含有主要活性成分的细颗粒混合。当主要活性成分具有不快味道时，甜味剂比如糖可以包含在含主要活性成分的细颗粒中。可以制备不同于含有主要活性成分的细颗粒的含有甜味剂的甜味细颗粒。
当主要活性成分是头孢卡品匹伏酯盐酸盐时，本发明的更优选实施方案如下。所有的量均表示为相对于制剂总量的量。即，头孢卡品匹伏酯盐酸盐约为1-20重量％，疏水性物质约为1-50重量％，二氧化硅约为0.1-5重量％，表面活性剂约为0.025-2重量％(特别地，作为混悬剂鲤鱼散，约为0.125-7重量％)，崩解剂约为1-50重量％，甜味剂约10-80重量％。优选头孢卡品匹伏酯盐酸盐约为2.5-17.5重量％，疏水性物质约为2.5-25重量％，二氧化硅约为0.25-4.75重量％，表面活性剂约为0.05-1.75重量％(特别地，作为混悬剂鲤鱼散，为0.3-6.5重量％)，崩解剂约为5-30重量％，甜味剂约为20-75重量％。更优选头孢卡品匹伏酯盐酸盐约为5-15重量％，疏水性物质约为5-25重量％，二氧化硅约为0.3-4.5重量％，表面活性剂约为0.1-1.5重量％(特别地，作为混悬剂鲤鱼散，为0.4-6重量％)，崩解剂约为5-20重量％，甜味剂约为30-70重量％。
当主要活性成分是头孢卡品匹伏酯盐酸盐时，本发明特别优选的实施方案如下。所有的量均表示为相对于制剂总量的量。即，头孢卡品匹伏酯盐酸盐约为1-20重量％，氢化油约为1-50重量％，含水二氧化硅约为0.1-5重量％，聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇约为0.025-2重量％(特别地，作为混悬剂鲤鱼散，约为0.125-7重量％)，低取代羟丙基纤维素约为1-50重量％，且粉末化氢化麦芽糖淀粉糖浆，D-甘露醇，木糖醇以及阿司帕坦约为10-80重量％。优选头孢卡品匹伏酯盐酸盐约为2.5-17.5重量％，氢化油约为2.5-25重量％，含水二氧化硅约为0.25-4.75重量％，聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇硬脂酸镁约为0.05-1.75重量％(特别地，作为混悬剂鲤鱼散，约为0.3-6.5重量％)，低取代羟丙基纤维素约为5-30重量％，且粉末化氢化麦芽糖淀粉糖浆，D-甘露醇，木糖醇和阿司帕坦约为20-75重量％。更优选头孢卡品匹伏酯盐酸盐约为5-15重量％，氢化油约为5-20重量％，含水二氧化硅约为0.3-4.5重量％，聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇约为0.1-1.5重量％(特别地，作为混悬剂鲤鱼散，为0.4-6重量％)，低取代羟丙基纤维素约为5-20重量％，且粉末化氢化麦芽糖淀粉糖浆，D-甘露醇，木糖醇和阿司帕坦约为30-70重量％。
本发明的制剂是细颗粒剂，且该制剂的大于85％由具有75μm-500μm直径的细颗粒剂组成。
本发明的制剂本身可以用水口服给药。但是，它也可以作为水、牛奶或果汁中的混悬剂来给药。本发明的制剂具有良好的水中混悬性，因此，可以充分混悬于液体中。
细颗粒剂一般可以通过下述方法制备。
通过混合活性成分、根据需要的上述药学可接受的添加剂、以及疏水性物质而制备初始颗粒。接着，通过该初始颗粒的加热处理，得到其中活性成分粒子包覆有疏水性物质的含有主要活性成分的细颗粒。所述加热处理依照，例如：JP-A-H04-300821中记载的方法进行。即，本发明的包衣制剂可以容易地通过以下方法制得，该方法的特征在于，对包含药物化合物特别是具有不快味道和/或容易被溶剂分解的药物化合物的混合粉末；蜡状物质；水膨润性物质；二氧化硅和表面活性剂；以及根据需要的其他添加剂比如粘合剂，润滑剂，甜味剂和着色剂进行干式制粒，包括例如压缩成型，破碎和粒径调节以制得颗粒，然后，进行加热处理以使至少每个颗粒的表面都包覆有蜡状物质。
各粉末组分的混合、压缩和粒径调节可依照常法进行。例如，将粉末通过压缩机，比如打片机机或辊压缩机，在500-1000kg/cm2的压力下压缩成条或薄片状，然后，通过桥式破碎机系统(bridge-breaker system)的调节器进行调节以得到任选的粒径。推测通过该方法得到的初始颗粒，以下其含义为“加热处理前的颗粒”，为下述状态，其中作为该颗粒的成分的蜡状物质和水膨润性物质被均匀地分散且蜡状物质的一部分被延展。接着，对初始颗粒进行加热处理以制备热熔颗粒，以下其含义为“加热处理后的颗粒”。
加热处理工序在充分温度下进行充分时间以至少将蜡状物质软化。该温度通常约为40℃或更高，且该时间为约10-约90分钟，优选为约20-约60分钟。即，在该工序中仅需要充分的温度以至少使每个颗粒的表面被蜡状物质湿润。虽然加热可以在架子上进行，但是优选的是流化床干燥机。通过该处理，分散在基质中的蜡状物质熔化，并均匀且连续地包覆具有不快味道的细颗粒。因此，加热温度取决于蜡状物质的熔点而不同。蜡状物质的熔点优选为约40-约90℃，且更优选约50-约85℃。
此外，更优选W02005/039538中记载的方法。即，疏水性物质的添加和加热处理两者可以重复两次。本发明的包衣制剂可以通过以下方法容易地制得，例如，该方法的特征在于，对包含药物化合物特别是具有不快味道的药物化合物的混合粉末；蜡状物质；水膨润性物质；二氧化硅和表面活性剂；以及根据需要的其他添加剂比如粘合剂，润滑剂，甜味剂和着色剂进行湿式或干式制粒以制得颗粒，和粒径调节以获得任选的粒径，接着，进行加热处理以使蜡状物质作为粘合剂起作用，并进一步地进行粉末状蜡状物质的约5-约25重量％的热熔包衣。
各粉末组分的混合、压缩和粒径调节可以依照常法进行。例如，使用干式制粒时，将粉末通过压缩机，比如打片机或辊压缩机，在50-100MPa的压力下压缩成条或薄片状，然后，通过桥式破碎机系统的调节器进行粒径调节以得到任选的粒径。推测通过该方法得到的初始颗粒，其含义在以下为“加热处理前的颗粒”，为下述状态，其中作为该颗粒的成分的蜡状物质和水膨润性物质被均匀地分散且蜡状物质的一部分被延展。
接着，对该初始颗粒进行加热处理，然后，将粉末状蜡状物质加入至该经加热的颗粒中以制备热熔包衣颗粒，其含义在以下为“加热处理和蜡包衣处理后的颗粒”。
在热熔和包衣工序中，粉末状蜡状物质的添加之前和之后的加热是在充分的温度下进行充分的时间以软化内部蜡状物质。该温度通常为约40℃或更高。优选为内部蜡状物质的熔点或更低。即，充分的温度仅需要在该工序中可使每个颗粒的表面被蜡状物质湿润。所述内部蜡状物质作为每个初始颗粒表面的外部蜡状物质的粘合剂而起作用。因此，加热温度取决于内部蜡状物质的熔点而不同。内部蜡状物质的熔点优选为约40-约90℃，且更优选为约50-约85℃。
粉末状蜡状物质的添加后的加热在充分的温度下进行充分的时间以软化所述外部蜡状物质。该温度通常为约40℃或更高。优选为外部蜡状物质的熔点或更低。因此，加热温度取决于外部蜡状物质的熔点而不同。外部蜡状物质的熔点优选为约40-约90℃，且更优选为约50-约85℃。
在热熔包衣工序中，如果加热温度过高，则内部蜡状物质和外部蜡状物质完全熔解，然后，颗粒完全被蜡状物质所包覆。结果，由于颗粒的崩解性变差，故内部成分的溶出变得降低。相反，如果加热温度太低，则内部蜡状物质不会作为外部蜡状物质的粘合剂而起作用，且该外部蜡状物质在每个初始颗粒表面并不充分延展。结果，由于颗粒未被完全包覆，故在口腔中漏出的抑制变得不充分。
加热温度达到适宜时，加入粉末状蜡状物质，并在每个初始颗粒的表面进行热熔包衣。包衣时间优选为约10-约90分钟，且最优选为约20-约60分钟。适于热熔包衣的设备包括流化床干燥器。
通常，粉末在流化床的状态下进行包衣时，很难使包衣均匀。但是，即便包衣在刚加入粉末状蜡状物质后是不均匀的，但通过加热和用流化床干燥器(Flow-coater FLO-5型：Okawara Corporation)进行流动而使蜡状物质被软化且延展于每个初始颗粒的表面，从而实现均一性。因此，本发明提供非常简单的外部包衣方法。
以下对制备本发明的包衣制剂的方法进行详细说明。本说明书中，如果没有特别说明，则采用本领域已知的药物制剂工艺。
(1)含有主要活性成分的细颗粒的制备
首先，将约40重量％或以下的药物化合物，特别是具有不快味道的药物化合物；约5-约25重量％的蜡状物质；约5-约35重量％的水膨润性物质；以及根据需要的其他添加剂比如粘合剂，润滑剂，甜味剂和着色剂进行混合。将该混合粉末压缩以形成薄片状，然后将薄片破碎。接着，通过筛子将所得粒子分级，并且通过粒径调节至任选的粒径而得到初始颗粒[制粒工序]。
为了有效地进行混合工序，此处所用的所有材料和下述添加剂根据它们的性质而进行表1所列出的以下处理。
[表1]
Figure BPA00001275420500111
接着，将初始颗粒加热以使每个初始颗粒的表面被蜡状物质湿润，并在该加热条件下向该颗粒添加粉末状蜡状物质(约5-约25重量％)。添加之后，在该加热条件下通过将颗粒流化一定时间而得到热熔包衣细颗粒剂(热熔包衣工艺)。
(2)甜味细颗粒的制备
可以制备含有甜味剂的包衣制剂用以掩蔽在口腔中的不快味道。或者，可以制备甜味细颗粒并与包衣制剂混合。可使用乳糖、蔗糖、粉末状氢化麦芽糖淀粉糖浆、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、山梨糖醇、麦芽糖、赤藓醇、阿司帕坦、糖精、糖精钠、丁磺氨钾或甘草酸二钾等等作为甜味剂。
当甜味细颗粒与包衣制剂混合时，可使用由通常方法所制备的甜味细颗粒。例如，甜味细颗粒可以通过混合甜味剂，添加水并对它们进行捏合以制成糊剂，将糊剂挤出制粒，然后，将颗粒干燥而得。
本发明可以提供比上述甜味细颗粒更甜的细颗粒。即，可以通过将甜味剂的一部分与具有增溶作用的粘合剂一起溶解或分散而制备粘合液，将该粘合液添加至剩下的甜味剂中，对它们进行捏合以制成糊剂，将糊剂制粒并干燥颗粒而得到该更甜的甜味细颗粒。
通过将这些更甜的细颗粒与上述包衣制剂服用，可以进一步掩蔽不快味道。
更甜的细颗粒通过使用甜味剂和由将甜味剂与粘合剂一起溶解或分散于水中而制得的粘合液的湿法而制粒。可以使用上面所列出的甜味剂作为甜味剂。可以使用上面所列出的水溶性粘合剂作为水溶性粘合剂。特别地，优选具有表面活性作用的粘合剂，比如羟丙基纤维素(HPC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
(3)制备表面活性剂与二氧化硅混合物的方法
表面活性剂粉碎后，通过碎粉筛选机(Shionogi Engineering Service Co.，Ltd.)过筛。接着，将过筛的表面活性剂和二氧化硅混合并在混合制粒机(High SpeedMixer，Fukae Powtec Co.，Ltd)中熔解，接着，再次通过碎粉筛选机过筛。以下，该混合物有时被称作″混悬剂鲤鱼散″。
(4)混悬剂鲤鱼散和加香鲤鱼散的添加
如上所述制备含有主要活性成分的细颗粒后，添加上述混悬剂鲤鱼散。混悬剂鲤鱼散可以分批地添加至含有主要活性成分的细颗粒中。例如，优选头孢卡品匹伏酯盐酸盐添加两次。更优选地，在有时被称为“加香鲤鱼散”的香精和二氧化硅的混合物的添加后，添加上述混悬剂鲤鱼散。可选地，可在将含有主要活性成分的细颗粒与其他细颗粒比如甜味细颗粒混合后，添加上述混悬剂鲤鱼散。上述制备流程参见图14。
实施例1
(1)含有主要活性成分的细颗粒和甜味细颗粒的制备
由表2所列组分，依照专利文献(W02005/039538)中记载的方法，即，图1和2的流程来制备含有主要活性成分的细颗粒。甜味细颗粒也按照上述专利文献中记载的方法制备。
表2
Figure BPA00001275420500131
(2)含有含水二氧化硅或十二烷基硫酸钠的细颗粒剂的制备
将粉末状十二烷基硫酸钠依照上述表1处理。特别地，为了得到共混用细颗粒，将十二烷基硫酸钠用超离心研磨仪ZM200(滤网：1mm；转速：低)进行研磨以使50％平均粒径为50μm或以下。接着，如下表3所示，由共混用十二烷基硫酸钠的细颗粒和含水二氧化硅制得混悬剂鲤鱼散。称量预定量的混悬剂鲤鱼散并与含有主要活性成分的细颗粒在袋中混合。接着，通过将上述得到的颗粒与甜味细颗粒、三氧化二铁五倍碎粉和其他添加剂在袋中进行混合，制得所期望的细颗粒。
表3
Figure BPA00001275420500141
如表3所示，制备不含天然草莓和混悬剂鲤鱼散的细颗粒作为比较例1。此外，制备不含天然草莓和十二烷基硫酸钠的细颗粒作为比较例2。
实施例4-6和比较实施例2-3
依照上述表1处理液体或蜡状表面活性剂以得到共混用细颗粒。接着，依照下表4，称量预定量的共混用细颗粒，并与含有主要活性成分的细颗粒在袋中混合。接着，通过将上述得到的颗粒与甜味细颗粒、三氧化二铁五倍碎粉和其他添加剂在袋中进行混合，制得所期望的细颗粒。
[表4]
Figure BPA00001275420500151
试验例1：水中混悬性的评价
制备后立即对本发明的细颗粒剂的水中混悬性进行试验。将30ml纯化水倒入50ml烧杯中，并向该烧杯中加入0.5g的实施例的细颗粒剂。通过目视确认该细颗粒剂的沉降性质。结果(即刻之后)示于表5。
试验例2：水中混悬性的稳定性评价
在温度40℃和湿度75％的条件下，进行本发明细颗粒剂的水中混悬性的经时稳定性评价。制备两周后，依照上述试验例1所述的方法测定水中混悬性。结果示于表5。
[表5]
Figure BPA00001275420500161
未含有混悬剂鲤鱼散的细颗粒剂在水中不混悬，也不形成沉降。但是，其他的细颗粒剂均在制备后立即形成沉降。在温度40℃和湿度75％的条件下评价经时稳定性时，仅含含水二氧化硅的细颗粒剂中观察到混悬性降低。但在其他细颗粒剂中未观察变化。
试验例3：活性成分的稳定性评价
据报道，头孢卡品匹伏酯盐酸盐降解成类似物比如反式异构体，会因添加聚乙二醇类而加快。因此，在上述试验例2中也追踪到类似物比如反式异构体的生成。
在温度40℃和湿度75％的条件下两周后，将相当于头孢卡品匹伏酯盐酸盐10mg滴度的量添加到1ml甲醇中，并振摇所得溶液。接着，将约25ml的水/甲醇(1∶1)混合物添加到该溶液中并剧烈振摇10分钟。另外添加水/甲醇(1∶1)混合物以使总体积精确地为50ml。溶液经由具有0.45μm孔径的膜过滤器过滤。将弃去初始5ml后的滤液用作样品溶液。
HPLC条件如下。
检测器：紫外分光光度计(波长265nm)
柱：液相色谱用十八烷基甲硅烷基化硅胶填充的内径4.6mm且长15cm的不锈钢管。
柱温：20℃左右的恒温
流动相A：5.99g的磷酸二氢钾溶解于水中以使总体积为1,100ml。将1.89g的溴化四正戊基铵溶解于甲醇中以使总体积为1,000ml。将上述两溶液混合。
流动相B：甲醇/水(22∶3)
流动相的进液：进样后，将流动相A/流动相B(49∶1)的混合物进液20分钟。接着，将流动相A/流动相B的混合物(49∶1至1∶1的梯度洗脱)进液20分钟。然后，将流动相A/流动相B的混合物(1∶1)进液10分钟。
流速：0.8ml/min
面积测定范围：头孢卡品匹伏酯保留时间的约2.5倍的范围。
注射体积：30μl
类似物质的总量示于图5。具有30℃或更高熔点的表面活性剂，比如聚氧乙烯40单硬脂酸酯，聚氧乙烯氢化蓖麻油60和聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇，被证实具有不逊于对照的稳定性。
通过使用具有30℃或更高熔点的表面活性剂，并将加香鲤鱼散与该表面活性剂的混合物与头孢卡品匹伏酯盐酸盐细颗粒进行混合而制备实施例7-9的制剂。比较例3是不含表面活性剂的制剂。比较例4和5是含有具有30℃或以下熔点的表面活性剂的制剂。
[表6]
Figure BPA00001275420500181
*1：具有熔点30℃或以下熔点的表面活性剂(室温下为液体)
*2：具有30℃或更高熔点的表面活性剂
*3：头孢卡品匹伏酯盐酸盐细颗粒
将制剂保存在温度40℃和相对湿度75％下两周后，对头孢卡品匹伏酯盐酸盐类似物质进行定量。结果示于表7。该类似物质的量在实验开始时均为1.97％。
[表7]
Figure BPA00001275420500191
由表7的结果可见，制备两周后，含有具有30℃或以下熔点的表面活性剂(聚乙二醇400和聚山梨酸酯80)的制剂中产生了3％或更多的类似物质。还可见含有具有30℃或更高熔点的表面活性剂的制剂中产生了少量，即3％或以下的类似物质。因此，在含有具有30℃或更高熔点的表面活性剂和二氧化硅的制剂中，在保存期间，头孢卡品匹伏酯盐酸盐类似物质的产生可被减少，且水中的分散性能可被改善。
接着，通过使用十二烷基硫酸钠(熔点：30℃或更高)作为表面活性剂得到的结果示于表8。
[表8]
Figure BPA00001275420500201
对上述比较例1和2以及实施例1的细颗粒剂进行同样的类似物质试验。制剂刚制备后的类似物质的量在1.51-1.57％的范围内。保存于相对湿度75％和40℃温度下两周后，仅产生极少量的类似物质。
而且，本发明的制剂具有降低的对容器的静电吸附。
工业实用性
本发明提供在可容易地混悬于水中服用的细颗粒剂。由于不会损害采用疏水性包衣来掩蔽活性成分的不快味道的效果，所以本发明的细颗粒剂特别适合用作儿童用制剂。

Claims (11)

1.细颗粒剂，其特征在于，包含亲水性二氧化硅、选自十二烷基硫酸钠和有聚氧乙烯链的表面活性剂中的具有30℃或更高熔点的表面活性剂、以及含有头孢卡品匹伏酯盐酸盐的细颗粒，其中头孢卡品匹伏酯盐酸盐的粒子包覆有氢化油，
其中，相对于头孢卡品匹伏酯盐酸盐的量，含有1～20重量％亲水性二氧化硅、0.1～20重量％十二烷基硫酸钠或有聚氧乙烯链的表面活性剂。
2.权利要求1所述的细颗粒剂，其中二氧化硅是亲水性含水二氧化硅。
3.权利要求1所述的细颗粒剂，其中以基于细颗粒剂的总量为0.1-5重量％的量含有二氧化硅。
4.权利要求1所述的细颗粒剂，其中所述表面活性剂是十二烷基硫酸钠。
5.权利要求1所述的细颗粒剂，其中所述表面活性剂是选自由聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油60和聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇构成的组中的一种或更多种。
6.权利要求5所述的细颗粒剂，其中所述表面活性剂是聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇。
7.权利要求1-6中任一项所述的细颗粒剂，其中以基于细颗粒剂的总量为0.025-2重量％的量含有所述表面活性剂。
8.权利要求1-6所述的细颗粒剂，包含头孢卡品匹伏酯盐酸盐1-20重量％；氢化油1-50重量％；含水二氧化硅0.1-5重量％；和有聚氧乙烯链的具有30℃或更高熔点的表面活性剂0.025-2重量％。
9.权利要求1-6中任一项所述的细颗粒剂，其中所述含有头孢卡品匹伏酯盐酸盐的细颗粒进一步含有崩解剂和/或赋形剂。
10.混悬剂，其含有权利要求9所述的细颗粒剂。
11.改善细颗粒剂在水中混悬性的方法，其特征在于，将亲水性二氧化硅和选自十二烷基硫酸钠和有聚氧乙烯链的表面活性剂中的具有30℃或更高熔点的表面活性剂添加至含有头孢卡品匹伏酯盐酸盐的细颗粒中，其中，头孢卡品匹伏酯盐酸盐的粒子包覆有氢化油，
相对于头孢卡品匹伏酯盐酸盐的量，含有1～20重量％亲水性含水二氧化硅、0.1～20重量％十二烷基硫酸钠或有聚氧乙烯链的具有30℃或更高熔点的表面活性剂。
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