TWI426913B - 提昇水懸浮性之細粒劑 - Google Patents

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TWI426913B
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Kazuaki Yoshioka
Makoto Noami
Ryuji Tomoshige
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Shionogi & Co
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Description

提昇水懸浮性之細粒劑 發明領域
本發明係關於改善醫藥細粒劑對水之懸浮性的方法，以及藉由該方法製造之新穎細粒劑。尢其，本發明係關於改良以鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)作為有效成分之細粒劑對水的懸浮性之方法，以及藉由該方法製造之新穎細粒劑。
 發明背景
關於經口投藥之醫藥品，散劑是可期待比錠劑及膠囊劑更快吸收的有用劑形。尤其因為細粒劑比粉末狀的散劑更容易服用，故利用的範圍廣。然而，在醫藥品有苦味等令人不悅的味道時，因為投藥細粒劑常常伴隨困難，已開發藉由披覆細粒劑表面來克服此等令人不悅味道的技術(舉例而言，參照下文中的發明專利文獻1)。
鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)為頭孢卡品(cefcapene)經新戊醯氧甲酯化之經口吸收性高的前藥。具有自革蘭氏陽性菌至革蘭氏陰性菌之廣效抗菌性，但以細粒劑服用時產生苦味的問題。因此，已公開在該等基本粒劑表面上藉由熱熔融塗覆法施予硬化蓖麻油以改善令人不悅的味道(參考下文中專利文獻2)。
【發明專利文獻1】特開平04-300821號公報
【發明專利文獻2】國際公開案第2005/039538號小冊
 發明概要
在病患為老人及小孩的例子中，一般係使細粒劑懸浮於少量的熱水或水來進行服用。然而，為了改善令人不悅的味道而在細粒劑之表面披覆硬化蓖麻油等疏水性物質，在加水的例子下，大多數此等粒子係浮在水面上，因靜電的緣故，增加與容器的靜電附著性，而使一部的的粒子附著於容器內壁表面。因此，對於藉由吸管等平滑地定量的懸浮液，服用上有困難。
又，特定醫藥在與添加劑混合進行製劑時產生副反應，生成類似物是已知的。本發明的目的為在抑制進行製劑化時的副反應，且不損及改善令人不悅之味道的效果之下，提供提昇細粒劑之濕潤性的改良懸浮性之方法。
鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)在市面上是以已披覆硬化蓖麻油之細粒劑，「頭孢噻肟鈉(Flomox®(登録商標))幼兒用細粒」販售。本案發明人等對懸浮劑及界面活性劑進行各種檢討的結果，發現藉由僅新添加二氧化矽及界面活性劑，能改良對水的懸浮性。本案發明人等更進一步確認此方法可廣泛地適用於一般懸浮性不足的細粒劑，而完成下述之本發明。亦即有關於：(1)一種細粒劑，其特徵在於含有：以疏水性物質披覆有效成分的粒子而成之主藥細粒、二氧化矽及界面活性劑；
(2)上述(1)記載的細粒劑，該有效成分為鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)；
(3)上述(1)或(2)記載的細粒劑，二氧化矽為親水性二氧化矽；
(4)上述(3)記載的細粒劑，二氧化矽為含水二氧化矽；
(5)上述(1)至(4)中任一者記載的細粒劑，二氧化矽的含量相對於製劑總量為0.1-5重量%；
(6)上述(1)至(5)中任一者記載的細粒劑，該界面活性劑的融點為30℃以上；
(7)上述(1)至(6)中任一者記載的細粒劑，該界面活性劑為非離子性界面活性劑；
(8)上述(1)至(7)中任一者記載的細粒劑，該界面活性劑為含有聚氧乙烯鏈之界面活性劑；
(9)上述(8)記載的細粒劑，該界面活性劑為1種或2種以上選自於由聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油(60)及聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇等所組成之組群者；
(10)上述(9)記載的細粒劑，該界面活性劑為聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇；
(11)上述(1)至(10)中任一者記載的細粒劑，該界面活性劑的含量相對於製劑總量為0.025-2重量%；
(12)上述(1)至(11)中任一者記載的細粒劑，該疏水性物質為硬化油；
(13)一種細粒劑，其特徵在於含有：以疏水性物質披覆含有鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)之粒子而成之主藥細粒、二氧化矽及融點30℃以上的界面活性劑；(14)一種細粒劑，其特徵在於含有：以硬化油披覆含有鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)之粒子而成之主藥細粒、含水二氧化矽及含有融點30℃以上的聚氧乙烯鏈之界面活性劑；(15)上述(14)或(15)記載的細粒劑，其係在製劑中含有1-20重量%之鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)、1-50重量%之硬化油、0.1-5重量%之含水二氧化矽、0.025-2重量%之含有融點30℃以上的聚氧乙烯鏈之界面活性劑；(16)上述(1)至(15)中任一者記載的細粒劑，主藥細粒更進一步包含崩解劑及/或賦形劑；(17)一種懸浮劑，其包含上述(1)至(16)中任一者記載的細粒劑；(18)一種提昇細粒劑之水懸浮性的方法，其特徵在於：在有效成分已被疏水性物質披覆之主藥細粒中，添加二氧化矽及界面活性劑。
根據本發明，能提昇披覆疏水性包衣膜的細粒劑之對水的懸浮性，結果提供容易懸浮於水中的可服用細粒劑。再者，因藉由該包衣膜亦未損及有效成分之令人不悅的味道之遮掩效果，特別適用於作為幼兒用製劑。又更佳地，可抑制因主藥分解伴隨生成之類似物的發生。
圖式簡單說明
第1圖為含有鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)之主藥細粒製劑的製造步驟(1)；第2圖為含有鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)之主藥細粒製劑的製造步驟(2)；第3圖為懸浮劑杯散的製造步驟；第4圖為懸浮劑杯散及細粒劑的混合步驟；第5圖為在温度40℃/濕度75%之環境下2週後生成的類似物之總量。
 實施本發明之最佳態樣
本發明中所使用之有效成分為供廣範圍使用之作為細粒劑的醫藥化合物，舉例而言，國際公開案第2005/039538號中所例示的醫藥化合物。較佳為具有苦味等令人不悅的味道之成分。再者，也可使用水難溶性成分。更佳地為頭芽孢菌素(Cephalosporin)系抗菌劑，例如盤尼西林(Penicillin)系的氟氯西林(Flucloxacillin)、鹽酸泰安比西林(Talampicillin hydrochloride)、甲苯磺酸舒他西林片(Sultamicillin Tosilate)，及鹽酸巴坎西林(Bacampicillin Hydrochloride)、頭孢烯(Cephem)系的頭孢克落(Cefaclor)、頭孢泊肟酯(Cefpodoxime Proxetil)、頭孢替安酯(Cefotiam Hexetil)、頭孢呋肟酯(Cefuroxime Aaxetil)、鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)及頭孢特輪新戊酯(Cefteram Pivoxil)、或大環內酯(Macrolide)系的紅黴素(Erythromycin)等抗生素；洛美沙星(Lomefloxacin)、氟諾沙星(Norfloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、依諾沙星(Enoxacin)、吡哌酸等之喹諾酮系抗菌劑；氫溴酸右美沙芬(Dextromethorphan Hydrobromide)、檸檬酸異米尼爾(Isoaminile Citrate)，及磷酸二甲啡烷(Dimemorfan Phosphate)等之鎮咳去痰藥；乙醯胺酚(Acetaminophen)、酮基布洛芬(Ketoprofen)，及托芬那酸(Tolfenamic Acid)等之退燒鎮痛消炎藥；鹽酸苯拉海明(Diphenhydramine Hydrochloride)及鹽酸異丙嗪(Promethazine Hydrochloride)等之抗組織胺劑；例如其他的鹽酸也可使用。尤其，在使用溶解性低的醫藥化合物之例子下，對於一方面確保溶出性，一方面抑制令人不悅的味道，可得到優異的效果。因此，特佳為鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)(化學命名：(+)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-4-噻唑基)-2-戊烯醯胺基]-3-胺基甲醯氧基甲基-8-氧代-5-噻-1-二氮雜二環[4,2,0]八-2-烯-2-羧酸新戊醯氧基甲基酯鹽酸鹽．1水和物)。
有效成分的含量相對於製劑總量約為1-20重量%，較佳為約2.5-17.5重量%，更佳為約5-15重量%。
作為疏水性物質，舉例而言，例如國際公開案第2005/039538號中記載的臘狀物質。在下文中，稱為疏水性物質或蠟狀物質。具體地，作為疏水性物質，可使用在室温上下的溫度下為固體狀，藉由加熱容易軟化及熔融之廣泛使用的製藥上容許的物質。舉例而言，例如硬化油(硬化蓖麻油、硬化大豆油、硬化油菜籽油等)、高級醇(十八烷醇、十六烷醇等)、高級脂肪酸(硬脂酸酸、棕櫚酸酸等)、植物性或動物性脂肪(牛脂、巴西棕櫚蠟)、蜜蠟、聚乙二醇(PEG：聚乙二醇(Macrogol)4000、聚乙二醇(Macrogol)6000等)。由工業實施的層面來看，較佳地，其融點在約40℃-約100℃之範圍內。特佳為硬化油，更佳為硬化蓖麻油。
疏水性物質的含量相對於主藥為約50-200重量%，較佳為約75-175重量%，更佳為約100-150重量%。相對於主藥細粒為約1-50重量%、較佳為約5-40重量%，更佳為約10-30重量%。再者，相對於製劑總量為約1-50重量%，較佳為約2.5-25重量%，更佳為約5-20重量%。當疏水性物質為具有令人不悅的味道之有效成分時，具有遮掩效果。疏水性物質高於上述量，有體內顆粒崩壊所致之内包成分之溶出性降低的可能性。相反地，少於上述量恐怕無法充分地抑制在口腔內漏出。
二氧化矽較佳為親水性二氧化矽。於親水性二氧化矽中，可使用藉由濕式法製造之含水二氧化矽(例如卡普勒克斯(CARPLEX)(登録商標，DSL．日本股份有限公司))或藉由乾式法製造之輕質無水矽酸無水矽酸(例如愛羅西爾(AEROSIL)(登録商標，DSL．日本股份有限公司))中任一者，較佳為親水性含水二氧化矽(例如卡普勒克斯(CARPLEX)(登録商標))。對於親水性含水二氧化矽，具體而言，可為卡普勒克斯(CARPLEX)#67(比表面積：約429 m2 /g，平均粒徑：約6.4 μm)、卡普勒克斯(CARPLEX)#80(比表面積：約193 m2 /g，平均粒徑：約8.1 μm)、卡普勒克斯(CARPLEX)#1120(比表面積：約109 m2 /g，平均粒徑：約8.1 μm)、卡普勒克斯(CARPLEX)FPS-1(比表面積：約199 m2 /g，平均粒徑：約2.11 μm)、卡普勒克斯(CARPLEX)FPS-2(比表面積：約242 m2 /g，平均粒徑：約1.8 μm)、卡普勒克斯(CARPLEX)CS-5(比表面積：約154 m2 /g，平均粒徑：約2.3 μm)(皆為DSL．日本股份有限公司)等，較佳為卡普勒克斯(CARPLEX)#67。
二氧化矽的含量，相對於主藥為約1-20重量%，較佳為約2.5-17.5重量%，更佳為約5-15重量%。再者，相對於製劑總量為約0.1-5重量%，較佳為約0.25-4.75重量%，更佳為約0.3-4.5重量%。若高於此等含量，製劑投藥時可能維持粉體，若低於此等含量，恐怕細粒劑在水中無法充分懸浮。
界面活性劑係使用月桂基硫酸鈉及非離子性界面活性劑。作為非離子性界面活性劑，較佳為含有聚氧乙烯鏈之界面活性劑，具體而言為單油酸聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油60及聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇。更佳為融點30℃以上的界面活性劑，又更佳為融點30℃以上之含有聚氧乙烯鏈的界面活性劑(例如聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油60及聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇)。尤其較佳為聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇。主藥為鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)的情況中，自有效成分之安定性的觀點，最適為聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇。關於界面活性劑的種類，恐怕會引起有效成分之類似物的發生，有效成分的安定性可藉由類似物之發生來判斷。
界面活性劑的含量，相對於主藥為約0.1-20重量%，較佳為約0.25-15重量%，更佳為約0.5-10重量%。相對於製劑總量為約0.025-2重量%，較佳為約0.05-1.75重量%，更佳為約0.1-1.5重量%。若高於此等含量，有類似物增加的可能性，若低於此等含量，恐怕細粒劑在水中無法充分懸浮。
按照上述，為了細粒劑之懸浮化，作為特別有用的添加物為二氧化矽及界面活性劑的混合物(在下文中稱為「懸浮劑卡普(CARP)散」的例子)。若將其等之混合物披覆在細粒劑及細粒劑的表面，可使細粒劑容易懸浮於水中。尤其，在披覆有疏水性物質之細粒劑的例子中，疏水性物質的表面披覆有懸浮劑卡普(CARP)散，該細粒劑容易在水中懸浮。再者，對於二氧化矽與界面活性劑的混合比例，以二氧化矽為1，界面活性劑為約0.1-2、較佳為約0.5-2。對於其等之混合比，若二氧化矽的比例高，有製劑維持粉體的可能性，若低的話，細粒劑等的黏著性增加，細粒劑等恐怕會產生凝集。
再者，對於二氧化矽及界面活性劑之混合物，亦即懸浮劑卡普(CARP)散的含有量，相對於製劑總量為0.125-7重量%，較佳為0.3-6.5重量%，更佳為0.4-6重量%。若高於此等量，因二氧化矽而有維持粉體的可能性，若低於此等量，恐怕無法獲得充分的懸浮性。
本發明製劑更可含有一述的製藥上容許的添加物。
作為崩解劑，舉例而言，例如國際公開案第2005/039538號中記載之水膨潤性物質。在下文中，稱為崩解劑或水膨潤性物質。該等物質一面在水中幾乎不溶解而保持製劑形，一面在吸水時形成膨張基質的構造。可作為水膨潤性物質的例子，例如羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、交聯羥甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、低取代性羥丙基纖維素(L-HPC)等的纖維素衍生物；部分α化的澱粉(PCS)、羧甲基澱粉鈉(CMS-Na)等的澱粉類。
崩解劑的含量，相對於主藥為約50-250重量%，較佳為約75-200重量%，更佳為約100-175重量%。相對於主藥細粒約1-50重量%，較佳為約2.5-40重量%，更佳為約5-30重量%。再者，相對於製劑總量為約1-30重量%，較佳為約2.5-25重量%，更佳為約5-20重量%。崩解劑的量少於上述量，具有在體內顆粒很難崩解且內包成分的溶出性低的可能性。相反地，若崩解劑的量高於上述記量，恐怕無法充分地抑制在口腔內漏出。
對於甜味劑，舉例而言，可使用國際公開案第2005/039358號中記載使用的甜味劑。具體而言係使用乳糖、白糖、粉末還原麥芽糖水飴、葡萄糖、木糖醇、D-甘露糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖、赤蘚醇、阿斯巴甜、糖精、糖精鈉、醋磺內酯鉀(Acesulfame-K)或甘草酸二鉀(Dipotassium Glycyrrhizinate)等，較佳為粉末還原麥芽糖水飴、D-甘露糖醇、木糖醇及阿斯巴甜。
甜味劑之含量相對於主藥約100-800重量%，較佳為約200-750重量%，更佳為約300-700重量%。再者，相對於製劑總量為約10-80重量%，較佳為約20-75重量%，更佳為約30-70重量%。
作為結合劑，舉例而言，可使用國際公開案第2005/039358號中記載之水溶性結合劑。尤其時，持有界面活性作用的結合劑，舉例而言，較佳為羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等，更佳為羥丙基纖維素(HPC)。
結合劑之含量，相對於主藥約5-40重量%，較佳為約7.5-35重量%，更佳為約10-30重量%。相對於甜味細粒約0.1-10重量%，較佳為約0.5-8重量%，更佳為約1-7.5重量%。再者，相對於製劑總量為約0.1-5重量%，較佳為約0.5-4.5重量%，更佳為約1-4重量%。
對於其他的添加劑，例示如香料(例如草莓香精)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂)、賦形劑(例如滑石)。
此等製藥上容許的添加物可存在於主藥細粒的内部及/或外部。舉例而言，此等製藥上容許之添加物的一部分也可在主藥細粒與其他細粒一起配製之後，再與主藥細粒混合。在主藥具有令人不悅的味道的例子中，在主藥細粒中也可存在甜味劑(例如糖類等)。再者，也可將主藥細粒與含有其他甜味劑之甜味細粒一起配製。
主藥為鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)之例子的本發明較佳態樣如下文中所示。再者，任一者的含量為相對於製劑總量的量。亦即，鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)為約1-20重量%，疏水性物質為約1-50重量%，二氧化矽為約0.1-5重量%，界面活性劑為約0.025-2重量%(尤其，對懸浮劑卡普(CARP)散而言約0.125-7重量%)，崩解劑為約1-50重量%，甜味劑為約10-80重量%。較佳為鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)為約2.5-17.5重量%，疏水性物質為約2.5-25重量%，二氧化矽為約0.25-4.75重量%，界面活性劑為約0.05-1.75重量%(尤其，對懸浮劑卡普(CARP)散而言為0.3-6.5重量%)，崩解劑為約5-30重量%，甜味劑為約20-75重量%。更佳為鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)為約5-15重量%，疏水性物質為約5-25重量%，二氧化矽為約0.3-4.5重量%，界面活性劑為約0.1-1.5重量%(尤其，對懸浮劑卡普(CARP)散而言為0.4-6重量%)，崩解劑為約5-20重量%，甜味劑為約30-70重量%。
主藥為鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)之例子的本發明較佳態樣如下文中所示。再者，任一者之量亦為相對於製劑總量的量。亦即，鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)為約1-20重量%，硬化油為約1-50重量%，含水二氧化矽為約0.1-5重量%，聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇為約0.025-2重量%(尤其，對懸浮劑卡普(CARP)散而言為約0.125-7重量%)、低取代性羥丙基纖維素為約1-50重量%、粉末還原麥芽糖水飴、D-甘露糖醇、木糖醇及阿斯巴甜為約10-80重量%。較佳地，鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)為約2.5-17.5重量%，硬化油為約2.5-25重量%，含水二氧化矽為約0.25-4.75重量%，聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇硬脂酸鎂為約0.05-1.35重量%(尤其，對懸浮劑卡普(CARP)散而言為約0.3-6.5重量%)，低取代性羥丙基纖維素為約5-30重量%、粉末還原麥芽糖水飴、D-甘露糖醇、木糖醇及阿斯巴甜為約20-75重量%。更佳地，鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)為約5-15重量%，硬化油為約5-20重量%，含水二氧化矽為約0.3-4.5重量%，聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇為約0.1-1.5重量%(尤其，對懸浮劑卡普(CARP)散而言為約0.4-6重量%)，低取代性羥丙基纖維素為約5-20重量%，粉末還原麥芽糖水飴、D-甘露糖醇、木糖醇及阿斯巴甜為約30-70重量%。
本發明製劑為細粒劑，粒徑75 μm-500 μm之細粒劑佔85%以上。
在服用本發明製劑的例子中，當該製劑照原樣口服時，可藉由水等服用，也可將本發明製劑懸浮於水、牛乳、果汁等，服用該懸浮液。本發明製劑在水性液體中的懸浮性良好，能在液體中充分懸浮。
細粒劑的代表性製法將於下文中說明。
混合有效成分，依所欲之前述製藥上容許之添加物，及疏水性物質，於配製含有其等之基本粒劑之後，經過加熱處理，得到經疏水性物質披覆的有效成分粒子之主藥細粒。該加熱處理係例如依照特開平4-300821號的方法進行。亦即，本發明之披覆製劑可經由具有下述特徵的製造方法容易地製造而得：將由醫藥化合物，尤其是具有令人不悅的味道或/及在溶劑中容易分解之性質的醫藥化合物、蠟狀物質、水膨潤性物質、二氧化矽及界面活性劑，及視需要之結合劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑等其他添加劑所形成的混合粉末，予以乾式造粒，例如壓縮成形後破砕，調整成任意的粒徑，接著進行加熱處理使蠟狀物質至少披覆在表面上。
各粉末成分的混合、壓縮、整粒可依據常用的方法進行。舉例而言，粉末的壓縮係利用打錠機、輥壓縮機等壓制機，以500-1000 kg/cm2 的壓力，成形為小丸狀、薄片狀，接著藉由架碎方式的調整機調整成任意的粒度。由本製法獲得的基本粒劑(稱為加熱處理前粒劑。在下文中同)，推定為構成成分的蠟狀物質，水膨潤性物質係均一分散，同時經由壓縮使一部分的蠟狀物質展延的物質。接下來，對此基本粒劑施與加熱處理，配製成熱熔融粒劑(稱為加熱處理後粒劑。在下文中同)。
加熱處理步驟係在至少使蠟狀物質軟化之充分溫度及充分時間下進行。此等温度及時間通常為在約40℃以上約10-約90分鐘，較佳為約20-約60分鐘。亦即，加熱温度較佳為在該溫度至少使蠟狀物質的表面濕潤之温度以上者。棚架乾燥也可進行加熱，較佳為藉由流動層乾燥裝置的方式。藉由此處理，使分散於基質中的蠟狀物質熔融，在均一且大致連續狀態下，披覆具有令人不悅之味道的粉末狀物質。因此，加熱温度係因蠟狀物質的融點而變動。好的蠟狀物質較佳為在約40-約90℃下熔融的物質，更佳為在約50-約85℃下熔融的物質。
又，也可依據WO 2005/039538號中記載的方法進行。亦即，疏水性物質的添加及繼續加熱處理的操作也可反覆進行2次。本發明之披覆製劑係例如藉由下述的方法容易地製得：將由醫藥化合物，尤其是具有令人不悅的味道之醫藥化合物、蠟狀物質、水膨潤性物質、二氧化矽及界面活性劑、視需要之結合劑、潤滑劑、矯味劑、著色劑等其他添加劑所組成的混合粉末，經由濕式法或乾式法造粒，整粒，調整成任意的粒徑，接著以蠟狀物質當作結合劑地加熱處理，進一步加入約5-約25重量%之粉末狀蠟狀物質，進行熱熔融塗覆。
各粉末成分的混合、造粒、整粒可利用一般常用的方法進行。舉例而言，在利用乾式法的例子中，粉末的造粒係利用打錠機、輥壓縮機等的壓制機，在50-100 MPa的壓力下，壓縮成形為小丸狀、薄片狀，接著利用架碎方式的整粒機調整成任意的粒度。利用本製法所得到的基本粒劑(稱為加熱處理前的粒劑。在下文中同。)為構成成分的蠟狀物質，推定為水膨潤性物質均一地分散，且經由壓縮使蠟狀物質的一部分展延的物質。
接下來，於加熱處理此基本粒劑之後，經由添加粉末狀蠟狀物質，配製熱熔融塗覆粒劑(稱為一面加熱一面塗覆處理後的粒劑。在下文中同)。
關於熱熔融塗覆步驟，粉末狀蠟狀物質之添加前及添加時的加熱，係在使内添加之蠟狀物質軟化之充分溫度及充分時間下進行。加熱温度通常約40℃以上，較佳為内添加蠟狀物質的融點以下。亦即，加熱温度係在該步驟中，使内添加蠟狀物質得以濕潤基本粒劑表面的温度以上即可。經由此處理，熔融之内添加蠟狀物質的作用為，在基本粒劑表面作為外添加蠟狀物質的結合劑。因此，加熱温度係依據内添加蠟狀物質的融點而變動。内添加蠟狀物質可為在較佳為約40-約90℃下軟化的物質，特佳為在約50-約85℃下軟化的物質。
對於粉末狀蠟狀物質之添加後的加熱，係在使外添加蠟狀物質軟化之充分温度及充分時間下進行。加熱温度通常約40℃以上，較佳為外添加蠟狀物質之融點以下。因此，加熱温度係依據外添加蠟狀物質的融點而變動。外添加蠟狀物質可為在較佳為約40-約90℃下軟化的物質，特佳為在約50-約85℃下軟化的物質。
對於熱熔融塗覆步驟，在提高加熱温度的情況中，内添加蠟狀物質及外添加蠟狀物質係完全融解，由於蠟狀物質使顆粒完全被披覆，在體內顆粒難以崩解，内包成分的溶出性低。相反地，在降低加熱温度的情況中，内添加蠟狀物質係作為外添加蠟狀物質的結合劑，且外添加蠟狀物質在基本粒劑表面充分地展延，顆粒的披覆過少，使得口腔内的漏出抑制不充分。
在加熱温度達到適當温度的時間點之下，添加粉末狀蠟狀物質，在基本粒劑表面施與熱熔融塗層。塗覆時間較佳為約10-約90分鐘，特佳為約20-約60分鐘。作為熱熔融塗覆之適當裝置，例如為流動層乾燥裝置。
通常，在藉由流動層進行粉末塗覆的例子中，均一地塗覆非常困難。然而，在添加粉末狀蠟狀物質時即使不均一，經由流動層乾燥裝置(流動型塗覆機(flow coter-FLO-5型；大河原製作所)，經由一邊加熱一邊流動使蠟狀物質軟化，在基本粒劑表面展延，可以使之均一化。由此，本法係提供非常簡易的外部塗覆方法。
在下文中，將詳細說明有關本發明之披覆製劑的製造方法。於本發明說明書中，除非特別指示，係採用此技術領域中公開的製劑步驟。
(1)主藥細粒的製造
首先，將約40重量%以下之醫藥化合物，尤其是具有令人不悅的味道之醫藥化合物，約5-約25重量%之蠟狀物質及約5-約35重量%之水膨潤性物質，視需要之結合劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑等其他的添加劑混合。將此混合粉末在壓縮成薄片狀地成形後、破碎。之後，藉由分子篩機分級，經由調整成任意的粒徑，得到基本粒劑。(造粒步驟)又，在此使用之原料亦為下述添加劑的全部，依其性質實施下表中所示的處理之混合用細粒，有可能得到效率良好之混合作業。
接下來，加熱藉由蠟狀物質濕潤表面之基本粒劑，在此狀態下添加粉末狀蠟狀物質(約5-約25重量%)。之後，在加熱狀態下，經由一定時間的流動，得到熱熔融塗覆粒劑(熱熔融塗覆步驟)。
(2)甜味細粒的製造
再者，為了改善在口腔内之令人不悅的味道，可進行含有甜味劑之該被覆製劑的造粒。或者，可將經造粒之甜味細粒與該披覆製劑混合。作為甜味劑，舉例而言係使用乳糖、白糖、粉末還原麥芽糖水飴、葡萄糖、木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖、赤蘚醇、阿斯巴甜、糖精、糖精鈉、醋磺內酯鉀(Acesulfame-K)或甘草酸二鉀(Dipotassium Glycyrrhizinate)等。
在甜味細粒與該被覆製劑混合的情況中，可使用藉由一般方法製造之甜味細粒。舉例而言，混合甜味劑，添加適量的水混練，經由擠壓造粒來製造、乾燥而得到混練物。
相較於上述的甜味細粒，本發明提供甜味増加的甜味細粒。亦即，在本發明中的甜味細粒，為了改善甜味劑的溶出性，可藉由在將甜味劑造粒時，將一部的甜味劑與具有可溶化作用之結合劑一起溶解或分散於水中的物質作為結合液，添加剩餘的甜味劑，混練，將混練物造粒，乾燥而獲得。
經由將此甜味細粒與上述的披覆製劑混合服用，可更一步改善更令人不悅的味道。
本發明中的甜味細粒係使用甜味劑、甜味劑與結合劑共同溶解或分散於水中的結合液，藉由濕式法造粒。作為甜味劑，可使用上述的甜味劑。作為結合劑，可使用上述記載之水溶性結合劑。尤其，持有界面活性作用的結合劑，較佳為例如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
(3)界面活性劑及二氧化矽混合物之製造方法
將界面活性劑粉碎之後，藉由倍散過篩機(Shionogi Engineering Service Co.,Ltd.製造)過篩。之後，將過篩的界面活性劑與二氧化矽混合，在攪拌造粒機(高速混合機，Fukae powtec公司製造)内熔融後，再度藉由倍散過篩機過篩。在下文中，該混合物也稱為「懸浮劑卡普(CARP)散。」
(4)懸浮劑卡普(CARP)散及香油卡普(CARP)散的添加
在如上文所述般製造主藥細粒之後，添加前述的懸浮劑卡普(CARP)散。懸浮劑卡普(CARP)散也可相對於主藥細粒分批多次添加。舉例而言，在頭孢卡品鹽酸鹽(cefcapene hydrochloride)的情況中，較佳為分2次添加。更佳地，香料及二氧化矽的混合物(稱為「香油卡普(CARP)散」的情況下)添加之後，添加前述的懸浮劑卡普(CARP)散。再者，也可事先將主藥細粒與甜味細粒等其他的細粒混合之後，再添加前述的懸浮劑卡普(CARP)散。又，上述製劑的製造反應圖，如第1-4圖所示。
【實施例】 實施例1 (1)主藥細粒及甜味細粒的製造
主藥細粒係將如下表2所示的成分，以發明專利文獻(WO2005/039538)記載的方法，亦即依據第1及2圖的反應圖來製造。再者，甜味細粒係藉由上述發明專利文獻記載的方法製造。
(2)添加含水二氧化矽或月桂基硫酸鈉之細粒劑的製造
預先根據前述的表1處理性狀為粉體的月桂基硫酸鈉。具體而言，使用ZM 200型超離心粉碎機，將月桂基硫酸鈉粉碎成50%平均粒徑為50 μm以下(篩目：1 mm，旋轉數：低速)之混合用細粒。接下來如表3所示，利用月桂基硫酸鈉之該混合用細粒與含水二氧化矽製造懸浮劑卡普(CARP)散，與將經秤重之定量懸浮劑卡普(CARP)散之主藥細粒進行袋混合之後，製造為了與甜味細粒、香油卡普(CARP)散及三氧化二鐵五倍散及其他進行袋混合的細粒。
又，在表3的記載中，另外配製無天然草莓及懸浮劑卡普(CARP)散及無天然草莓及月桂基硫酸鈉的物質，分別為比較例1及2。
實施例4-6及參考例2-3
性狀為液體或蠟狀。預先根據表1之記載處理界面活性劑作為界面活性劑混合用細粒。接下來根據下文中的表4，將其與定量之主藥細粒進行袋混合之後，製造為了與甜味細粒、香油卡普(CARP)散及三氧化二鐵五倍散及其他進行袋混合的細粒。
試驗例1 水懸浮性的評估
關於本發明之細粒劑，製造後立即於水中進行懸浮性試驗。試驗為在50 mL的燒杯中置入30 mL之純水，於其中投入約0.5 g之實施例細粒劑，藉由目視確認該該細粒劑的沈降性。結果顯示於表5(緊接著)。
實驗例2 水懸浮性的安定性評估
關於本發明之細粒劑，置於温度40℃/濕度75%之環境下實施歷時安定性評估。於2週後藉由與上述試驗例相同的方法進行水中的懸浮性試驗，結果顯示於表5中。
在未含有懸浮劑卡普(CARP)散之細粒劑置於水中的情況下，無法在水中懸浮，未沈降。然而，其他的細粒劑在製造直後立即置於水中，皆被判斷為快速地沈降。再者，在置於温度40℃/相對濕度75%的環境下評估歷時安定性的之情況下，僅有含水二氧化矽的細粒劑被判斷為整時懸浮性不良，其他的細粒劑則未被判斷出特別的懸浮性變化。
試驗例3 有效成分的安定性評估
鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)的情況下，已有報告提及經由聚乙二醇類之添加，促進朝向反式異構物、類似物的分解。因此，藉由上述的試驗例2，進行反式異構物、類似物之產生量的追蹤。
在温度40℃、相對濕度75%的環境下經過2週之後，添加相當於10 mg之鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)(力價)之量的甲醇1 mL振盪混合之後，添加約25 mL之水/甲醇混合液(1：1)進行10分鐘的激烈浸透，再添加水/甲醇之混合液(1：1)，取精確量50 mL，使讓液經過孔徑0.45 μm之膜過濾器過濾。去除5 mL以上之初始流出物，以後來的流出物作為試料溶液。
HPLC的條件如下文所述。
．檢測器：紫外光吸光光度計(測定波長：265 nm)。
．管柱：内徑4.6 mm、長度15 cm之不銹鋼管中充填5 μm之液相層析用十八烷基甲矽烷基化矽膠。
．管柱：約20℃之一定温度。
．移動相A：將5.99 g之磷酸二氫鉀溶於水至1100 mL。於該溶液中，添加1.89 g之四正戊基溴化銨溶於甲醇之1000 mL溶液。
．移動相B：甲醇/水之溶液(22：3)。
．移動相之送液：在注入試料後20分鐘，進行移動相A/移動相B之混合液(49：11)送液，接下來20分鐘的送液係增加移動相B之比例，直至移動相A與移動相B的混合比為1：1為止。再者，接下來的10分鐘係進行移動相A/移動相B之混合液(1：1)的送液。
．流量：每分鐘0.8 mL。
．面積測定範囲：頭孢卡品新戊醯氧甲酯之滯留時間的約2.5倍之範圍。
．注入量：30 μL。
經過2週後之類似物的總量值顯示於圖5中。在使用聚氧乙烯40單硬脂酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油60及聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇等熔點為30℃以上的界面活性劑之情況下，與對照組相較，確認安定性並不遜色。
使用熔點為30℃以上之界面活性劑，經由將香油卡普(CARP)散與界面活性劑之混合物，與鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)細粒混合，製造實施例7-9之製劑。又，比較例3為未添加界面活性劑之製劑，比較例4及5為使用熔點未達30℃之界面活性劑的製劑。
使該製劑經過歷時保存之後(40℃、相對濕度75%、2週)，經由上述方法測定鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)的類似物，其結果顯示於表7中。又，實驗開始之最初類似物質量為總共1.97%。
由表7的結果，熔點未達30℃之界面活性劑(聚乙二醇(Macrogol)400，聚山梨糖醇酯80)係在2週以後產生3%以上的類似物，而熔點為30℃以上之界面活性劑係分別未達3%，類似物的產生量較少。因此，在使用熔點30℃以上之界面活性劑與二氧化矽的情況下，明確地可抑制保存期間中的鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)之類似物的產生，且可改善水分散性。
再者，接下來，使用月桂基硫酸鈉(熔點30℃以上)作為界面活性劑的結果顯示於表8。
對於上述的比較例1及2及實施例1之細粒劑，進行與上述相同的試驗。製劑化後立即進行試驗(0週)的類似物量係在1.51-1.57%的範圍內，在溫度40℃、相對濕度75%之條件下保存2週間，個別的製劑中之類似物的生成極少。
再者，本發明之製劑與比較例1相較，亦減輕由於靜電產生之對容器的靜電附着性。
【産業上的利用可能性】
根據本發明，提供可容易地懸浮於水中地服用之細粒劑。因亦未破壞經由疏水性包衣膜遮掩有效成分之令人不悅的味道之效果下，本發明之細粒劑係特別適用於幼兒用製劑。
第1圖為含有鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)之主藥細粒製劑的製造步驟(1)；第2圖為含有鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)之主藥細粒製劑的製造步驟(2)；第3圖為懸浮劑杯散的製造步驟；第4圖為懸浮劑杯散及細粒劑的混合步驟；第5圖為在温度40℃/濕度75%之環境下2週後生成的類似物之總量。

Claims (14)

  1. 一種細粒劑，其特徵在於含有：以疏水性物質披覆鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)粒子而成之鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)細粒、二氧化矽及融點30℃以上之界面活性劑。
  2. 如申請專利範圍第1項之細粒劑，其中該二氧化矽為親水性二氧化矽。
  3. 如申請專利範圍第2項之細粒劑，其中該二氧化矽為含水二氧化矽。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之細粒劑，其中該二氧化矽的含量相對於製劑總量為0.1-5重量%。
  5. 如申請專利範圍第1項之細粒劑，其中該界面活性劑為非離子性界面活性劑。
  6. 如申請專利範圍第1項之細粒劑，其中該界面活性劑為含有聚氧乙烯鏈之界面活性劑。
  7. 如申請專利範圍第6項之細粒劑，其中該界面活性劑為1種或2種以上選自於由聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油60及聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇所組成的組群者。
  8. 如申請專利範圍第7項之細粒劑，其中該界面活性劑為聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇。
  9. 如申請專利範圍第1項之細粒劑，其中該界面活性劑的含量相對於製劑總量為0.025-2重量%。
  10. 如申請專利範圍第1項之細粒劑，其中該疏水性物質為 硬化油。
  11. 如申請專利範圍第10項之細粒劑，其係於製劑中含有1-20重量%之鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)、1-50重量%之硬化油、0.1-5重量%之含水二氧化矽及0.025-2重量%之含有融點為30℃以上的聚氧乙烯鏈的界面活性劑。
  12. 如申請專利範圍第1項之細粒劑，其中該鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)之細粒更包含崩解劑及/或賦形劑。
  13. 一種懸浮劑，含有如申請專利範圍第1至12項中任一項記載之細粒劑。
  14. 一種提昇鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)細粒劑之水懸浮性之方法，其特徵在於：於以疏水性物質披覆鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)之粒子而成的鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)細粒中，添加二氧化矽及融點為30℃以上之界面活性劑。
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