KR20110003357A - 수 현탁성을 향상시킨 세립제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 세립제의 수 현탁성의 개량을 목적으로 한다. 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글라이콜 그 밖의 첨가제를 세립에 가하는 것에 의해, 세립제의 수 젖음성 및 현탁성을 개량했다.

Description

수 현탁성을 향상시킨 세립제{FINE GRANULES HAVING IMPROVED SUSPENSION PERFORMANCE IN WATER}
본 발명은 의약 세립제의 물에 대한 현탁성을 개선하는 방법 및 상기 방법에 의해 제조되는 신규 세립제에 관한 것이다. 특히, 염산세프카펜피복실을 유효 성분으로 하는 세립제의 물에 대한 현탁성을 개선하는 방법 및 상기 방법에 의해 제조되는 신규 세립제에 관한 것이다.
의약품의 경구 투여에 있어서, 산제(散劑)는 정제나 캡슐제에 비하여 빠른 흡수가 기대될 수 있는 유용한 제형이다. 특히, 세립제는 분말상의 산제보다도 복용하기 쉽기 때문에 광범위하게 이용되고 있다. 그러나, 의약품이 쓴 맛 등의 불쾌한 맛을 갖는 경우, 세립제를 투여하는 것은 종종 곤란을 수반하기 때문에, 세립제 표면을 피복하는 것에 의해 그 불쾌한 맛을 극복하는 기술이 이미 개발되어 있다(예컨대, 하기 특허문헌 1 참조).
염산세프카펜피복실은 세프카펜을 피발로일옥시메틸에스터화 하는 것으로 경구 흡수성을 높인 프로드러그(prodrug)이다. 그램 양성균으로부터 그램 음성균까지 폭넓은 항균 스펙트럼을 갖고 있지만, 세립제로 하면 복용시의 쓴 맛이 문제가 되고 있다. 그래서, 그 소립제 표면에 열 용융 코팅법으로 경화 피마자유를 코팅하는 것에 의해, 불쾌한 맛을 개선하는 방법이 공개되어 있다(하기 특허문헌 2 참조).
일본 특허 공개 평04-300821호 공보 국제공개 제2005/039538호 팜플렛
환자가 노인이나 아이인 경우에는 세립제를 소량의 끓인 물 또는 물 등에 현탁하여 복용시키는 것도 일반적으로 실시되고 있다. 그런데, 불쾌한 맛 개선을 위해 세립제 표면이 경화 피마자유 등의 소수성 물질로 피복되어 있으면, 물을 가한 경우에 그 입자의 대부분이 수면 상에 부유해 버리고, 정전기에 의한 용기에의 정전 부착성도 더해져 그 일부가 용기 내벽 면에 부착하여 버린다. 그 때문에, 현탁액을 스포이트 등으로 부드럽게 소정량 취하여 복용하기 어려웠다.
또한, 어떤 종류의 의약은 첨가제와 혼합하여 제제화할 때에 부반응을 발생시켜, 유연체(類緣體)를 생성하는 것이 알려져 있다. 본 발명의 목적은 이러한 제제화에 의한 부반응을 일으키지 않고, 또한 불쾌한 맛 개선 효과를 손상하는 일 없이, 세립제의 수 젖음성을 향상시켜 현탁성을 개량하는 방법을 제공하는 것에 있다.
염산세프카펜피복실은 경화 피마자유로 피복한 세립제가 「플로목스(등록상표) 소아용 세립」으로서 시판되고 있다. 본 발명자들은 현탁화제나 계면활성제를 여러 가지 검토한 결과, 이산화규소 및 계면활성제를 새롭게 추가하는 것만으로 그의 물에 대한 현탁성이 개량될 수 있는 것을 발견했다. 본 발명자들은 또한 이 방법이 현탁성이 부족한 세립제 일반에 널리 적용할 수 있다는 것을 확인하여, 이하에 나타내는 본 발명을 완성하였다. 즉,
(1) 유효 성분의 입자가 소수성 물질로 피복된 주약 세립, 이산화규소 및 계면활성제를 함유하는 것을 특징으로 하는 세립제,
(2) 상기 유효 성분이 염산세프카펜피복실인 상기 (1)에 기재된 세립제,
(3) 이산화규소가 친수성 이산화규소인 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 세립제,
(4) 이산화규소가 함수 이산화규소인 상기 (3)에 기재된 세립제,
(5) 이산화규소의 함량이 제제 전량에 대하여 0.1 내지 5중량%인 상기 (1) 내지 (4)의 어느 것인가에 기재된 세립제,
(6) 상기 계면활성제의 융점이 30℃ 이상인 상기 (1) 내지 (5)의 어느 것인가에 기재된 세립제,
(7) 상기 계면활성제가 비이온성 계면활성제인 상기 (1) 내지 (6)의 어느 것인가에 기재된 세립제,
(8) 상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌쇄를 포함하는 계면활성제인 상기 (1) 내지 (7)의 어느 것인가에 기재된 세립제,
(9) 상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌(40)모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유60 및 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글라이콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 상기 (8) 기재의 세립제,
(10) 상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글라이콜인 상기 (9) 기재의 세립제,
(11) 계면활성제의 함량이 제제 전량에 대하여 0.025 내지 2중량%인 상기 (1) 내지 (10)의 어느 것인가에 기재된 세립제,
(12) 상기 소수성 물질이 경화유인 상기 (1) 내지 (11)의 어느 것인가에 기재된 세립제,
(13) 염산세프카펜피복실을 함유하는 입자가 소수성 물질로 피복된 주약 세립, 이산화규소 및 융점 30℃ 이상의 계면활성제를 함유하는 것을 특징으로 하는 세립제,
(14) 염산세프카펜피복실을 함유하는 입자가 경화유로 피복된 주약 세립, 함수 이산화규소 및 융점 30℃ 이상의 폴리옥시에틸렌쇄를 포함하는 계면활성제를 함유하는 것을 특징으로 하는 세립제,
(15) 제제 중에, 염산세프카펜피복실을 1 내지 20중량%, 경화유를 1 내지 50중량%, 함수 이산화규소를 0.1 내지 5중량%, 융점 30℃ 이상의 폴리옥시에틸렌쇄를 포함하는 계면활성제를 0.025 내지 2중량% 함유하는 상기 (13) 또는 (14)에 기재된 세립제,
(16) 주약 세립이 추가로 붕괴제 및/또는 부형제를 함유하는 상기 (1) 내지 (15)의 어느 것인가에 기재된 세립제,
(17) 상기 (1) 내지 (16)의 어느 것인가에 기재된 세립제를 함유한 현탁제,
(18) 유효 성분의 입자가 소수성 물질로 피복된 주약 세립에, 이산화규소 및 계면활성제를 첨가하는 것을 특징으로 하는 상기 세립제의 수 현탁성을 향상하는 방법
에 관한 것이다.
본 발명에 의하면, 소수성 피막에 피복된 세립제의 물에 대한 현탁성을 향상시킬 수 있고, 결과로서 용이하게 물에 현탁하여 복용할 수 있는 세립제가 제공된다. 또한, 상기 피막에 의한 유효 성분의 불쾌한 맛 마스킹 효과가 손상되는 것도 없기 때문에, 특히 소아용 제제로서 적합하게 이용할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 주약의 분해에 따라 생성될 수 있는 유연(類緣) 물질의 발생도 제어되고 있다.
도 1은 염산세프카펜피복실을 함유하는 주약 세립 제제의 제조 공정(1)이다.
도 2는 염산세프카펜피복실을 함유하는 주약 세립 제제의 제조 공정(2)이다.
도 3은 현탁화제 카프산(carp-powder)의 제조 공정이다.
도 4는 현탁화제 카프산과 세립제의 혼합 공정이다.
도 5는 온도 40℃/습도 75%의 환경 하에서 2주간 후에 생성된 유연 물질의 총량이다.
본 발명에서 사용되는 유효 성분은, 세립제로서 사용되는 의약 화합물이 광범위하게 사용되고, 예컨대 국제공개 제2005/039538호에 기재된 의약 화합물이 예시된다. 바람직하게는 쓴 맛 등의 불쾌한 맛을 갖는 성분이다. 또한, 난수용성 성분도 사용된다. 더욱 바람직하게는, 세팔로스포린계 항균제이며, 예컨대 페니실린계의 플루클록사실린나트륨, 염산탈람피실린, 토실산술타마이실린 및 염산바캄피실린, 세펨계의 세파클러, 세프포독심프록세틸, 세포티암헥세틸, 세프록심악세틸, 염산세프카펜피복실 및 세프테람피복실, 또는 매크로라이드계의 에리스로마이신 등의 항생 물질; 로메플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 에녹사신, 피페미드산 등의 퀴놀론계 항균제; 브롬화수소산덱스트로메소판, 시트르산아이소아미닐 및 인산다이메모르판 등의 진해 거담제; 아세트아미노펜, 케토프로펜 및 톨페남산 등의 해열 진통 소염제: 염산다이펜하이드라민 및 염산프로메타진 등의 항히스타민제; 그 밖에 염산다이세티아민을 들 수 있다. 특히, 용해성이 낮은 의약 화합물을 이용하는 경우, 용출성을 확보하면서 불쾌한 맛을 억제한다는 우수한 효과를 얻을 수 있다. 따라서, 특히 바람직하게는 염산세프카펜피복실(화학명: (+)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-4-싸이아졸릴)-2-펜텐아마이드]-3-카밤오일옥시메틸-8-옥소-5-싸이아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥토-2-엔-2-카복실산피발로일옥시메틸에스터염산염·일수화물)이다.
유효 성분의 함량은 제제 전량에 대하여 약 1 내지 20중량%, 바람직하게는 약 2.5 내지 17.5중량%, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 15중량%이다.
소수성 물질로서는, 예컨대 국제공개 제2005/039538호에 기재된 왁스상 물질이 예시된다. 이하, 소수성 물질 또는 왁스상 물질이라고도 한다. 구체적으로 소수성 물질로서는, 실온 부근에서 고체상이지만, 가열에 의해 용이하게 연화 및 용융되는 것이면 제약상 허용되는 것을 폭넓게 사용할 수 있다. 예컨대, 경화유(경화 피마자유, 경화 대두유, 경화 유채씨유 등), 고급 알코올(스테아릴 알코올, 세타놀 등), 고급 지방산(스테아르산, 팔미트산 등), 식물성 또는 동물성 지방(우지, 카나우바 왁스), 왁스, 폴리에틸렌글라이콜(PEG 매크로골4000, 매크로골6000 등) 등이 예시된다. 공업적 실시 면에서는, 그 융점이 약 40℃ 내지 약 100℃ 범위 내의 것이 바람직하다. 특히 바람직하게는 경화유이며, 더욱 바람직하게는 경화 피마자유이다.
소수성 물질의 함량은 주약에 대하여 약 50 내지 200중량%, 바람직하게는 약 75 내지 175중량%, 더욱 바람직하게는 약 100 내지 150중량%이다. 주약 세립에 대하여, 약 1 내지 50중량%, 바람직하게는 약 5 내지 40중량%, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 30중량%이다. 또한, 제제 전량에 대하여 약 1 내지 50중량%, 바람직하게는 약 2.5 내지 25중량%, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 20중량%이다. 소수성 물질은 유효 성분이 불쾌한 맛을 갖는 성분인 경우에 마스킹 효과가 있다. 소수성 물질이 상기 양보다도 많으면, 체내에서 과립이 붕괴되기 어렵게 되어 내포 성분의 용출성이 저하될 가능성이 있다. 반대로, 상기 양보다도 적으면 구강 내에서의 누출의 억제가 불충분하게 될 우려가 있다.
이산화규소는 바람직하게는 친수성의 이산화규소이다. 친수성의 이산화규소 중에서, 습식법으로 제조되는 함수 이산화규소(예: 카플렉스(등록상표, DSL.저팬주식회사)) 또는 건식법으로 제조되는 경질 무수 규산(예: 에어로실(등록상표, DSL.저팬))의 어느 것이나 사용되지만, 보다 바람직하게는 친수성의 함수 이산화규소(예: 카플렉스(등록상표))이다. 친수성의 함수 이산화규소로서, 구체적으로는 카플렉스 #67(비표면적: 약 429m2/g, 평균입자 직경: 약 64㎛), 카플렉스 #80(비표면적: 약 193m2/g, 평균입자 직경: 약 8.1㎛), 카플렉스 #1120(비표면적: 약 10m2/g, 평균입자 직경: 약 8.1㎛), 카플렉스 FPS-1(비표면적: 약 199m2/g, 평균입자 직경: 약 2.1㎛), 카플렉스 FPS-2(비표면적: 약 242m2/g, 평균입자 직경: 약 1.8㎛), 카플렉스 CS-5(비표면적: 약 154m2/g, 평균입자 직경: 약 2.3㎛)(어느 것이나 DSL.저팬주식회사) 등이 있지만, 바람직하게는 카플렉스 #67이다.
이산화규소의 함량은, 주약(主藥)에 대하여 약 1 내지 20중량%, 바람직하게는 약 2.5 내지 17.5중량%, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 15중량%이다. 또한, 제제 전량에 대하여 약 0.1 내지 5중량%, 바람직하게는 약 0.25 내지 4.75중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.3 내지 4.5중량%이다. 이들 양보다도 많으면, 제제 투여시에 분립(粉立)할 가능성이 있고, 이들 함량보다도 적으면, 세립제가 수중에서 충분히 현탁하지 않을 우려가 있다.
계면활성제는 라우릴황산나트륨이나 비이온성 계면활성제가 사용된다. 비이온성 계면활성제로서 바람직하게는 폴리옥시에틸렌쇄를 포함하는 계면활성제이며, 구체적으로는 모노올레산폴리옥시에틸렌솔비탄, 폴리옥시에틸렌솔비탄모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌(40)모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유60 및 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글라이콜이다. 보다 바람직하게는 융점 30℃ 이상의 계면활성제이며, 더욱 바람직하게는 융점 30℃ 이상의 폴리옥시에틸렌쇄를 포함하는 계면활성제(예: 폴리옥시에틸렌(40)모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유60 및 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글라이콜)이다. 특히 바람직하게는, 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글라이콜이다. 주약이 염산세프카펜피복실인 경우는 유효 성분의 안정성의 관점에서 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글라이콜이 알맞다. 계면활성제의 종류에 따라서는 유효 성분의 유연 물질이 발생할 우려가 있고, 유효 성분의 안정성은 유연 물질의 발생 등에 의해서 판단할 수 있다.
계면활성제의 함량은 주약에 대하여 약 0.1 내지 20중량%, 바람직하게는 약 0.25 내지 15중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 10중량%이다. 제제 전량에 대하여 약 0.025 내지 2중량%, 바람직하게는 약 0.05 내지 1.75중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 1.5중량%이다. 이들 함량보다도 많으면 유연 물질이 증가할 가능성이 있고, 이들 함량보다도 적으면 세립제가 충분히 수중에서 현탁하지 않을 우려가 있다.
전술한 대로, 세립제의 현탁화를 위해 특별히 유용한 첨가물로서는 이산화규소와 계면활성제의 혼합물(이하, 「현탁화제 카프산」이라고도 한다)이다. 이들 혼합물을 세립제, 세립제의 표면에 피복하면, 수중에서 용이하게 세립제를 현탁시킬 수 있다. 특히, 세립제에 소수성 물질을 피복하는 경우, 소수성 물질의 표면에 현탁화제 카프산을 피복하면 수중에서 용이하게 상기 세립제가 현탁한다. 한편, 이산화규소와 계면활성제의 혼합비로서는, 이산화규소를 1이라고 하면 계면활성제가 약 0.1 내지 2, 바람직하게는 약 0.5 내지 2이다. 이들 혼합비에 있어서, 이산화규소의 비율이 많으면 제제가 분립할 가능성이 있고, 적으면 세립제끼리의 점착성이 늘어 세립제끼리가 응집할 우려도 있다.
또한, 이산화규소와 계면활성제의 혼합물, 즉 현탁화제 카프산으로서의 함유량은, 제제 전량에 대하여 0.125 내지 7중량%, 바람직하게는 0.3 내지 6.5중량%, 더욱 바람직하게는 0.4 내지 6중량%이다. 이들 양보다도 많으면 이산화규소에 의해서 분립할 가능성이 있고, 적으면 충분한 현탁성을 얻을 수 없을 우려가 있다.
본 발명 제제는 추가로 이하의 제약상 허용되는 첨가물을 함유하고 있을 수도 있다.
붕괴제로서는, 예컨대 국제공개 제2005/039538호에 기재된 수 팽윤성 물질이 예시된다. 이하, 붕괴제 또는 수 팽윤성 물질이라고도 한다. 상기 물질은 물에는 거의 용해하지 않지만, 제제형을 유지하면서 흡수하고 팽창하여 매트릭스 구조를 형성하는 것이다. 수 팽윤성 물질의 예로서는, 카복시메틸셀룰로스칼슘, 카복시메틸셀룰로스나트륨(CMC-Na), 크로스카멜로스나트륨, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로스(L-HPC) 등의 셀룰로스 유도체; 부분 알파화 스타치(PCS), 카복시메틸스타치나트륨(CMS-Na) 등의 각종 전분류를 들 수 있다.
붕괴제의 함량은 주약에 대하여 약 50 내지 250중량%, 바람직하게는 약 75 내지 200중량%, 더욱 바람직하게는 약 100 내지 175중량%이다. 주약 세립에 대하여 약 1 내지 50중량%, 바람직하게는 약 2.5 내지 40중량%, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 30중량%이다. 또한 제제 전량에 대하여 약 1 내지 30중량%, 바람직하게는 약 2.5 내지 25중량%, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 20중량%이다. 붕괴제의 양이 상기보다도 적으면, 체내에서 과립이 붕괴되기 어렵게 되어 내포 성분의 용출성이 저하될 가능성이 있다. 반대로, 붕괴제가 상기 양보다도 많으면, 구강 내에서의 누출의 억제가 불충분하게 될 우려가 있다.
감미제로서는, 예컨대 국제공개 제2005/039538호에 기재된 것을 사용할 수 있다. 구체적으로는, 유당, 백당, 분말 환원 맥아당 물엿, 포도당, 자일리톨, D-만니톨, 만니톨, 소르비톨, 말토즈, 에리트리톨, 아스파탐, 사카린, 사카린나트륨, 아세설팜칼륨 또는 글라이시리진산이칼륨 등이 사용되고, 바람직하게는 분말 환원 맥아당 물엿, D-만니톨, 자일리톨, 아스파탐이다.
감미제의 함량은, 주약에 대하여 약 100 내지 800중량%, 바람직하게는 약 200 내지 750중량%, 더욱 바람직하게는 약 300 내지 700중량%이다. 또한, 제제 전량에 대하여, 약 10 내지 80중량%, 바람직하게는 약 20 내지 75중량%, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 70중량%이다.
결합제로서는, 예컨대 국제공개 제2005/039538호에 기재된 수용성 결합제를 사용할 수 있다. 특히, 계면 활성 작용을 가지는 결합제, 예컨대 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 폴리바이닐피롤리돈(PVP) 등이 바람직하지만, 보다 바람직하게는 하이드록시프로필셀룰로스(HPC)이다.
결합제의 함량은 주약에 대하여 약 5 내지 40중량%, 바람직하게는 약 7.5 내지 35중량%, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 30중량%이다. 감미 세립에 대하여 약 0.1 내지 10중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 8중량%, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 7.5중량%이다. 또한, 제제 전량에 대하여 약 0.1 내지 5중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 4.5중량%, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 4중량%이다.
그 밖의 첨가제로서, 향료(예: 스트로베리 에센스), 활택제(예: 스테아르산마그네슘), 부형제(예: 탈크)가 예시된다.
이들 제약상 허용되는 첨가물은, 주약 세립의 내부 및/또는 외부에 존재할 수 있다. 예컨대, 이들 제약상 허용되는 첨가물의 일부는 주약 세립과는 별도의 세립으로서 조제된 후, 주약 세립과 혼합될 수도 있다. 주약이 불쾌한 맛을 갖는 성분인 경우, 주약 세립의 속에 감미제(예: 당류 등)가 존재할 수도 있다. 또한, 주약 세립과는 별도로 감미제를 함유하는 감미 세립을 조제할 수도 있다.
주약이 염산세프카펜피복실인 경우의 본 발명의 보다 바람직한 태양을 이하에 나타낸다. 한편, 어느 쪽의 양도 제제 전량에 대한 양이다. 즉, 염산세프카펜피복실이 약 1 내지 20중량%, 소수성 물질이 약 1 내지 50중량%, 이산화규소가 약 0.1 내지 5중량%, 계면활성제가 약 0.025 내지 2중량%(특히, 현탁화제 카프산으로서, 약 0.125 내지 7중량%), 붕괴제가 약 1 내지 50중량%, 감미제가 약 10 내지 80중량%이다. 바람직하게는, 염산세프카펜피복실이 약 2.5 내지 17.5중량%, 소수성 물질이 약 2.5 내지 25중량%, 이산화규소가 약 0.25 내지 4.75중량%, 계면활성제가 약 0.05 내지 1.75중량%(특히, 현탁화제 카프산으로서 0.3 내지 6.5중량%), 붕괴제가 약 5 내지 30중량%, 감미제가 약 20 내지 75중량%이다. 더욱 바람직하게는 염산세프카펜피복실이 약 5 내지 15중량%, 소수성 물질이 약 5 내지 25중량%, 이산화규소가 약 0.3 내지 4.5중량%, 계면활성제가 약 0.1 내지 1.5중량%(특히, 현탁화제 카프산으로서 0.4 내지 6중량%), 붕괴제가 약 5 내지 20중량%, 감미제가 약 30 내지 70중량%이다.
주약이 염산세프카펜피복실인 경우의 본 발명의 특히 바람직한 태양을 이하에 나타낸다. 한편, 어느 쪽의 양도 제제 전량에 대한 양이다. 즉, 염산세프카펜피복실이 약 1 내지 20중량%, 경화유가 약 1 내지 50중량%, 함수 이산화규소가 약 0.1 내지 5중량%, 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글라이콜이 약 0.025 내지 2중량%(특히, 현탁화제 카프산으로서 약 0.125 내지 7중량%), 저치환도 하이드록시프로필셀룰로스가 약 1 내지 50중량%, 분말 환원 맥아당 물엿, D-만니톨, 자일리톨 및 아스파탐이 약 10 내지 80중량%이다. 바람직하게는 염산세프카펜피복실이 약 2.5 내지 17.5중량%, 경화유가 약 2.5 내지 25중량%, 함수 이산화규소가 약 0.25 내지 4.75중량%, 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글라이콜스테아르산마그네슘이 약 0.05 내지 1.75중량%(특히, 현탁화제 카프산으로서 약 0.3 내지 6.5중량%), 저치환도 하이드록시프로필셀룰로스가 약 5 내지 30중량%, 분말 환원 맥아당 물엿, D-만니톨, 자일리톨 및 아스파탐이 약 20 내지 75중량%이다. 더욱 바람직하게는 염산세프카펜피복실이 약 5 내지 15중량%, 경화유가 약 5 내지 20중량%, 함수 이산화규소가 약 0.3 내지 4.5중량%, 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글라이콜이 약 0.1 내지 15중량%(특히, 현탁화제 카프산으로서 약 0.4 내지 6중량%), 저치환도 하이드록시프로필셀룰로스가 약 5 내지 20중량%, 분말 환원 맥아당 물엿, D-만니톨, 자일리톨 및 아스파탐이 약 30 내지 70중량%이다.
본 발명 제제는 세립제이고, 75㎛ 내지 500㎛ 입자 직경의 세립제가 85% 이상을 차지하는 것이다.
본 발명 제제를 복용하는 경우, 상기 제제를 그대로 입에 넣고 물 등으로 복용할 수도 있지만, 상기 발명 제제를 물, 우유, 쥬스 등에 현탁하여 그 현탁액을 복용할 수도 있다. 상기 발명 제제는, 수성 액체 중의 현탁성이 좋아 충분히 액체 중에 현탁할 수 있다.
세립제의 대표적 제법을 이하에 설명한다.
유효 성분, 소망에 의해 상기 제약상 허용되는 첨가물, 및 소수성 물질을 혼합하여 그들을 포함하는 소립제를 조제한 후, 가열 처리함으로써 유효 성분의 입자가 소수성 물질로 피복된 주약 세립을 얻는다. 상기 가열 처리는, 예컨대 일본 특허 공개 평4-300821호의 방법에 준하여 실시된다. 즉, 본 발명의 피복 제제는 의약 화합물, 특히 불쾌한 맛 또는/및 용제로 용이하게 분해하는 성질을 갖는 의약 화합물, 왁스상 물질, 수 팽윤성 물질, 이산화규소 및 계면활성제, 필요하다면 결합제, 활택제, 감미제, 착색제 등의 기타 첨가제로 이루어지는 혼합 분말을, 건식 과립화하여, 예컨대 압축 성형한 후 파쇄하여, 임의의 입자 직경으로 조정하고, 이어서 왁스상 물질이 적어도 표면을 덮도록 가열 처리하는 것을 특징으로 하는 제조 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
각 분말 성분의 혼합, 압축, 정립(整立)은 통상적 방법에 의해서 할 수 있다. 예컨대 분말의 압축은 타정기, 롤러 압축기 등의 프레스기로 500 내지 1,000kg/cm2의 압력에서 슬래그상, 플레이크상으로 성형하고, 이어서 가쇄 방식의 조정기로 임의의 입도로 조정하여 행한다. 본 제법에서 얻어지는 소립제(가열 처리 전의 입제를 말한다. 이하 같음)는 구성 성분의 왁스상 물질, 수 팽윤성 물질이 균일하게 분산되고, 또한 압축에 의해 왁스상 물질의 일부가 전연(展延)하고 있는 것으로 추정된다. 이어서, 이 소립제를 가열 처리에 부쳐, 열 용융 입제(가열 처리 후의 입제를 말한다. 이하 같음)를 조제한다.
가열 처리 공정은 왁스상 물질이 적어도 연화하기에 충분한 온도로 충분한 시간 실시된다. 이러한 온도와 시간은 보통 약 40℃ 이상에서 약 10 내지 약 90분간, 바람직하게는 약 20 내지 약 60분간이다. 즉, 가열 온도는 그 간에 왁스상 물질이 표면을 적어도 습윤하게 할 수 있는 온도 이상일 수 있다. 가열은 선반 건조일 수도 있지만, 유동층 건조 장치에 의한 쪽이 바람직하다. 이 처리에 의해 매트릭스 중에 분산되어 있었던 왁스상 물질은 용융되고, 균일하고 또한 거의 연속한 상태로 불쾌한 맛의 분말상 물질을 피복한다. 따라서, 가열 온도는 왁스상 물질의 융점에 의해 변동한다. 왁스상 물질은 바람직하게는 약 40 내지 약 90℃, 특히 바람직하게는 약 50 내지 약 85℃에서 용융하는 것이 좋다.
또한, 더욱 바람직하게는 WO2005/039538호에 기재된 방법에 의해 행할 수도 있다. 즉, 소수성 물질의 첨가 및 계속되는 가열 처리의 조작을 2회 반복할 수도 있다. 본 발명의 피복 제제는, 예컨대 의약 화합물, 특히 불쾌한 맛을 갖는 의약 화합물, 왁스상 물질, 수 팽윤성 물질, 이산화규소 및 계면활성제, 필요하다면 결합제, 활택제, 교미제(嬌味劑), 착색제 등의 기타 첨가제로 이루어지는 혼합 분말을, 습식법 또는 건식법에 의해 과립화, 정립하고, 임의의 입자 직경으로 조정하고, 이어서 왁스상 물질이 결합제로서 작용하도록 가열 처리하고, 추가로 분말상 왁스상 물질 약 5 내지 약 25중량%을 가하여 열 용융 코팅하는 것을 특징으로 하는 제조 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
각 분말 성분의 혼합, 과립화, 정립은 통상적 방법에 따라서 할 수 있다. 예컨대 건식법을 이용하는 경우, 분말의 과립화는 타정기, 롤 압축기 등의 프레스기로 50 내지 100MPa의 압력으로 슬래그상, 플레이크상으로 압축 성형하고, 이어서 가쇄 방식의 정립기에서 임의의 입도로 조정한다. 본 제법에서 얻어지는 소립제(가열 처리 전의 입제를 말한다. 이하 같음)는 구성 성분의 왁스상 물질, 수 팽윤성 물질이 균일하게 분산되고, 또한 압축에 의해 왁스상 물질의 일부가 전연하고 있는 것으로 추정된다.
이어서, 이 소립제를 가열 처리한 후, 분말상 왁스상 물질을 가하는 것에 의해, 열 용융 코팅 입제(가열하면서 왁스 코팅 처리한 후의 입제를 말한다. 이하 같음)를 조제한다.
열 용융 코팅 공정에 있어서, 분말상 왁스상 물질의 첨가 전 및 첨가시의 가열은 내(內) 첨가 왁스상 물질이 연화되기에 충분한 온도로 충분한 시간 실시된다. 가열 온도는 보통 약 40℃ 이상이고, 내 첨가 왁스상 물질의 융점 이하가 바람직하다. 즉, 가열 온도는 상기 공정 간에 내 첨가 왁스상 물질이 소립제 표면을 습윤하게 할 수 있는 온도 이상일 수 있다. 이 처리에 의해 용융된 내 첨가 왁스상 물질은, 소립제 표면에서 외(外) 첨가 왁스상 물질의 결합제로서 작용한다. 따라서, 가열 온도는 내 첨가 왁스상 물질의 융점에 의해 변동한다. 내 첨가 왁스상 물질은, 바람직하게는 약 40 내지 약 90℃, 특히 바람직하게는 약 50 내지 약 85℃에서 연화되는 것이 좋다.
분말상 왁스상 물질의 첨가후의 가열은, 외 첨가 왁스상 물질이 연화되기에 충분한 온도로 충분한 시간 실시된다. 가열 온도는 보통 약 40℃ 이상이고, 외 첨가 왁스상 물질의 융점 이하가 바람직하다. 따라서, 가열 온도는 외 첨가 왁스상 물질의 융점에 의해 변동한다. 외 첨가 왁스상 물질은 바람직하게는 약 40 내지 약 90℃, 특히 바람직하게는 약 50 내지 약 85℃에서 연화될 수 있다.
열 용융 코팅 공정에 있어서, 가열 온도가 지나치게 높은 경우, 내 첨가 왁스상 물질 및 외 첨가 왁스상 물질이 완전 융해하여, 왁스상 물질에 의한 과립의 피복이 완전하게 되기 때문에, 체내로 과립이 붕괴되기 어렵게 되어, 내포 성분의 용출성이 저하된다. 반대로, 가열 온도가 지나치게 낮은 경우, 내 첨가 왁스상 물질이 외 첨가 왁스상 물질의 결합제로서 작용하지 않고, 또한 외 첨가 왁스상 물질이 소립제 표면에서 충분히 전연하지 않기 때문에, 과립의 피복이 과소하게 되어, 구강 내에서의 누출의 억제가 불충분하게 된다.
가열 온도가 적온(適溫)에 달한 시점에서, 분말상 왁스상 물질을 가하여, 소립제 표면에 열 용융 코팅을 실시한다. 코팅 시간은 바람직하게는 약 10 내지 약 90분간, 특히 바람직하게는 약 20 내지 약 60분간이다. 열 용융 코팅에 적합한 장치로서 유동층 건조 장치를 들 수 있다.
보통, 유동층에서 분말 코팅을 하는 경우, 균일하게 코팅하는 것이 매우 곤란하다. 그러나, 분말상 왁스상 물질을 첨가했을 때에 불균일하여도, 유동층 건조 장치(플로우 코터 FLO-5형: 오카와라제작소)에 의해 가열하면서 유동시키는 것에 의해 왁스상 물질은 연화되고, 소립제 표면에서 전연하여 균일화되어 간다. 이것으로부터, 본 방법은 매우 간이한 외부 코팅 방법을 제공한다.
이하에 본 발명에 따른 피복 제제의 제조 방법에 대하여 구체적으로 설명한다. 본 명세서에 있어서, 특별히 지시가 없는 한 상기 분야에서 공지된 제제 공정이 채용된다.
(1) 주약 세립의 제조
우선, 의약 화합물, 특별히 불쾌한 맛을 갖는 의약 화합물 약 40중량% 이하, 왁스상 물질 약 5 내지 약 25중량% 및 수 팽윤성 물질 약 5 내지 약 35중량%, 필요하다면 결합제, 활택제, 감미제, 착색제 등의 기타 첨가제를 혼합한다. 이 혼합 분말을 압축하여 플레이크상으로 성형 후 파쇄한다. 그 후, 진동기에서 분급하고 임의의 입자 직경으로 조정함으로써 소립제를 얻는다. (과립화 공정)
한편, 여기서 사용되는 원료는 후술하는 첨가제도 전부 그 성상에 의하여 하기 표에 나타내는 처리를 실시하여 혼합용 세립으로 하는 것으로 효율이 좋은 혼합 작업이 가능해진다.
Figure pct00001
다음으로, 왁스상 물질이 표면을 습윤하게 할 수 있도록 소립제를 가열하고, 그 상태 하에서 분말상 왁스상 물질(약 5 내지 약 25중량%)을 가한다. 그 후, 가열 상태 하에서, 일정 시간 유동시키는 것에 의해 열 용융 코팅 입제를 얻는다(열 용융 코팅 공정).
(2) 감미 세립의 제조
또한, 구강 내에서 불쾌한 맛을 개선하기 위해서, 감미제를 포함하는 상기 피복 제제를 과립화할 수 있다. 또는, 감미 세립을 과립화하여 상기 피복 제제와 혼합할 수 있다. 감미제로서는, 예컨대 유당, 백당, 분말 환원 맥아당 물엿, 포도당, 자일리톨, 만니톨, 소르비톨, 말토즈, 에리트리톨, 아스파탐, 사카린, 사카린나트륨, 아세설팜칼륨 또는 글라이시리진산이칼륨 등이 사용된다.
감미 세립을 상기 피복 제제와 혼합하는 경우, 보통의 방법으로 제조한 감미 세립을 사용할 수 있다. 예컨대, 감미제를 혼합하여, 적량의 물을 더하여 연합(練合)하고, 연합물(練合物)을 압출 과립화로 제조하여 건조하는 것에 의해 얻을 수 있다.
본 발명은 상기의 감미 세립보다 감미가 증진된 감미 세립을 제공한다. 즉, 본 발명에서의 감미 세립은, 감미제의 용출성을 개선하기 위해서, 감미제를 과립화할 때, 일부의 감미제를 가용화 작용이 있는 결합제와 함께 물에 용해 또는 분산시킨 것을 결합액으로서 나머지의 감미제에 가하고, 연합하고, 연합물을 과립화하여, 건조함으로써 얻을 수 있다.
이 감미 세립을 상기의 피복 제제와 혼합하여 복용함으로써 더욱 불쾌한 맛을 개선할 수 있다.
본 발명에 있어서의 감미 세립은 감미제, 및 감미제를 결합제와 함께 물에 용해 또는 분산시킨 결합액을 이용하여 습식법으로 과립화된다. 감미제로서는 상기의 감미제를 사용할 수 있다. 결합제로서는 상기 수용성 결합제를 사용할 수 있다. 특히, 계면 활성 작용을 가지는 결합제, 예컨대 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 폴리바이닐피롤리돈(PVP) 등이 바람직하다.
(3) 계면활성제 및 이산화규소 혼합물의 제조법
계면활성제를 분쇄한 후, 배산체과기(倍散篩過機; 시오노기엔지니어링서비스 주식회사제)로 체질한다. 그 후, 체질한 계면활성제와 이산화규소를 혼합하고, 교반과립화기(고속 믹서, 후카에파우텍(주)제) 내에서 용융 후, 두 번째 배산체과기로 체질한다. 이하, 상기 혼합물을 「현탁화제 카프산」이라고 하기도 한다.
(4) 현탁화제 카프산 및 향유 카프산의 첨가
상기와 같이 주약 세립을 제조한 후, 전술의 현탁화제 카프산이 첨가된다. 현탁화제 카프산은 주약 세립에 대하여 복수회로 나누어 첨가할 수도 있다. 예컨대, 염산세프카펜의 경우, 바람직하게는 2회에 나눠 첨가한다. 보다 바람직하게는, 향료와 이산화규소의 혼합물(「향유 카프산」이라고 하기도 한다)로서 첨가된 후, 전술의 현탁화제 카프산으로서 첨가된다. 또한 주약 세립을 미리, 감미 세립 등의 별도의 세립과 혼합한 후, 전술의 현탁화제 카프산을 첨가할 수도 있다. 또, 전술한 제제의 제조 절차는 도 1 내지 4에서 나타낸다.
실시예
실시예 1
(1) 주약 세립 및 감미 세립의 제조
주약 세립은 하기 표 2에 나타내는 성분을 특허문헌(WO2005/039538)에 기재된 방법, 즉 도 1, 2의 절차에 따라서 제조했다. 또한, 감미 세립은 상기 특허문헌에 기재된 방법으로 제조했다.
Figure pct00002
(2) 함수 이산화규소 또는 라우릴황산나트륨을 첨가한 세립제의 제조
성상이 분체인 라우릴황산나트륨을 앞서의 표 1에 따라서 처리했다. 구체적으로는, ZM200형 초원심분쇄기를 이용해서 50% 평균입자 직경 50㎛ 이하가 되도록 라우릴황산나트륨을 분쇄하여(스크린: 1mm, 회전수: 저속), 혼합용 세립으로 했다. 이어서 하기 표 3에 나타내는 대로, 라우릴황산나트륨의 상기 혼합용 세립과 함수 이산화규소로부터 현탁화제 카프산을 제조하고, 소정량의 현탁화제 카프산을 칭량하여 주약 세립과 자루 혼합한 후, 감미 세립과 향유 카프산 및 삼이산화철 오배산(五倍散) 그 외를 자루 혼합하여 원하는 세립을 제조했다.
Figure pct00003
한편, 표 3에 기재된 대로, 내츄럴 스트로베리 및 현탁화제 카프산이 없는 것, 및 내츄럴 스트로베리와 라우릴황산나트륨이 없는 것을 별도 조제하여, 각각 비교예 1 및 2로 했다.
실시예 4-6 및 참고예 2-3
성상이 액체 또는 왁스상이다. 계면활성제를 앞서의 표 1의 기재에 따라서 처리하여 계면활성제 혼합용 세립으로 했다. 이어서 하기 표 4에 따라서, 그 소정량을 칭량하여 주약 세립과 자루 혼합한 후, 감미 세립과 향유 카프산 및 삼이산화철오배산 그 외를 자루 혼합하여 원하는 세립을 제조했다.
Figure pct00004
시험예 1 수 현탁성의 평가
본 발명의 세립제에 대하여 제조 직후에 물에의 현탁성을 시험했다. 시험은 50mL 비이커에 정제수를 30mL 넣고, 그 중에 실시예 세립제 약 0.5g을 투입하여 상기 세립제의 침강성을 육안으로 확인했다. 결과를 표 5에 나타낸다(직후).
시험예 2 수 현탁성의 안정성 평가
본 발명의 세립제에 대하여, 온도 40℃/습도 75%의 환경 하에서 경시 안정성 평가를 실시했다. 2주간 후에 상기 시험예와 같은 방법으로 물에의 현탁성을 시험하여, 결과를 표 5에 나타낸다.
Figure pct00005
현탁화제 카프산을 함유하지 않는 세립제를 물에 넣은 경우, 수중에 현탁하지 않고, 침강하지 않았다. 그러나, 다른 세립제는 제조 직후에 있어서 어느 것이나 빠르게 침강이 확인되었다. 또한, 온도 40℃/상대 습도 75%의 환경 하에서 경시 안정성을 평가한 경우, 함수 이산화규소만의 세립제는 경시적인 현탁성의 저하가 확인되었지만, 그 밖의 세립제에서는 특별히 현탁성의 변화는 확인되지 않았다.
시험예 3 유효 성분의 안정성 평가
염산세프카펜피복실의 경우, 폴리에틸렌글라이콜류의 첨가에 의해 트랜스체 등, 유연 물질에의 분해가 촉진되는 것이 보고되어 있다. 이것 때문에, 상기 시험예 2의 시험으로 트랜스체 등, 유연 물질의 발생량을 추적했다.
온도 40℃, 상대 습도 75%의 환경 하에서 2주간 경과 후, 염산세프카펜피복실 10mg(역가) 상당량에 메탄올 1mL을 가하여 흔들어 섞은 후, 물/메탄올 혼합 용액(1:1) 약 25mL를 가하여 10분간 격하게 침투시키고, 추가로 물/메탄올 혼합 용액(1:1)을 가하여, 정확히 50mL로 하고, 이 액을 구멍 직경 0.45㎛의 멤브레인 필터로 여과했다. 초기 여과 5mL 이상을 제거한 후 여과액을 시료 용액으로 했다.
HPLC 조건은 이하와 같다.
·검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장: 265nm)
·컬럼: 내경 4.6mm, 길이 15cm의 스테인레스관에 5㎛의 액체 크로마토그래피용 옥타데실실릴실리카겔을 충전한다.
·컬럼 온도: 20℃ 부근의 일정 온도
·이동상 A: 인산이수소칼륨 5.99g을 물에 녹여, 1,100mL로 한다. 이 액에, 브롬화테트라n-펜틸암모늄 1.89g을 메탄올에 녹여 1,000mL로 한 액을 가한다.
·이동상 B: 메탄올/수용액(22:3)
·이동상의 송액: 시료 주입 후 20분간은 이동상 A/이동상 B 혼합액(49:1)을 송액하고, 다음 20분간은 이동상 A와 이동상 B의 혼합비가 1:1이 될 때까지 이동상 B의 비율을 증가시키면서 송액한다. 또한, 다음 10분간은 이동상 A/이동상 B 혼합액(1:1)을 송액한다.
·유량: 매분 O.8mL
·면적 측정 범위: 세프카펜피복실의 유지 시간의 약 2.5배 범위
·주입량: 30㎕
2주간 경과 후의 유연 물질의 총량 값을 도 5에 나타낸다. 폴리옥시에틸렌40모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유60이나 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글라이콜과 같은 융점 30℃ 이상의 계면활성제를 이용한 경우는, 대조와 비교하여 손색이 없는 안정성이 확인되었다.
융점 30℃ 이상의 계면활성제를 사용하여, 향유 카프산과 계면활성제의 혼합물을 염산세프카펜피복실 세립과 혼합하는 것에 의해 실시예 7 내지 9의 제제를 제조했다. 한편, 비교예 3은 계면활성제를 첨가하지 않은 제제, 비교예 4, 5는 융점 30℃ 미만의 계면활성제를 사용한 제제이다.
Figure pct00006
상기 제제를 경시 보존 후(40℃, 상대 습도 75%, 2주간), 상기 방법에 의해 염산세프카펜피복실의 유연 물질을 측정하여, 그 결과를 표 7에 나타내었다. 한편, 실험 개시 당초의 유연 물질량은 전부 1.97%이다.
Figure pct00007
표 7의 결과로부터, 융점 30℃ 미만의 계면활성제(매크로골 400, 폴리솔베이트 80)는 2주간째 이후에서 3% 이상의 유연 물질이 생기고 있었지만, 융점 30℃ 이상의 계면활성제는 어느 것이나 3% 미만이며 유연 물질의 발생이 소량이었다. 따라서, 융점 30℃ 이상의 계면활성제와 이산화규소를 이용하는 경우, 보존기간 동안에 있어서의 염산세프카펜피복실의 유연 물질의 발생을 억제하고, 또한 수분산성도 개선할 수 있는 것이 분명하게 되었다.
또한, 다음으로 계면활성제로서 라우릴황산나트륨(융점 30℃ 이상)을 이용한 경우의 결과를 표 8에 나타낸다.
Figure pct00008
상기 비교예 1, 2 및 실시예 1의 세립제에 대하여 상기와 같이 시험했다. 제제화 직후(0주)의 유연 물질량은 1.51 내지 1.57%의 범위이며, 온도 40℃, 상대 습도 75%의 조건 하에서 2주간 보존하여도 유연 물질의 생성은 어느 쪽의 제제에 있어서도 극히 조금이었다.
또한, 본 발명 제제는 비교예 1과 비교하여, 정전기에 의한 용기에의 정전 부착성도 경감되었다.
본 발명에 의하면, 용이하게 물에 현탁하여 복용할 수 있는 세립제가 제공된다. 소수성 피막에 의한 유효 성분의 불쾌한 맛 마스킹 효과가 손상되는 것도 없기 때문에, 본 발명의 세립제는 특히 소아용 제제로서 적합하게 사용된다.

Claims (14)

  1. 염산세프카펜피복실의 입자가 소수성 물질로 피복된 염산세프카펜피복실 세립, 이산화규소 및 융점 30℃ 이상인 계면활성제를 함유하는 것을 특징으로 하는 세립제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    이산화규소가 친수성 이산화규소인 세립제.
  3. 제 2 항에 있어서,
    이산화규소가 함수 이산화규소인 세립제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    이산화규소의 함량이 제제 전량에 대하여 O.1 내지 5중량%인 세립제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 계면활성제가 비이온성 계면활성제인 세립제.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌쇄를 포함하는 계면활성제인 세립제.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌(40)모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌경화 피마자유 60 및 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글라이콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 세립제.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글라이콜인 세립제.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    계면활성제의 함량이 제제 전량에 대하여 0.025 내지 2중량%인 세립제.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 소수성 물질이 경화유인 세립제.
  11. 제 10 항에 있어서,
    제제 중에, 염산세프카펜피복실을 1 내지 20중량%, 경화유를 1 내지 50중량%, 함수 이산화규소를 0.1 내지 5중량%, 융점 30℃ 이상의 폴리옥시에틸렌쇄를 포함하는 계면활성제를 0.025 내지 2중량%를 함유하는 세립제.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    염산세프카펜피복실의 세립이 추가로 붕괴제 및/또는 부형제를 함유하는 세립제.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 세립제를 함유한 현탁제.
  14. 염산세프카펜피복실의 입자가 소수성 물질로 피복된 염산세프카펜피복실 세립에, 이산화규소 및 융점 30℃ 이상의 계면활성제를 첨가하는 것을 특징으로 하는 염산세프카펜피복실 세립제의 수 현탁성을 향상하는 방법.
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