CN110974803B

CN110974803B - 一种盐酸头孢卡品酯颗粒剂及其制备方法

Info

Publication number: CN110974803B
Application number: CN201911403859.6A
Authority: CN
Inventors: 陈雨; 李文婷; 相光西; 徐桂超
Original assignee: Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Hengxin Pharmaceutical Co ltd; Shandong Yuxin Pharmaceutical Co ltd; Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Hengxin Pharmaceutical Co ltd; Shandong Yuxin Pharmaceutical Co ltd; Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2019-12-31
Filing date: 2019-12-31
Publication date: 2022-03-11
Anticipated expiration: 2039-12-31
Also published as: CN110974803A

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种盐酸头孢卡品酯颗粒剂及其制备方法，该组合物包括盐酸头孢卡品匹酯、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、滑石粉、甜菊素。所得的盐酸头孢卡品匹酯稳定性好、崩解较快、口感较好，疗效好，具有明显的抗炎作用，且抗炎作用显著高于现有技术。

Description

一种盐酸头孢卡品酯颗粒剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种盐酸头孢卡品酯颗粒剂及其制备方法。

背景技术

盐酸头孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)，其化学名为(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯基氨基]-3-[(氨基羰基)氧]甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基氧丙氧基甲基)酯盐酸盐一水合物，其结构式如下：

盐酸头孢卡品酯由日本盐野义公司开发，有75mg，100mg两个规格片剂，和100mg规格颗粒剂，用于治疗由敏感菌引起的表皮感染、皮肤深部感染、慢性脓皮症、外伤、烫伤及手术创伤等伤口的继发感染、乳腺炎、肛门周围脓肿、咽炎、喉炎、扁桃体炎(包括扁桃体周围炎、扁桃体周围脓肿)、急性支气管炎、肺炎、慢性呼吸系统疾病继发感染性、膀胱炎、肾盂肾炎、尿道炎、子宫颈炎、胆囊炎、胆管炎、子宫内感染、子宮附件炎、泪囊炎、麦粒肿、睑板腺炎、外耳炎、中耳炎、副鼻窦炎、牙组织感染、牙周炎、颚炎等。

盐酸头孢卡品酯，难溶于水，并且遇水变粘，从而阻止主药成分的溶出，进而影响药物的吸收等体内过程。同时盐酸头孢卡品酯的稳定性较差，其7位酰胺侧链、3位的氨甲酰、4-位特戊酰氧甲酯和β-内酰胺环，噻唑环上伯胺基等多个部位都可能发生降解反应，因此时间长，温度高，过酸，过碱条件下的盐酸头孢卡品酯会发生不同程度的降解，导致色泽加深、含量降低。最后，头孢卡品酯的味道非常苦，以至于其苦味不能用传统甜味剂或调味剂来掩盖，这在给儿童口服时会引起严重的问题。

现有的日本上市头孢卡品酯片Flomox，采用了对原料药的粒径加以控制，同时使用大量的淀粉类填充剂来改善溶出的做法(若只对原料药的粒径加以控制，粉碎后的药物由于表面积增大，在表面自由能作用下容易重新聚集)。如该产品说明书描述的盐酸头孢卡品酯片的组成为(以100mg规格为例)：含有效成分头孢卡品100mg(相当于含盐酸头孢卡品酯约137mg)；片芯辅料为：填充剂玉米淀粉、崩解剂羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、粘合剂羟丙基纤维素(HPC)、润滑剂硬脂酸镁；包衣辅料为：羟丙基甲基纤维素2910(HPMC2910)、TiO₂、聚乙二醇6000(PEG6000)、糖粉。但根据以上辅料组成制备得到的盐酸头孢卡品酯片仍存在崩解困难，导致溶出度不合格。

目前，头孢卡品酯颗粒剂的制备均是将原辅料混合后直接用离心包衣造粒机制备含药微丸颗粒，则因为造粒时粉尘飞扬，损失较大，因此成品收率较低，如何克服上述问题，是近年来研究的重点。

因此，盐酸头孢卡品酯口服固体制剂目前亟待解决的问题是提供一种稳定性好，有效掩盖苦味、配方及工艺简单且具有良好疗效的盐酸头孢卡品酯药物组合物。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种同时兼顾稳定化好，溶出度高、有效掩盖苦味、配方及工艺简单并且疗效好的盐酸头孢卡品酯药物组合物。本发明的技术方案如下：

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明的目的之一在于提供一种盐酸头孢卡品酯颗粒药物组合物，由丸芯和包衣层组成，其特征在于，所述的丸芯包括盐酸头孢卡品匹酯、填充剂、崩解剂、粘合剂、甜味剂；填充剂选自微晶纤维素、淀粉或甘露醇中的一种或两种以上的混合物；崩解剂选自蔗淀粉、交联PVP、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素中的一种或两种以上的混合物；粘合剂选自水、5％羟丙甲纤维素、2％滑石粉水混悬液中的一种或两种以上的混合物；甜味剂选自香兰素、固体香精、糖精钠、甜菊素中的一种或两种以上的混合物。所述的填充剂为微晶纤维素和甘露醇；所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述的粘合剂为5％羟丙甲纤维素和2％滑石粉水混悬液；所述的甜味剂为甜菊素。

以重量百分含量计，该组合物包括：盐酸头孢卡品匹酯10％；微晶纤维素50％；甘露醇20％；交联羧甲基纤维素钠10％、甜菊素1％。

根据经验，如果将原辅料混合后直接用离心包衣造粒机制备含药微丸颗粒，则因为造粒时粉尘飞扬，损失较大，因此成品收率较低。故本发明的另一目的是提供了一种盐酸头孢卡品匹酯颗粒药的制备方法，即先制备不含药的空白颗粒丸芯，再将原辅料混合粉通过离心包衣造粒机的供粉器供粉，同时喷加粘合剂制备含药微丸颗粒，包薄膜衣。所述的空白颗粒丸芯包括微晶纤维素、5％HPMC水溶液。

该方法包括以下步骤：

(1)将处方中的原料盐酸头孢卡品匹酯过100目筛(必要时事先研细或低温粉碎)，辅料交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素过80目筛，甘露醇粉碎过80目筛，备用；

(2)取微晶纤维素，以5％羟丙甲纤维素(HPMC)水溶液作粘合剂，用离心包衣造粒机制备空白丸芯，约80℃烘干后，筛取50-65目(即3-4号筛)空白丸芯，备用；

(3)取相当于约1/2处方量微晶纤维素的上述空白丸芯置离心包衣造粒机中，另取处方量的盐酸头孢卡品匹酯、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、甜菊素及其余约1/2处方量微晶纤维素混匀，调节机器的各参数(如：主机底盘转数、喷液速度、供粉器供粉速度等)使成最佳状态，取上述混合粉经离心包衣造粒机供粉器供粉，以含5％羟丙甲纤维素(HPMC)和2％滑石粉的水混悬液作粘合剂，将上述空白丸芯制成含药微丸。40℃烘干后，筛取10-80目含药微丸(即1-5号筛)作为未包衣颗粒，备用；

(4)取处方量的胃溶型薄膜包衣预混剂，加80％乙醇适量制成4％～8％的包衣液，备用；再取盐酸头孢卡品匹酯微丸颗粒约1000g置离心包衣造粒机内，吹热风使之温度达到40℃，喷入包衣液直至达到微丸颗粒面色泽均匀一致，停喷包衣液，视颗粒粘连程度决定是否继续吹热风使包衣颗粒适当干燥，取出包衣颗粒，40℃烘干，即得。

与现有技术相比，本发明的有益技术效果体现在：

1、该药物组合物稳定性好，配方及工艺简单，可有效掩盖苦味。

2、本发明制备的盐酸头孢卡品酯能够明显降低小鼠耳廓肿胀度，与模型组相比具有显著性差异，提示盐酸头孢卡品酯具有明显的抗炎作用，且抗炎作用显著高于现有技术。

3、根据经验，如果将原辅料混合后直接用离心包衣造粒机制备含药微丸颗粒，则因为造粒时粉尘飞扬，损失较大，因此成品收率较低；如果先制备不含药的空白颗粒丸芯，再将原辅料混合粉通过离心包衣造粒机的供粉器供粉，同时喷加粘合剂制备含药微丸颗粒，则因为造粒时粉尘飞扬少，损失较小，因此成品收率较高。

具体实施方式

以下用实施例对本发明的技术方案进行详细说明，将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。

实验例1：针对处方中的填充剂、崩解剂、粘合剂、甜味剂进行筛选和考察，主要考查项目：含药微丸颗粒的制备成形性、外观、硬度等，处方筛选见表1。

考查项目：含药微丸颗粒的制备成形性、外观、粒度、溶化性、口感等。

考查方法：参照《中国药典》2010年版二部附录ⅠN。

制备成形性、外观：目视检查；粒度、溶化性：参照《中国药典》2010年版二部附录ⅠN；口感：品尝。各处方实验结果如表2所示。

表1处方筛选

注1：盐酸头孢卡品匹酯由浙江华方药业有限责任公司生产，投料按C₁₇H₁₉N₅O₆S₂计100g，相当于原料140g。

注2：按照每1000g成品颗粒中用微晶纤维素空白颗粒丸芯250g计算，即以下处方设计中填充剂至少含有作为空白颗粒丸芯的微晶纤维素250g/1000g。

表2实验结果

根据上表结果显示：根据处方1-13制备得到的盐酸头孢卡品酯颗粒剂，从制备成形性、外观、溶化性、口感等几方面进行评价，最佳的制剂为处方13。

即：

(1)微丸颗粒的处方及制备工艺

①微丸颗粒处方：

②微丸颗粒工艺

将处方中的原料盐酸头孢卡品匹酯过100目筛(必要时事先研细或低温粉碎)，辅料交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素过80目筛，甘露醇粉碎过80目筛，备用。

取微晶纤维素，以5％羟丙甲纤维素(HPMC)水溶液作粘合剂，用离心包衣造粒机制备空白丸芯，约80℃烘干后，筛取50-65目(即3-4号筛)空白丸芯，备用。

取相当于约1/2处方量微晶纤维素的上述空白丸芯置离心包衣造粒机中，另取处方量的盐酸头孢卡品匹酯、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、甜菊素及其余约1/2处方量微晶纤维素混匀，调节机器的各参数(如：主机底盘转数、喷液速度、供粉器供粉速度等)使成最佳状态，取上述混合粉经离心包衣造粒机供粉器供粉，以含5％羟丙甲纤维素(HPMC)和2％滑石粉的水混悬液作粘合剂，将上述空白丸芯制成含药微丸。40℃烘干后，筛取10-80目含药微丸(即1-5号筛)作为未包衣颗粒，备用。

(2)盐酸头孢卡品匹酯微丸颗粒薄膜包衣处方及工艺：

①盐酸头孢卡品匹酯微丸颗粒薄膜包衣处方：

②盐酸头孢卡品匹酯微丸颗粒包薄膜衣工艺：

取处方量的胃溶型薄膜包衣预混剂，加80％乙醇适量制成4％～8％的包衣液，备用。

再取盐酸头孢卡品匹酯微丸颗粒约1000g置离心包衣造粒机内，吹热风使之温度达到40℃，喷入包衣液直至达到微丸颗粒面色泽均匀一致，停喷包衣液，视颗粒粘连程度决定是否继续吹热风使包衣颗粒适当干燥，取出包衣颗粒，40℃烘干，即得。

实验例2：影响因素试验方法：取本品，除去外包装，置适宜的开口容器中，进行以下试验：

(1)高温试验取本品，置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按本品稳定性考察项目进行检测，结果见表3。

(2)高湿度试验取本品，置恒湿密闭容器中中，在25℃分别于相对湿度90％±5％和75％±5％条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按本品稳定性考察项目进行检测，测定结果见表3。

(3)光照试验取本品，放在装有日光灯的光照箱装置内，于照度为4500Lx±500Lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按本品稳定性考察项目进行检测，结果见表3。

表3影响因素试验结果(批号20181209)

盐酸头孢卡品匹酯颗粒经强光照射、高温及高湿等各影响因素等实验条件下放置10天，进行各项检查，试验结果与0天比较，变化不大，表明该制剂处方及生产工艺合理。

实验例3：加速试验按照中国药典2010年版药物稳定性试验指导原则的相关规定，本品的加速试验按市售包装，在温度为40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下进行，时间为6个月。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按本品稳定性考察项目进行检测，结果见表4。

表4加速试验结果(40℃±2℃、RH75％±5％)

对比例1是按照CN201810192139.9实施例3制备的颗粒剂，对比例2是盐野义公司生产的市售颗粒剂

加速试验表明：本品按市售包装，在温度为40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，按本品药品质量标准草案检查，结果性状、水分、粒度、有关物质、溶出度和含量均符合规定。

由上表数据可以看出，依本发明所述处方和工艺所制备的盐酸头孢卡品酯颗粒剂，在40℃±2℃，75％±5％RH加速条件下，6个月存储后，其含量，有关物质均有所变化，但是含量均超过99％，最大单杂质小于0.1％，总杂质均低于0.5％，溶出度大于95％；与之相对应，市售盐酸头孢卡品酯颗粒经过加速6个月存储后，其含量下降至约96％，最大单杂质增长至0.452％，总杂高达2.218％；按照CN201810192139.9实施例3制备的颗粒剂存储6个月后，其含量下降至约95％，最大单杂质增长至0.125％，总杂高达0.867％。

基于如上分析，依本发明所述处方和工艺所制备的颗粒剂在加速条件下，存储6个月后的数据显示，其稳定性明显好于市售制剂及现有技术，即通过本发明的处方和工艺使盐酸头孢卡品酯颗粒剂的稳定性得到了明显增强，溶出速度和程度有了明显改善，从而使得本发明具有突出的实质性特点和显著进步，并具有实用性。

实验例4：长期试验按照中国药典2015年版药物稳定性试验指导原则的相关规定，本品的长期试验按市售包装，在温度为25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下进行，时间为36个月。在试验期间第0个月、3个月、6个月、9个月分别取样一次，按本品药品质量标准草案进行检查，结果见表5。

表5长期试验结果(25℃±2℃、RH60％±10％)

盐酸头孢卡品匹酯颗粒按市售包装，在温度为25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置9个月，按本品药品质量标准草案检查，结果性状、水分、粒度、有关物质、溶出度和含量均符合规定，各项指标无明显变化，该项工作仍在进行中。

实验例5：抗炎、消肿作用

将本申请制备得颗粒剂(批号：20181210)与现有技术进行对比，具体结果见表6。

方法：取雌性ICR小鼠60只,体重18～20g，随机分成6组,每组10只。每日ig盐酸头孢卡品酯药物(含盐酸头孢卡品匹酯原料为10g/kg)或等容量生理盐水1次,连续7d。末次给药后30min，模型组、药物组分别取二甲苯0.02mL均匀地涂于右耳壳前后两面,空白组取生理盐水0.02mL均匀涂于右耳前后两面，左耳作对照。4h后处死小鼠,剪下两耳,用直径9mm打孔器分别在同一部位打下圆耳片,称重,并计算其肿胀率％＝(右耳片重量-左耳片重量)/左耳片重量×100％。

表6盐酸头孢卡品酯对小鼠耳肿胀法炎症模型的抗炎作用(χ±S)

注:与对照组比较,*为P<0.01；药物A组为按照本发明制备的颗粒剂，药物B组是盐野义公司生产的市售颗粒剂，药物C组是按照CN200910071071.X实施例1制备的颗粒剂，药物D组是按照CN201810192139.9实施例3制备的颗粒剂。

通过表6可以有效证明，对照组与模型组相比，肿胀率显著提高，提示造模成功；同时，可以看到，盐酸头孢卡品酯(药物A、B、C、D组)对二甲苯致耳廓肿胀具有明显的抑制作用，与模型组相比具有显著性差异，提示盐酸头孢卡品酯具有明显的抗炎、消肿作用，且药物A组(本发明制备得颗粒剂)抗炎作用明显高于药物B组、药物C组及药物D组。

需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种盐酸头孢卡品酯颗粒药物组合物，由丸芯和包衣层组成，其特征在于，所述的丸芯由盐酸头孢卡品酯、填充剂、崩解剂、粘合剂、甜味剂组成；所述的填充剂为微晶纤维素和甘露醇；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述的粘合剂选自5％羟丙甲纤维素水溶液或5％羟丙甲纤维素和2％滑石粉水混悬液；甜味剂为甜菊素；

所述盐酸头孢卡品酯颗粒药物组合物由以下步骤制备得到：

(1)将处方中的原料盐酸头孢卡品酯过100目筛，辅料交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素过80目筛，甘露醇粉碎过80目筛，备用；

(2)取二分之一处方量的微晶纤维素，以5％羟丙甲纤维素水溶液作粘合剂，用离心包衣造粒机制备空白丸芯，80℃烘干后，筛取50-65目空白丸芯，备用；

(3)取适量空白丸芯置离心包衣造粒机中，另取处方量的盐酸头孢卡品酯、另外二分之一处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、甜菊素混合均匀，调节机器的各参数使成最佳状态，取上述混合粉经离心包衣造粒机供粉器供粉，以含5％羟丙甲纤维素和2％滑石粉水混悬液作为粘合剂，将上述空白丸芯制成含药颗粒微丸，40℃烘干后，筛取10-80目含药微丸作为未包衣微丸颗粒；

(4)取处方量的胃溶型薄膜包衣预混剂，加80％乙醇适量制成4％～8％的包衣液，备用；再取盐酸头孢卡品酯微丸颗粒1000g置离心包衣造粒机内，吹热风使之温度达到40℃，喷入包衣液直至达到微丸颗粒面色泽均匀一致，停喷包衣液，视颗粒粘连程度决定是否继续吹热风使包衣颗粒适当干燥，取出包衣颗粒，40℃烘干，即得。