CN103142506A - 一种头孢泊肟酯颗粒剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢泊肟酯的颗粒剂及其制备方法，其中颗粒剂由如下重量比组成：头孢泊肟酯40-60份、填充剂700-950份、崩解剂30-50份、粘合剂30-50份、矫味剂12-35份、促崩解剂2-10份和其他辅料1-7份；该颗粒剂的制备方法具体包括如下步骤(1)原辅料预处理，(2)混合，(3)制粒，(4)总混。本发明制备得到的头孢泊肟酯颗粒剂具有原料苦味明显降低、制剂稳定质量可控、药物溶出好、临床用药更加安全有效，适于工业化大生产等优点。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体而言，本发明涉及一种头孢泊肟酯颗粒剂及其制备方法。
背景技术
头孢泊肟酯(Cefpodoxime Proxetil)为第三代口服广谱头孢菌素，属β-内酰胺类抗生素，由日本三共公司开发，于1990年在日本首次上市，商品名Vantin，化学名为(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸-1-(异丙氧羰氧基)乙酯，具有式I结构：
式I
头孢泊肟酯系头孢泊肟的前药，其本身无抗菌活性，口服后经肠道吸收，在肠壁被非特异性酯酶水解为头孢泊肟，头孢泊肟可抑制细菌细胞壁系统的膜界转肽酶，使形成交叉联结的转肽作用不能进行，细菌细胞壁粘肽合成受阻，造成细胞壁缺损，细菌细胞失去保护屏障，使细菌肿胀，变形、破裂而死亡，即通过抑制微生物细胞壁的生物合成而实现杀菌作用。头孢泊肟酯的抗菌谱包括葡萄球菌、链球菌、革兰氏阳性菌和革兰阴性菌，临床上主要用于治疗尿道感染、淋病、皮肤感染以及上呼吸道和下呼吸道感染。并且，由于头孢泊肟酯对β-内酰胺酶高度稳定，因此对青霉素和头孢菌素类耐药的许多产β-内酰胺酶的微生物对本品仍敏感。
目前市场上的头孢泊肟酯产品主要为片剂、胶囊剂和干混悬剂，但因其主药具有不溶于水、味苦、有异臭味等特点，致其使用受限。鉴于此，本发明通过对原料药、制剂的生产工艺和质量研究及评价，采用了不同的预处理和干法制粒工艺，制备得到了一种头孢泊肟酯颗粒剂，其显著降低了原料苦味、制剂稳定质量可控、临床用药更加安全有效。
发明内容：
本发明目的在于提供一种头孢泊肟酯颗粒，其特征在于由如下重量组分组成：头孢泊肟酯40-60份、填充剂700-950份、崩解剂30-50份、粘合剂30-50份、矫味剂12-35份、促崩解剂2-10份和其他辅料1-7份。
优选的，各组分重量组成为：头孢泊肟酯50-60份，填充剂815-835份、崩解剂35-45份、粘合剂35-45份、矫味剂22-25份，促崩解剂3-8份和其他辅料2-6份。
其中，所述填充剂可以是蔗糖、甘露醇或微晶纤维素的一种或几种，崩解剂可以是交联羧甲基纤维素钠和/或羟丙纤维素，粘合剂可以是羟丙甲基纤维素和/或聚维酮，矫味剂可以是枸橼酸、枸橼酸钠、阿司帕坦或香精中的一种或几种，促崩解剂可以是二氧化硅，其他辅料可以是硬脂酸镁。
优选的，头孢泊肟酯颗粒由如下重量组分组成：头孢泊肟酯40-60份、蔗糖700-950份、交联羧甲基纤维素钠30-50份、羟丙甲基纤维素30-50份、枸橼酸1.5-2.5份、枸橼酸钠0.1-0.3份、阿司帕坦10-30份、硬脂酸镁1-7份、二氧化硅2-10份和香精0.5-1.5份。
更优选的，头孢泊肟酯颗粒由如下重量组分组成：头孢泊肟酯50-60份、蔗糖815-835份、交联羧甲基纤维素钠35-45份、羟丙甲基纤维素35-45份、枸橼酸1.5-2.5份、枸橼酸钠0.1-0.3份、阿司帕坦10-30份、硬脂酸镁2-6份、二氧化硅3-8份和香精0.5-1.5份。
最优选的，
头孢泊肟酯颗粒由如下重量组分组成：头孢泊肟酯58份，蔗糖820.8份、交联羧甲基纤维素钠40份、羟丙甲基纤维素38份、枸橼酸2份、枸橼酸钠0.2份、阿司帕坦22份、硬脂酸镁4份、二氧化硅4份和香精1份。
头孢泊肟酯颗粒由如下重量组分组成：头孢泊肟酯55份，蔗糖829.7份、交联羧甲基纤维素钠42份、羟丙甲基纤维素38份、枸橼酸2份、枸橼酸钠0.3份、阿司帕坦16份、硬脂酸镁3份、二氧化硅3份和香精1份。
头孢泊肟酯颗粒由如下重量组分组成：头孢泊肟酯52份，蔗糖824.8份、交联羧甲基纤维素钠40份、羟丙甲基纤维素40份、枸橼酸2份、枸橼酸钠0.2份、阿司帕坦20份、硬脂酸镁5份、二氧化硅5份和香精1份。
颗粒剂的特点要求口味香甜便于冲服，而头孢泊肟酯原料本身味道苦，持续时间长，且苦味有越来越强烈的特点，所以处方需加入适量的矫味剂，本发明处方除了矫味剂、崩解剂、粘合剂外，蔗糖还作为填充剂，所以辅料组成比较简单，用量少，便于服用，减少了杂质对产品质量的影响，提高了药物的生物利用度。
其中，本发明所述头孢泊肟酯颗粒剂的处方是通过如下方法筛选确定的：
1、填充剂的选择
由于头孢泊肟酯本身味道苦，易溶于乙醇，极微溶于水，本发明选择了蔗糖、甘露醇、微晶纤维素作为填充剂。蔗糖有甜味剂作用，蔗糖的甜味给人以愉悦的感觉，而且它的甜味纯正、稳定、回味良好。甘露醇具有矫味剂作用，其甜度相当于蔗糖的70％，因溶解时吸热，有甜味，对口腔有舒服感，甘露醇无吸湿性，化学稳定性好，甘露醇流动性好，加入到其它不易流动的物质内，可改进其流动性。微晶纤维素具有吸附剂、助悬剂、稀释剂、崩解剂的作用。
2、崩解剂的选择
崩解剂的作用在于使表面积增加，以使该颗粒剂的活性成分迅速释放，提高溶出度及生物利用度。本发明优选交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素的一种或几种的混合物组合使用。特别是交联羧甲基纤维素钠具有依靠毛细管和溶胀作用起到崩解的效果，水能迅速地随毛细管进入颗粒剂内部，使整个颗粒剂润湿而促使崩解，自身吸水后充分膨胀，体积显著增大，使颗粒剂的粘结力瓦解而崩散。可压性好，崩解力强，用量低，不影响颗粒剂的溶出，稳定性高，不因为长期存放而降低崩解效果，流动性好，崩解性能几乎不受硬度和压力的影响，不受pH和粘度的影响。不溶于水，但它通过迅速吸水溶胀至体积为原来的4-8倍而起到崩解剂的作用。羟丙纤维素具有崩解剂和粘合剂作用，颗粒容易压制成型，适用性较强，对不易成型，塑性和脆性大的物料，能提高颗粒的硬度和外观的光亮度还能使崩解迅速，提高颗粒内在质量，并提高疗效，制得的颗粒长期保存崩解度不受影响。
3、粘合剂的选择
本发明优选羟丙甲基纤维素、聚维酮作为粘合剂。羟丙甲基纤维素在水中溶解不受pH值影响，具有增稠能力，排盐性、保水性、优良的成膜性以及广泛的耐酶性、分散性和粘结性等特点。水溶液具有表面活性，透明性高，性能稳定，粘合“同时崩溃性”(服用时迅速溶化崩溃分散性)良好。聚维酮是一种水溶性的具有高效粘合性的合成聚合物，其具有粘合、增稠、分散、成膜、络合等多种特性。
4、矫味剂的选择
本发明优选枸橼酸、枸橼酸钠、阿司帕坦和香精的几种混合物组合使用。枸橼酸有温和爽快的酸味，调节血管通透性，减少血液粘稠度。枸橼酸钠是一种弱酸强碱盐，与枸橼酸配伍可组成较强的pH缓冲剂，具有优良的缓凝性能及稳定性能。阿司帕坦比一般的糖甜约200倍，又比一般蔗糖含更少的热量。阿司帕坦的甜味与糖相比较，可延缓及持续较长的时间，与蔗糖或其他甜味剂混合使用有协同效应，与香精混合，具有极佳的增效性，能使香味持久、减少芳香剂用量。
5、促崩解剂的选择
本发明优选的促崩解剂为二氧化硅，不仅可改善粉末、颗粒的流动性，还有利于水分渗入颗粒，能提高难溶性药物的溶出速率。
6、其他辅料的选择
其他辅料可以为硬脂酸镁或二氧化硅，本发明优选硬脂酸镁，具有助流剂的作用，制成的颗粒具有很好的流动性，使颗粒光洁美观。
7、最佳制剂处方的筛选
处方1-6各项数据结果：
| 项目 | 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | 处方5 | 处方6 |
| 物料流动性 | 好 | 较好 | 较好 | 较好 | 较好 | 好 |
| 口感 | 好 | 较好 | 较好 | 较好 | 较好 | 好 |
| 溶解速度 | 快 | 较快 | 较快 | 较快 | 较快 | 快 |
| 影响有关物质 | 一般 | 一般 | 一般 | 一般 | 一般 | 影响小 |
| 收率 | 较好 | 一般 | 一般 | 较好 | 一般 | 好 |
根据上表结果显示：根据处方1-6制备得到的头孢泊肟酯颗粒剂，从物料流动性、口感、溶解速度、有关物质以及收率等几方面进行评价，最佳的制剂为处方6。
8、与现有干混悬剂的对比
| 处方 | 原料量(mg) | 辅料量(mg) |
| 头孢泊肟酯颗粒剂 | 55 | 935 |
| 头孢泊肟酯干混悬剂 | 65 | 2230 |
通过比较本发明头孢泊肟酯颗粒与市售的头孢泊肟酯干混悬剂处方，可见，干混悬剂中辅料量约是本发明处方辅料量的2倍多。由于头孢泊肟酯原料口味苦涩且持续时间长，有特殊臭味，所以现有技术中多通过增加辅料用量来掩盖原料的苦味，以达到改善制剂口味的效果。但是本发明通过对辅料种类和各辅料配比的筛选，在减少辅料用量近60％的情况下，同样实现了颗粒剂口感好，苦味小的效果。显然，本发明处方与现有技术相比，具有辅料用量少，产品成本低，制剂装量少，装量范围小，生产操作方便等显著优点。同时，通过辅料的干扰实验证明，本处方所用辅料在HPLC中均无干扰峰。
本发明的另一目的在于，提供一种头孢泊肟酯颗粒剂的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)原辅料预处理：
填充剂粉碎过60目筛，促崩解剂过120目筛，崩解剂、粘合剂、矫味剂和其他辅料混合过60目筛，备用；将头孢泊肟酯原料和2倍量粉碎后的填充剂混合，过60目筛，备用；
(2)混合：
将步骤(1)中所得头孢泊肟酯与填充剂的混合物，连同剩余的辅料一起加入至湿法制粒机混合；
(3)制粒：
将混合均匀的头孢泊肟酯及辅料加入到干法制粒机中，压力50～100bar，压片速度7～12rpm，送料速度30～40rpm，经1.5mm筛网制粒，控制制粒速度90～100rpm，筛取12目至60目之间的颗粒，60目下的细粉，按以上方法第二至六次制粒；
(4)总混：
将步骤(3)中2-6次制粒后的12目至60目的颗粒加入三维运动混合机，混合5分钟检验水分、溶出度、含量、粒度，计算装量，然后进行颗粒包装。
本发明制备方法采用原料与不同比例辅料预处理混合后，可显著减少头孢泊肟酯颗粒苦味；尤其是在制备过程中将头孢泊肟酯原料与2倍量粉碎后的蔗糖混合过筛，可以减少原料在处理过程中产生静电并能够与蔗糖充分混合，在很大程度上改善了口味偏苦的情况。同时，本发明的头孢泊肟酯颗粒采用湿法制粒机的混合，使原辅料的混合更均匀充分，混合时间短，通过干法制粒机的干法制粒，具有可压性好，稳定性高的优点，其显著降低了原料苦味、制剂稳定质量可控、药物溶出好、临床用药更加安全有效。
其中，本发明所述制备方法中制粒工艺各参数是通过如下实验筛选确定的：
1、压力的考察
结论：通过对颗粒外观、硬度等进行考察，压力过小时，颗粒硬度不够，压力过大时颗粒硬度过大，有可能会影响溶出，综合以上两方面考虑，把压力范围定在50～100bar之间。
2、压片速度的考察
结论：压片速度应设定在7～12rpm，由于压片速度和送料速度是两个相互关联的制粒参数，且一般来说两个参数变化趋势相同，所以送料速度也是影响压片速度的关键因素，在下面进行进一步讨论。
3、送料速度的考察
结论：压片速度和送料速度两个参数要协调配合，如果压片速度相对送料速度较小，压出的片子就会较厚，且分层，影响收率，而当压片速度相对送料速度较大时，压出的片子较薄，不易成型，易粘滚，亦影响收率。
根据生产试验和两个参数的条件，压片速度应控制在7～12rpm之间，送料速度应控制在30～40rpm之间。
4、制粒速度的考察
结论：制粒速度主要由片子硬度决定，硬度较大时，适当调大制粒速度，硬度小时，适当减小制粒速度，最终确定制粒速度范围为90～100rpm。
5、制粒筛网孔径的考察
结论：最终选择孔径为1.5mm的筛网。
通过对干法制粒设备进行验证，初步考查并确定了干法制粒机运行的参数范围，分别为压片压力50～100bar；压片速度7～12rpm，送料速度30～40rpm；制粒速度90～100rpm；筛网孔径1.5mm。在以上参数设置下，可以制备出形状规整，硬度适宜的大片，并制出粒度大小合格，表面平滑的颗粒。
为了进一步说明本发明中所述头孢泊肟酯颗粒剂原辅料的混合均匀性，处方工艺路线应用于大生产的可行性和稳定性，以及设备参数对物料成型性的影响，对各工艺步骤进行了如下考察。
1、对原、辅料处理步骤的考察
①目的
主要对粉碎过筛效果的考察。
②过程
称量粉碎过筛前后原辅料重量，计算收率。
③取样记录和检验结果
过筛工序检验结果
可见，粉碎过筛后原辅料收率均高于95％，符合药物制剂中原辅料预处理的要求。
2、对混合步骤的考察
①目的
保证物料混合均匀。
②过程
预计混合时间为3～8min，分别于混合3、5、8分钟取样。分别在上、中、下三层取7个点，每点取样10g用于测定均匀度。
③评估标准
按照操作规程规定，检查均匀度，质量应符合要求(均匀度RSD＜1.5％)。
④取样记录和检验结果
混合工序均匀度检验结果
3、对制粒步骤的考察
①目的
调整干法制粒运行条件，对工艺参数进行进一步验证，为确定生产工艺操作规范提供依据。
②过程
在每次制粒前，称量细粉总重，制粒筛分后，分别称量合格颗粒，粗颗粒和细粉重量，计算合格颗粒收率。
③取样记录及检验结果
制粒工序收率记录
可见，当干法制粒机运行的参数范围分别为压片压力50～100bar，压片速度7～12rpm，送料速度30～40rpm，制粒速度90～100rpm，筛网孔径1.5mm时，所得颗粒剂的合格收率较高。
4、对总混步骤的考察
①实验目的
将多次制得的颗粒混合均匀。
②实验过程
将多次制得的颗粒，加入三维运动混合机，混合3、5、8分钟分别于上中下三层取样5个点取样检验混合均匀度、颗粒的粒度。混合结束取样检验水分、有关物质、溶出度，计算装量。
③取样记录及检验结果
均匀度检验结果
总混工序检验结果记录——溶出度(％)
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 平均 |
| 97.05 | 97.44 | 95.66 | 97.64 | 96.85 | 97.24 | 97.0 |
| 96.02 | 97.60 | 97.01 | 96.02 | 96.42 | 96.62 | 96.6 |
总混工序检验结果记录
| 取样量(g) | 含量(％) | 水分(％) | 单杂％ | 总杂％ | 粒度％ |
| 30 | 98.85 | 0.50 | 1.71 | 3.68 | 4.01 |
可见，按照本发明方法进行总混后，制得的头孢泊肟颗粒剂的均匀度＜15‰，颗粒水分＜1.5％，粒度大于12目小于60目的颗粒＜15％，有关物质总杂质＜10％，特定杂质＜4％，均符合药物制剂中对颗粒剂成品的质量要求。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
产品处方：
| 原辅料名称 | 4万袋(kg) |
| 头孢泊肟酯 | 2.080 |
| 蔗糖 | 32.912 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 1.640 |
| 羟丙甲基纤维素 | 1.640 |
| 枸橼酸 | 0.080 |
| 枸橼酸钠 | 0.008 |
| 阿司帕坦 | 0.720 |
| 硬脂酸镁 | 0.240 |
| 二氧化硅 | 0.240 |
| 香精 | 0.040 |
| 总重 | 39.600 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：
蔗糖粉碎过60目筛，交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、阿司帕坦、硬脂酸镁、香精、枸橼酸、枸橼酸钠混合过60目筛，二氧化硅过120目筛，备用；将头孢泊肟酯原料和2倍量粉碎后的蔗糖混合，过60目筛，备用；
(2)混合：
将步骤(1)中所得头孢泊肟酯与蔗糖的混合物，连同剩余的蔗糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、枸橼酸、枸橼酸钠、阿司帕坦、硬脂酸镁、二氧化硅和香精一起加入至湿法制粒机混合；
(3)制粒：
将混合均匀的头孢泊肟酯及辅料加入到干法制粒机中，压力50～100bar，压片速度7～12rpm，送料速度30～40rpm，经1.5mm筛网制粒，控制制粒速度90～100rpm，筛取12目至60目之间的颗粒，60目下的细粉，按以上方法第二次制粒；
(4)总混：
将步骤(3)中2次制粒后的12目至60目的颗粒加入三维运动混合机，混合5分钟检验水分、溶出度、含量、粒度，计算装量，然后进行颗粒包装。
实施例2
产品处方：
| 原辅料名称 | 6万袋(kg) |
| 头孢泊肟酯 | 3.120 |
| 蔗糖 | 49.368 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 2.460 |
| 羟丙甲基纤维素 | 2.460 |
| 枸橼酸 | 0.120 |
| 枸橼酸钠 | 0.012 |
| 阿司帕坦 | 1.080 |
| 硬脂酸镁 | 0.360 |
| 二氧化硅 | 0.360 |
| 香精 | 0.060 |
| 总重 | 59.400 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：
蔗糖粉碎过60目筛，交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、阿司帕坦、硬脂酸镁、香精、枸橼酸、枸橼酸钠混合过60目筛，二氧化硅过120目筛，备用；将头孢泊肟酯原料和2倍量粉碎后的蔗糖混合，过60目筛，备用；
(2)混合：
将步骤(1)中所得头孢泊肟酯与蔗糖的混合物，连同剩余的蔗糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、枸橼酸、枸橼酸钠、阿司帕坦、硬脂酸镁、二氧化硅和香精一起加入至湿法制粒机混合；
(3)制粒：
将混合均匀的头孢泊肟酯及辅料加入到干法制粒机中，压力50～100bar，压片速度7～12rpm，送料速度30～40rpm，经1.5mm筛网制粒，控制制粒速度90～100rpm，筛取12目至60目之间的颗粒，60目下的细粉，按以上方法第二、三次制粒；
(4)总混：
将步骤(3)中3次制粒后的12目至60目的颗粒加入三维运动混合机，混合5分钟检验水分、溶出度、含量、粒度，计算装量，然后进行颗粒包装。
实施例3
产品处方：
| 原辅料名称 | 4万袋(kg) |
| 头孢泊肟酯 | 2.080 |
| 蔗糖 | 33.232 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 1.520 |
| 羟丙甲基纤维素 | 1.520 |
| 枸橼酸 | 0.080 |
| 枸橼酸钠 | 0.008 |
| 阿司帕坦 | 0.800 |
| 硬脂酸镁 | 0.160 |
| 二氧化硅 | 0.160 |
| 香精 | 0.040 |
| 总重 | 39.600 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：
蔗糖粉碎过60目筛，交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、阿司帕坦、硬脂酸镁、香精、枸橼酸、枸橼酸钠混合过60目筛，二氧化硅过120目筛，备用；将头孢泊肟酯原料和2倍量粉碎后的蔗糖混合，过60目筛，备用；
(2)混合：
将步骤(1)中所得头孢泊肟酯与蔗糖的混合物，连同剩余的蔗糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、枸橼酸、枸橼酸钠、阿司帕坦、硬脂酸镁、二氧化硅和香精一起加入至湿法制粒机混合；
(3)制粒：
将混合均匀的头孢泊肟酯及辅料加入到干法制粒机中，压力50～100bar，压片速度7～12rpm，送料速度30～40rpm，经1.5mm筛网制粒，控制制粒速度90～100rpm，筛取12目至60目之间的颗粒，60目下的细粉，按以上方法第二、三、四次制粒；
(4)总混：
将步骤(3)中4次制粒后的12目至60目的颗粒加入三维运动混合机，混合5分钟检验水分、溶出度、含量、粒度，计算装量，然后进行颗粒包装。
实施例4
产品处方：
| 原辅料名称 | 6万袋(kg) |
| 头孢泊肟酯 | 2.400 |
| 蔗糖 | 42.000 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 1.800 |
| 羟丙甲基纤维素 | 1.800 |
| 枸橼酸 | 0.090 |
| 枸橼酸钠 | 0.006 |
| 阿司帕坦 | 0.600 |
| 硬脂酸镁 | 0.240 |
| 二氧化硅 | 0.240 |
| 香精 | 0.030 |
| 总重 | 49.206 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：
蔗糖粉碎过60目筛，交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、阿司帕坦、硬脂酸镁、香精、枸橼酸、枸橼酸钠混合过60目筛，二氧化硅过120目筛，备用；将头孢泊肟酯原料和2倍量粉碎后的蔗糖混合，过60目筛，备用；
(2)混合：
将步骤(1)中所得头孢泊肟酯与蔗糖的混合物，连同剩余的蔗糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、枸橼酸、枸橼酸钠、阿司帕坦、硬脂酸镁、二氧化硅和香精一起加入至湿法制粒机混合；
(3)制粒：
将混合均匀的头孢泊肟酯及辅料加入到干法制粒机中，压力50～100bar，压片速度7～12rpm，送料速度30～40rpm，经1.5mm筛网制粒，控制制粒速度90～100rpm，筛取12目至60目之间的颗粒，60目下的细粉，按以上方法第二、三、四、五次制粒；
(4)总混：
将步骤(3)中5次制粒后的12目至60目的颗粒加入三维运动混合机，混合5分钟检验水分、溶出度、含量、粒度，计算装量，然后进行颗粒包装。
实施例5
产品处方：
| 原辅料名称 | 4万袋(kg) |
| 头孢泊肟酯 | 2.400 |
| 蔗糖 | 38.000 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 2.000 |
| 羟丙甲基纤维素 | 2.000 |
| 枸橼酸 | 0.100 |
| 枸橼酸钠 | 0.012 |
| 阿司帕坦 | 1.200 |
| 硬脂酸镁 | 0.240 |
| 二氧化硅 | 0.240 |
| 香精 | 0.060 |
| 总重 | 46.252 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：
蔗糖粉碎过60目筛，交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、阿司帕坦、硬脂酸镁、香精、枸橼酸、枸橼酸钠混合过60目筛，二氧化硅过120目筛，备用；将头孢泊肟酯原料和2倍量粉碎后的蔗糖混合，过60目筛，备用；
(2)混合：
将步骤(1)中所得头孢泊肟酯与蔗糖的混合物，连同剩余的蔗糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、枸橼酸、枸橼酸钠、阿司帕坦、硬脂酸镁、二氧化硅和香精一起加入至湿法制粒机混合；
(3)制粒：
将混合均匀的头孢泊肟酯及辅料加入到干法制粒机中，压力50～100bar，压片速度7～12rpm，送料速度30～40rpm，经1.5mm筛网制粒，控制制粒速度90～100rpm，筛取12目至60目之间的颗粒，60目下的细粉，按以上方法第二、三、四、五、六次制粒；
(4)总混：
将步骤(3)中6次制粒后的12目至60目的颗粒加入三维运动混合机，混合5分钟检验水分、溶出度、含量、粒度，计算装量，然后进行颗粒包装。
实施例6
产品处方：
| 原辅料名称 | 6万袋(kg) |
| 头孢泊肟酯 | 3.300 |
| 蔗糖 | 48.000 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 2.400 |
| 羟丙甲基纤维素 | 2.400 |
| 枸橼酸 | 0.108 |
| 枸橼酸钠 | 0.012 |
| 阿司帕坦 | 1.200 |
| 硬脂酸镁 | 0.288 |
| 二氧化硅 | 0.288 |
| 香精 | 0.048 |
| 总重 | 58.044 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：
蔗糖粉碎过60目筛，交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、阿司帕坦、硬脂酸镁、香精、枸橼酸、枸橼酸钠混合过60目筛，二氧化硅过120目筛，备用；将头孢泊肟酯原料和2倍量粉碎后的蔗糖混合，过60目筛，备用；
(2)混合：
将步骤(1)中所得头孢泊肟酯与蔗糖的混合物，连同剩余的蔗糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、枸橼酸、枸橼酸钠、阿司帕坦、硬脂酸镁、二氧化硅和香精一起加入至湿法制粒机混合；
(3)制粒：
将混合均匀的头孢泊肟酯及辅料加入到干法制粒机中，压力50～100bar，压片速度7～12rpm，送料速度30～40rpm，经1.5mm筛网制粒，控制制粒速度90～100rpm，筛取12目至60目之间的颗粒，60目下的细粉，按以上方法第二、三、四次制粒；
(4)总混：
将步骤(3)中4次制粒后的12目至60目的颗粒加入三维运动混合机，混合5分钟检验水分、溶出度、含量、粒度，计算装量，然后进行颗粒包装。
实施例7
产品处方：
| 原辅料名称 | 4万袋(kg) |
| 头孢泊肟酯 | 1.960 |
| 蔗糖 | 34.400 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 1.800 |
| 羟丙甲基纤维素 | 1.800 |
| 枸橼酸 | 0.088 |
| 枸橼酸钠 | 0.008 |
| 阿司帕坦 | 1.000 |
| 硬脂酸镁 | 0.216 |
| 二氧化硅 | 0.216 |
| 香精 | 0.048 |
| 总重 | 41.536 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：
蔗糖粉碎过60目筛，交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、阿司帕坦、硬脂酸镁、香精、枸橼酸、枸橼酸钠混合过60目筛，二氧化硅过120目筛，备用；将头孢泊肟酯原料和2倍量粉碎后的蔗糖混合，过60目筛，备用；
(2)混合：
将步骤(1)中所得头孢泊肟酯与蔗糖的混合物，连同剩余的蔗糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、枸橼酸、枸橼酸钠、阿司帕坦、硬脂酸镁、二氧化硅和香精一起加入至湿法制粒机混合；
(3)制粒：
将混合均匀的头孢泊肟酯及辅料加入到干法制粒机中，压力50～100bar，压片速度7～12rpm，送料速度30～40rpm，经1.5mm筛网制粒，控制制粒速度90～100rpm，筛取12目至60目之间的颗粒，60目下的细粉，按以上方法第二、三、四次制粒；
(4)总混：
将步骤(3)中4次制粒后的12目至60目的颗粒加入三维运动混合机，混合5分钟检验水分、溶出度、含量、粒度，计算装量，然后进行颗粒包装。
实施例8
产品处方：
| 原辅料名称 | 6万袋(kg) |
| 头孢泊肟酯 | 3.000 |
| 蔗糖 | 28.000 |
| 甘露醇 | 26.000 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 1.500 |
| 羟丙纤维素 | 0.600 |
| 羟丙甲基纤维素 | 2.100 |
| 枸橼酸 | 0.120 |
| 枸橼酸钠 | 0.012 |
| 阿司帕坦 | 1.080 |
| 硬脂酸镁 | 0.300 |
| 二氧化硅 | 0.300 |
| 香精 | 0.060 |
| 总重 | 63.072 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：
蔗糖、甘露醇粉碎过60目筛，交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、阿司帕坦、硬脂酸镁、香精、枸橼酸、枸橼酸钠混合过60目筛，二氧化硅过120目筛，备用；将头孢泊肟酯原料和2倍量粉碎后的蔗糖及甘露醇混合，过60目筛，备用；
(2)混合：
将步骤(1)中所得头孢泊肟酯与蔗糖及甘露醇的混合物，连同剩余的蔗糖、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、枸橼酸、枸橼酸钠、阿司帕坦、硬脂酸镁、二氧化硅和香精一起加入至湿法制粒机混合；
(3)制粒：
将混合均匀的头孢泊肟酯及辅料加入到干法制粒机中，压力50～100bar，压片速度7～12rpm，送料速度30～40rpm，经1.5mm筛网制粒，控制制粒速度90～100rpm，筛取12目至60目之间的颗粒，60目下的细粉，按以上方法第二、三次制粒；
(4)总混：
将步骤(3)中3次制粒后的12目至60目的颗粒加入三维运动混合机，混合5分钟检验水分、溶出度、含量、粒度，计算装量，然后进行颗粒包装。
实施例9
产品处方：
| 原辅料名称 | 4万袋(kg) |
| 头孢泊肟酯 | 2.320 |
| 甘露醇 | 32.600 |
| 羟丙纤维素 | 1.440 |
| 聚维酮 | 1.640 |
| 枸橼酸 | 0.080 |
| 枸橼酸钠 | 0.012 |
| 阿司帕坦 | 0.860 |
| 硬脂酸镁 | 0.040 |
| 二氧化硅 | 0.080 |
| 香精 | 0.048 |
| 总重 | 39.120 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：
甘露醇粉碎过60目筛，羟丙纤维素、聚维酮、阿司帕坦、硬脂酸镁、香精、枸橼酸、枸橼酸钠混合过60目筛，二氧化硅过120目筛，备用；将头孢泊肟酯原料和2倍量粉碎后的甘露醇混合，过60目筛，备用；
(2)混合：
将步骤(1)中所得头孢泊肟酯与甘露醇的混合物，连同剩余的甘露醇、羟丙纤维素、聚维酮、枸橼酸、枸橼酸钠、阿司帕坦、硬脂酸镁、二氧化硅和香精一起加入至湿法制粒机混合；
(3)制粒：
将混合均匀的头孢泊肟酯及辅料加入到干法制粒机中，压力50～100bar，压片速度7～12rpm，送料速度30～40rpm，经1.5mm筛网制粒，控制制粒速度90～100rpm，筛取12目至60目之间的颗粒，60目下的细粉，按以上方法第二、三、四、五次制粒；
(4)总混：
将步骤(3)中5次制粒后的12目至60目的颗粒加入三维运动混合机，混合5分钟检验水分、溶出度、含量、粒度，计算装量，然后进行颗粒包装。
实施例10
产品处方：
| 原辅料名称 | 6万袋(kg) |
| 头孢泊肟酯 | 3.060 |
| 微晶纤维素 | 50.100 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 2.100 |
| 聚维酮 | 2.400 |
| 枸橼酸 | 0.108 |
| 枸橼酸钠 | 0.012 |
| 阿司帕坦 | 1.200 |
| 硬脂酸镁 | 0.420 |
| 二氧化硅 | 0.600 |
| 香精 | 0.072 |
| 总重 | 60.072 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：
微晶纤维素粉碎过60目筛，交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、阿司帕坦、硬脂酸镁、香精、枸橼酸、枸橼酸钠混合过60目筛，二氧化硅过120目筛，备用；将头孢泊肟酯原料和2倍量粉碎后的微晶纤维素混合，过60目筛，备用；
(2)混合：
将步骤(1)中所得头孢泊肟酯与微晶纤维素的混合物，连同剩余的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、枸橼酸、枸橼酸钠、阿司帕坦、硬脂酸镁、二氧化硅和香精一起加入至湿法制粒机混合；
(3)制粒：
将混合均匀的头孢泊肟酯及辅料加入到干法制粒机中，压力50～100bar，压片速度7～12rpm，送料速度30～40rpm，经1.5mm筛网制粒，控制制粒速度90～100rpm，筛取12目至60目之间的颗粒，60目下的细粉，按以上方法第二、三、四次制粒；
(4)总混：
将步骤(3)中4次制粒后的12目至60目的颗粒加入三维运动混合机，混合5分钟检验水分、溶出度、含量、粒度，计算装量，然后进行颗粒包装。
实施例11
产品处方：
| 原辅料名称 | 4万袋(kg) |
| 头孢泊肟酯 | 2.080 |
| 蔗糖 | 32.990 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 1.600 |
| 羟丙甲基纤维素 | 1.600 |
| 枸橼酸 | 0.080 |
| 枸橼酸钠 | 0.010 |
| 阿司帕坦 | 0.800 |
| 硬脂酸镁 | 0.200 |
| 二氧化硅 | 0.200 |
| 香精 | 0.040 |
| 总重 | 39.600 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：
蔗糖粉碎过60目筛，交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、阿司帕坦、硬脂酸镁、香精、枸橼酸、枸橼酸钠混合过60目筛，二氧化硅过120目筛，备用；将头孢泊肟酯原料和2倍量粉碎后的蔗糖混合，过60目筛，备用；
(2)混合：
将步骤(1)中所得头孢泊肟酯与蔗糖的混合物，连同剩余的蔗糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、枸橼酸、枸橼酸钠、阿司帕坦、硬脂酸镁、二氧化硅和香精一起加入至湿法制粒机混合；
(3)制粒：
将混合均匀的头孢泊肟酯及辅料加入到干法制粒机中，压力50～100bar，压片速度7～12rpm，送料速度30～40rpm，经1.5mm筛网制粒，控制制粒速度90～100rpm，筛取12目至60目之问的颗粒，60目下的细粉，按以上方法第二、三、四次制粒；
(4)总混：
将步骤(3)中4次制粒后的12目至60目的颗粒加入三维运动混合机，混合5分钟检验水分、溶出度、含量、粒度，计算装量，然后进行颗粒包装。
实施例12
产品处方：
| 原辅料名称 | 6万袋 |
| 头孢泊肟酯 | 3.300 |
| 蔗糖 | 49.842 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 2.520 |
| 羟丙甲基纤维素 | 2.280 |
| 枸橼酸 | 0.120 |
| 枸橼酸钠 | 0.012 |
| 阿司帕坦 | 0.960 |
| 硬脂酸镁 | 0.180 |
| 二氧化硅 | 0.180 |
| 香精 | 0.060 |
| 总重 | 59.454 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：
蔗糖粉碎过60目筛，交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、阿司帕坦、硬脂酸镁、香精、枸橼酸、枸橼酸钠混合过60目筛，二氧化硅过120目筛，备用；将头孢泊肟酯原料和2倍量粉碎后的蔗糖混合，过60目筛，备用；
(2)混合：
将步骤(1)中所得头孢泊肟酯与蔗糖的混合物，连同剩余的蔗糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、枸橼酸、枸橼酸钠、阿司帕坦、硬脂酸镁、二氧化硅和香精一起加入至湿法制粒机混合；
(3)制粒：
将混合均匀的头孢泊肟酯及辅料加入到干法制粒机中，压力50～100bar，压片速度7～12rpm，送料速度30～40rpm，经1.5mm筛网制粒，控制制粒速度90～100rpm，筛取12目至60目之间的颗粒，60目下的细粉，按以上方法第二、三、四次制粒；
(4)总混：
将步骤(3)中4次制粒后的12目至60目的颗粒加入三维运动混合机，混合5分钟检验水分、溶出度、含量、粒度，计算装量，然后进行颗粒包装。
实施例13
产品处方：
| 原辅料名称 | 4万袋(kg) |
| 头孢泊肟酯 | 2.320 |
| 蔗糖 | 32.832 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 1.600 |
| 羟丙甲基纤维素 | 1.520 |
| 枸橼酸 | 0.080 |
| 枸橼酸钠 | 0.008 |
| 阿司帕坦 | 0.880 |
| 硬脂酸镁 | 0.160 |
| 二氧化硅 | 0.160 |
| 香精 | 0.040 |
| 总重 | 39.600 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：
蔗糖粉碎过60目筛，交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、阿司帕坦、硬脂酸镁、香精、枸橼酸、枸橼酸钠混合过60目筛，二氧化硅过120目筛，备用；将头孢泊肟酯原料和2倍量粉碎后的蔗糖混合，过60目筛，备用；
(2)混合：
将步骤(1)中所得头孢泊肟酯与蔗糖的混合物，连同剩余的蔗糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、枸橼酸、枸橼酸钠、阿司帕坦、硬脂酸镁、二氧化硅和香精一起加入至湿法制粒机混合；
(3)制粒：
将混合均匀的头孢泊肟酯及辅料加入到干法制粒机中，压力50～100bar，压片速度7～12rpm，送料速度30～40rpm，经1.5mm筛网制粒，控制制粒速度90～100rpm，筛取12目至60目之间的颗粒，60目下的细粉，按以上方法第二次制粒；
(4)总混：
将步骤(3)中2次制粒后的12目至60目的颗粒加入三维运动混合机，混合5分钟检验水分、溶出度、含量、粒度，计算装量，然后进行颗粒包装。
实施例14
产品处方：
| 原辅料名称 | 6万袋 |
| 头孢泊肟酯 | 2.520 |
| 蔗糖 | 42.600 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 3.000 |
| 羟丙甲基纤维素 | 2.880 |
| 枸橼酸 | 0.150 |
| 枸橼酸钠 | 0.018 |
| 阿司帕坦 | 1.800 |
| 硬脂酸镁 | 0.120 |
| 二氧化硅 | 0.120 |
| 香精 | 0.090 |
| 总重 | 53.298 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：
蔗糖粉碎过60目筛，交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、阿司帕坦、硬脂酸镁、香精、枸橼酸、枸橼酸钠混合过60目筛，二氧化硅过120目筛，备用；将头孢泊肟酯原料和2倍量粉碎后的蔗糖混合，过60目筛，备用；
(2)混合：
将步骤(1)中所得头孢泊肟酯与蔗糖的混合物，连同剩余的蔗糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、枸橼酸、枸橼酸钠、阿司帕坦、硬脂酸镁、二氧化硅和香精一起加入至湿法制粒机混合；
(3)制粒：
将混合均匀的头孢泊肟酯及辅料加入到干法制粒机中，压力50～100bar，压片速度7～12rpm，送料速度30～40rpm，经1.5mm筛网制粒，控制制粒速度90～100rpm，筛取12目至60目之间的颗粒，60目下的细粉，按以上方法第二、三、四次制粒；
(4)总混：
将步骤(3)中4次制粒后的12目至60目的颗粒加入三维运动混合机，混合5分钟检验水分、溶出度、含量、粒度，计算装量，然后进行颗粒包装。
实施例15
产品处方：
| 原辅料名称 | 4万袋(kg) |
| 头孢泊肟酯 | 1.800 |
| 蔗糖 | 30.000 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 1.800 |
| 羟丙甲基纤维素 | 1.800 |
| 枸橼酸 | 0.080 |
| 枸橼酸钠 | 0.012 |
| 阿司帕坦 | 1.120 |
| 硬脂酸镁 | 0.040 |
| 二氧化硅 | 0.040 |
| 香精 | 0.060 |
| 总重 | 36.752 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：
蔗糖粉碎过60目筛，交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、阿司帕坦、硬脂酸镁、香精、枸橼酸、枸橼酸钠混合过60目筛，二氧化硅过120目筛，备用；将头孢泊肟酯原料和2倍量粉碎后的蔗糖混合，过60目筛，备用；
(2)混合：
将步骤(1)中所得头孢泊肟酯与蔗糖的混合物，连同剩余的蔗糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、枸橼酸、枸橼酸钠、阿司帕坦、硬脂酸镁、二氧化硅和香精一起加入至湿法制粒机混合；
(3)制粒：
将混合均匀的头孢泊肟酯及辅料加入到干法制粒机中，压力50～100bar，压片速度7～12rpm，送料速度30～40rpm，经1.5mm筛网制粒，控制制粒速度90～100rpm，筛取12目至60目之间的颗粒，60目下的细粉，按以上方法第二、三次制粒；
(4)总混：
将步骤(3)中3次制粒后的12目至60目的颗粒加入三维运动混合机，混合5分钟检验水分、溶出度、含量、粒度，计算装量，然后进行颗粒包装。
实施例16
产品处方：
| 原辅料名称 | 6万袋 |
| 头孢泊肟酯 | 2.880 |
| 蔗糖 | 46.800 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 2.520 |
| 羟丙甲基纤维素 | 2.520 |
| 枸橼酸 | 0.120 |
| 枸橼酸钠 | 0.012 |
| 阿司帕坦 | 1.500 |
| 硬脂酸镁 | 0.360 |
| 二氧化硅 | 0.360 |
| 香精 | 0.090 |
| 总重 | 57.162 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：
蔗糖粉碎过60目筛，交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、阿司帕坦、硬脂酸镁、香精、枸橼酸、枸橼酸钠混合过60目筛，二氧化硅过120目筛，备用；将头孢泊肟酯原料和2倍量粉碎后的蔗糖混合，过60目筛，备用；
(2)混合：
将步骤(1)中所得头孢泊肟酯与蔗糖的混合物，连同剩余的蔗糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、枸橼酸、枸橼酸钠、阿司帕坦、硬脂酸镁、二氧化硅和香精一起加入至湿法制粒机混合；
(3)制粒：
将混合均匀的头孢泊肟酯及辅料加入到干法制粒机中，压力50～100bar，压片速度7～12rpm，送料速度30～40rpm，经1.5mm筛网制粒，控制制粒速度90～100rpm，筛取12目至60目之间的颗粒，60目下的细粉，按以上方法第二、三、四次制粒；
(4)总混：
将步骤(3)中4次制粒后的12目至60目的颗粒加入三维运动混合机，混合5分钟检验水分、溶出度、含量、粒度，计算装量，然后进行颗粒包装。
实施例17
产品处方：
| 原辅料名称 | 4万袋(kg) |
| 头孢泊肟酯 | 2.000 |
| 蔗糖 | 32.000 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 1.600 |
| 羟丙甲基纤维素 | 1.600 |
| 枸橼酸 | 0.080 |
| 枸橼酸钠 | 0.008 |
| 阿司帕坦 | 0.800 |
| 硬脂酸镁 | 0.200 |
| 二氧化硅 | 0.200 |
| 香精 | 0.040 |
| 总重 | 38.528 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：
蔗糖粉碎过60目筛，交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、阿司帕坦、硬脂酸镁、香精、枸橼酸、枸橼酸钠混合过60目筛，二氧化硅过120目筛，备用；将头孢泊肟酯原料和2倍量粉碎后的蔗糖混合，过60目筛，备用；
(2)混合：
将步骤(1)中所得头孢泊肟酯与蔗糖的混合物，连同剩余的蔗糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、枸橼酸、枸橼酸钠、阿司帕坦、硬脂酸镁、二氧化硅和香精一起加入至湿法制粒机混合；
(3)制粒：
将混合均匀的头孢泊肟酯及辅料加入到干法制粒机中，压力50～100bar，压片速度7～12rpm，送料速度30～40rpm，经1.5mm筛网制粒，控制制粒速度90～100rpm，筛取12目至60目之间的颗粒，60目下的细粉，按以上方法第二、三、四、五、六次制粒；
(4)总混：
将步骤(3)中6次制粒后的12目至60目的颗粒加入三维运动混合机，混合5分钟检验水分、溶出度、含量、粒度，计算装量，然后进行颗粒包装。
实施例18
产品处方：
| 原辅料名称 | 6万袋 |
| 头孢泊肟酯 | 3.420 |
| 蔗糖 | 48.900 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 2.280 |
| 羟丙甲基纤维素 | 2.400 |
| 枸橼酸 | 0.120 |
| 枸橼酸钠 | 0.012 |
| 阿司帕坦 | 0.900 |
| 硬脂酸镁 | 0.420 |
| 二氧化硅 | 0.420 |
| 香精 | 0.060 |
| 总重 | 58.932 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：
蔗糖粉碎过60目筛，交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、阿司帕坦、硬脂酸镁、香精、枸橼酸、枸橼酸钠混合过60目筛，二氧化硅过120目筛，备用；将头孢泊肟酯原料和2倍量粉碎后的蔗糖混合，过60目筛，备用；
(2)混合：
将步骤(1)中所得头孢泊肟酯与蔗糖的混合物，连同剩余的蔗糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、枸橼酸、枸橼酸钠、阿司帕坦、硬脂酸镁、二氧化硅和香精一起加入至湿法制粒机混合；
(3)制粒：
将混合均匀的头孢泊肟酯及辅料加入到干法制粒机中，压力50～100bar，压片速度7～12rpm，送料速度30～40rpm，经1.5mm筛网制粒，控制制粒速度90～100rpm，筛取12目至60目之间的颗粒，60目下的细粉，按以上方法第二、三、四、五次制粒；
(4)总混：
将步骤(3)中5次制粒后的12目至60目的颗粒加入三维运动混合机，混合5分钟检验水分、溶出度、含量、粒度，计算装量，然后进行颗粒包装。
实施例19
产品处方：
| 原辅料名称 | 4万袋(kg) |
| 头孢泊肟酯 | 2.320 |
| 蔗糖 | 33.400 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 1.440 |
| 羟丙甲基纤维素 | 1.440 |
| 枸橼酸 | 0.080 |
| 枸橼酸钠 | 0.004 |
| 阿司帕坦 | 0.480 |
| 硬脂酸镁 | 0.240 |
| 二氧化硅 | 0.240 |
| 香精 | 0.020 |
| 总重 | 39.664 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：
蔗糖粉碎过60目筛，交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、阿司帕坦、硬脂酸镁、香精、枸橼酸、枸橼酸钠混合过60目筛，二氧化硅过120目筛，备用；将头孢泊肟酯原料和2倍量粉碎后的蔗糖混合，过60目筛，备用；
(2)混合：
将步骤(1)中所得头孢泊肟酯与蔗糖的混合物，连同剩余的蔗糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、枸橼酸、枸橼酸钠、阿司帕坦、硬脂酸镁、二氧化硅和香精一起加入至湿法制粒机混合；
(3)制粒：
将混合均匀的头孢泊肟酯及辅料加入到干法制粒机中，压力50～100bar，压片速度7～12rpm，送料速度30～40rpm，经1.5mm筛网制粒，控制制粒速度90～100rpm，筛取12目至60目之间的颗粒，60目下的细粉，按以上方法第二、三次制粒；
(4)总混：
将步骤(3)中3次制粒后的12目至60目的颗粒加入三维运动混合机，混合5分钟检验水分、溶出度、含量、粒度，计算装量，然后进行颗粒包装。
实施例20
产品处方：
| 原辅料名称 | 6万袋 |
| 头孢泊肟酯 | 3.600 |
| 蔗糖 | 49.200 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 2.400 |
| 羟丙甲基纤维素 | 2.160 |
| 枸橼酸 | 0.090 |
| 枸橼酸钠 | 0.012 |
| 阿司帕坦 | 0.900 |
| 硬脂酸镁 | 0.240 |
| 二氧化硅 | 0.240 |
| 香精 | 0.030 |
| 总重 | 58.872 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：
蔗糖粉碎过60目筛，交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、阿司帕坦、硬脂酸镁、香精、枸橼酸、枸橼酸钠混合过60目筛，二氧化硅过120目筛，备用；将头孢泊肟酯原料和2倍量粉碎后的蔗糖混合，过60目筛，备用；
(2)混合：
将步骤(1)中所得头孢泊肟酯与蔗糖的混合物，连同剩余的蔗糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、枸橼酸、枸橼酸钠、阿司帕坦、硬脂酸镁、二氧化硅和香精一起加入至湿法制粒机混合；
(3)制粒：
将混合均匀的头孢泊肟酯及辅料加入到干法制粒机中，压力50～100bar，压片速度7～12rpm，送料速度30～40rpm，经1.5mm筛网制粒，控制制粒速度90～100rpm，筛取12目至60目之间的颗粒，60目下的细粉，按以上方法第二、三、四次制粒；
(4)总混：
将步骤(3)中4次制粒后的12目至60目的颗粒加入三维运动混合机，混合5分钟检验水分、溶出度、含量、粒度，计算装量，然后进行颗粒包装。
Claims (13)
1.一种头孢泊肟酯颗粒，其特征在于由如下重量组分组成：头孢泊肟酯40-60份、填充剂700-950份、崩解剂30-50份、粘合剂30-50份、矫味剂12-35份、促崩解剂2-10份和其他辅料1-7份。
2.根据权利要求1所述头孢泊肟酯颗粒，其特征在于由如下重量组分组成：头孢泊肟酯50-60份，填充剂815-835份、崩解剂35-45份、粘合剂35-45份、矫味剂22-25份、促崩解剂3-8份和其他辅料2-6份。
3.根据权利要求1所述头孢泊肟酯颗粒，其特征在于，所述填充剂可以是蔗糖、甘露醇或微晶纤维素的一种或几种，崩解剂可以是交联羧甲基纤维素钠和/或羟丙纤维素，粘合剂可以是羟丙甲基纤维素和/或聚维酮，矫味剂可以是枸橼酸、枸橼酸钠、阿司帕坦或香精的一种或几种，促崩解剂可以是二氧化硅，其他辅料可以是硬脂酸镁。
4.根据权利要求3所述头孢泊肟酯颗粒，其特征在于由如下重量组分组成：头孢泊肟酯40-60份、蔗糖700-950份、交联羧甲基纤维素钠30-50份、羟丙甲基纤维素30-50份、枸橼酸1.5-2.5份、枸橼酸钠0.1-0.3份、阿司帕坦10-30份、硬脂酸镁1-7份、二氧化硅2-10份和香精0.5-1.5份。
5.根据权利要求3所述头孢泊肟酯颗粒，其特征在于由如下重量组分组成：头孢泊肟酯50-60份、蔗糖815-835份、交联羧甲基纤维素钠35-45份、羟丙甲基纤维素35-45份、枸橼酸1.5-2.5份、枸橼酸钠0.1-0.3份、阿司帕坦10-30份、硬脂酸镁2-6份、二氧化硅3-8份和香精0.5-1.5份。
6.根据权利要求3所述头孢泊肟酯颗粒，其特征在于由如下重量组分组成：头孢泊肟酯58份，蔗糖820.8份、交联羧甲基纤维素钠40份、羟丙甲基纤维素38份、枸橼酸2份、枸橼酸钠0.2份、阿司帕坦22份、硬脂酸镁4份、二氧化硅4份和香精1份。
7.根据权利要求3所述头孢泊肟酯颗粒，其特征在于由如下重量组分组成：头孢泊肟酯55份，蔗糖829.7份、交联羧甲基纤维素钠42份、羟丙甲基纤维素38份、枸橼酸2份、枸橼酸钠0.3份、阿司帕坦16份、硬脂酸镁3份、二氧化硅3份和香精1份。
8.根据权利要求3所述头孢泊肟酯颗粒，其特征在于由如下重量组分组成：头孢泊肟酯52份，蔗糖824.8份、交联羧甲基纤维素钠40份、羟丙甲基纤维素40份、枸橼酸2份、枸橼酸钠0.2份、阿司帕坦20份、硬脂酸镁5份、二氧化硅5份和香精1份。
9.权利要求1所述头孢泊肟酯颗粒的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)原辅料预处理，
(2)混合，
(3)制粒，
(4)总混。
10.根据权利要求9所述方法，其特征在于步骤(1)中原辅料预处理具体为：
填充剂粉碎过60目筛，促崩解剂过120目筛，崩解剂、粘合剂、矫味剂和其他辅料混合过60目筛，备用；将头孢泊肟酯原料和2倍量粉碎后的填充剂混合，过60目筛，备用。
11.根据权利要求9所述方法，其特征在于步骤(2)中混合具体为：
将步骤(1)中所得头孢泊肟酯与填充剂的混合物，连同剩余的辅料一起加入至湿法制粒机混合。
12.根据权利要求9所述方法，其特征在于步骤(3)中制粒具体为：
将混合均匀的头孢泊肟酯及辅料加入到干法制粒机中，压力50～100bar，压片速度7～12rpm，送料速度30～40rpm，经1.5mm筛网制粒，控制制粒速度90～100rpm，筛取12目至60目之间的颗粒，60目下的细粉，按以上方法第二至六次制粒。
13.根据权利要求9所述方法，其特征在于步骤(4)中总混具体为：
将步骤(3)中2-6次制粒后的12目至60目的颗粒加入三维运动混合机，混合5分钟检验水分、溶出度、含量、粒度，计算装量，然后进行颗粒包装。
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