CN108261404A - 一种含有头孢泊肟酯的药物组合物 - Google Patents

一种含有头孢泊肟酯的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含有头孢泊肟酯的药物组合物，通过在组合物中加入葡甲胺作为凝胶抑制剂，有效抑制其固体制剂在水性溶液中胶凝的现象，有效提高了固体制剂的溶出性能，进而提高了生物利用度。通过在其中增加矫味剂谷氨酸钠，与葡甲胺协同作用解决了颗粒制剂的苦味问题。通过干法制粒工艺，避免了水分，高温等不良因素的引入，配合制剂处方，解决了原料药分子中酯键，酰胺键，内酰胺键及伯胺基的水解或氧化降解问题。试验证明，效果良好。

Description

一种含有头孢泊肟酯的药物组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有头孢泊肟酯的药物组合物及其制备方法。
背景技术
抗微生物感染药物是当今全球医药市场中销售额居第二位的一大类药物，β-内酰胺类抗生素是临床使用量最大、应用最广、品种最多、疗效最好和评价最高的一类抗生素，在抗感染药品中占据重要地位，占全球抗生素总销售的58.7％。其中头孢菌素系列产品约占70％，可见，在药品市场中，头孢菌素在β－内酰胺类抗生素乃至抗感染药物中都居重要地位。
在各种头孢菌素中，口服头孢菌素由于服用方便且经济实惠，深受医务人员和病患者的欢迎。1990年世界头孢菌素产量2000吨，其中口服头孢菌素就达1600吨，占80％。20世纪80年代以前的口服头孢菌素只适用于轻度感染的治疗，第三代口服头孢菌素由于抗菌活性的大幅度提高，因而不仅可以治疗上述感染，而且还可以治疗免疫能力低下的严重感染患者。
头孢泊肟酯(cefpodoxime Proxetil，CPDX-PR)系第3代口服头孢菌素，其结构特征是头孢骨架7位连有甲氧亚氨噻唑基，3位连有甲氧甲基，4位羧酸上有Proxetil基。CPDX-PR为头孢泊肟(cefpodoxime，CPDX)的前体药物，本身无抗菌活性，口服后经肠道吸收，在肠壁被非特异性的酯酶水解成CPDX而发挥抗菌活性。CPDX通过与特异性青霉素结合蛋白1A，1B，2和3的作用，引起异常的细菌细胞壁合成和细胞溶解。CPDX有广谱而强大的抗菌作用，对多数革兰阳性菌、阴性菌均有抑制及杀死作用，并对多种β内酰胺酶具有高度稳定性。广泛应用于呼吸道、泌尿道、妇产科感染性疾病和化脓性中耳炎等的治疗。
头孢泊肟酯系头孢泊肟的前药，其本身无抗菌活性，口服后经肠道吸收，在肠壁被非特异性酯酶水解为头孢泊肟，头孢泊肟可抑制细菌细胞壁系统的膜界转肽酶，使形成交叉联结的转肽作用不能进行，细菌细胞壁粘肽合成受阻，造成细胞壁缺损，细菌细胞失去保护屏障，使细菌肿胀，变形、破裂而死亡，即通过抑制微生物细胞壁的生物合成而实现杀菌作用。头孢泊肟酯的抗菌谱包括葡萄球菌、链球菌、革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，临床上主要用于治疗尿道感染、淋病、皮肤感染以及上呼吸道和下呼吸道感染。并且，由于头孢泊肟酯对β-内酰胺酶高度稳定，因此对青霉素和头孢菌素类耐药的许多产β-内酰胺酶的微生物对本品仍敏感。
头孢泊肟酯(Cefpodoximeproxetil)，是日本第一三共公司开发的第三代口服头孢菌素，1990年在日本首次上市。头孢泊肟酯的化学名称为：(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧亚氨基)-乙酰胺基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环-[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸异丙氧羰氧乙基酯，分子式：C21H27N5O9S2，分子量：557.59，结构式如下：
头孢泊肟酯为白色或淡黄色粉末，无臭或微有特殊气味。在乙腈或甲醇中极易溶解，在无水乙醇中易溶，在水中几乎不溶，遇水不稳定且呈凝胶状，严重影响药物的溶解速度。按照生物药剂学分类系统，属于BCS分类Ⅳ类。
头孢泊肟酯的治疗效果在很大程度上取决于对其药物制剂的设计。重要的是，供口服用药的头孢菌素化合物的形式应可提供高生物利用度，以使该抗生素进入血液的吸收达到最大化，而保留在肠胃道中的抗生素的量达到最小化。
头孢泊肟酯遇水变粘呈凝胶状，将其制成固体制剂后，遇水同样会变粘，从而阻止主药成分的溶出，进而影响药物的吸收等体内过程。
同时头孢泊肟酯分子中还存在伯胺基，会由于美拉德反应被氧化；分子中存在酯键、酰胺键和内酰胺键，对湿热不稳定，易分解形成降解杂质。
最后，头孢泊肟酯原料药味苦，作为直接口服的制剂，患者顺应性较差。
目前，头孢菌素酯类药物的常用剂型有片剂、胶囊和颗粒剂等，制备方法有干法或湿法制粒，再压片、充填胶囊或作为颗粒剂使用，也有粉末直接压片的相关研究。湿法制粒过程中需要加入润湿剂水或醇，易造成凝胶化，粘结现象严重。粉末直接压片效果较差，为此一般需要添加大量的填充剂，且对填充剂的要求较高，这使制备成本大大提高，且药物溶出不佳。干法制粒可避免湿法制粒的凝胶化问题，所得颗粒可用于制备片剂、胶囊剂或颗粒剂，是近年来研究的重点，但一直存在用药过程中遇水凝胶化而致溶出度下降的问题。
因此头孢泊肟酯口服固体制剂目前亟待解决的问题是提供一种同时兼顾伯胺基，酯键，酰胺键和内酰胺键稳定的、溶出度高、有效掩盖苦味、配方及工艺简单并适于工业化生产的头孢泊肟酯药物组合物。
发明内容
如上所述，头孢泊肟酯遇水变粘呈凝胶状，从而导致头孢泊肟酯的溶解性很低且制剂口服后难于吸收，即生物利用度低。同时，头孢泊肟酯具有苦味，该味道持久且不能通过简单加入甜味剂、矫味剂来掩盖其苦味，最后该药物在湿、热环境中不稳定，酯键，酰胺键容易断开，内酰胺环容易开环。
发明人经过深入研究设计得到了一种含有头孢泊肟酯的药物组合物，该组合物经过一定的工艺制备成口服固体制剂。
所述含有头孢泊肟酯的药物组合物，以由主药头孢泊肟酯，凝胶抑制剂，崩解剂，助流剂，润滑剂，填充剂组成。通过如下步骤进一步制备成口服固体制剂：
1)取头孢泊肟酯原料药粉碎，过200目筛，备用；
2)取填充剂，崩解剂，过筛，备用；
3)取处方量头孢泊肟酯，填充剂及部分崩解剂，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药头孢泊肟酯颗粒；
4)取载药头孢泊肟酯颗粒，余下崩解剂，及凝胶抑制剂，助流剂，润滑剂，混合均匀得制剂中间体；
所述含有头孢泊肟酯的药物组合物中，凝胶抑制剂为葡甲胺，用量为4％-8％。
所述填充剂为甘露醇。
所述助流剂为胶态二氧化硅。
所述润滑剂为硬脂酸镁。
所述崩解剂为低取代羟丙纤维素。
所述含有头孢泊肟酯的药物组合物，单位制剂处方组成如下：
所述含有头孢泊肟酯的药物组合物，单位制剂处方组成如下：
所述含有头孢泊肟酯的药物组合物，制备工艺如下：
1)取头孢泊肟酯原料药粉碎，过200目筛，备用；
2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；
3)取处方量头孢泊肟酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药头孢泊肟酯颗粒；
4)取载药头孢泊肟酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂葡甲胺，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得含有头孢泊肟酯的药物组合物。
前述含有头孢泊肟酯的药物组合物，通过薄膜包衣，进一步制备成普通胃溶型薄膜包衣片剂。
装入适当型号的胶囊壳中，制备成硬胶囊剂。
进一步加入适量的谷氨酸钠作为矫味剂，制备成颗粒剂。
通过如下实验进一步说明本发明专利申请：
发明人在对头孢泊肟酯原料药的研究过程中，偶然发现葡甲胺的水溶液，对于头孢泊肟酯凝胶生成存在抑制作用，进而发现，固体葡甲胺和头孢泊肟酯混合后，其胶凝过程同样被抑制。最后通过一系列实验，证实一定用量的葡甲胺具有抑制头孢泊肟酯遇水形成凝胶的作用。又由于头孢泊肟酯结构中含有酯键，酰胺键和内酰胺键，容易水解，故总体采用干法制粒工艺，即解决了物料流动性问题，又很大程度上避免了制剂中原料药的水解，对于头孢泊肟酯的苦味问题，片剂通过包衣解决，胶囊通过胶囊壳解决，对于颗粒，则考虑加入谷氨酸钠作为矫味剂，发明人惊讶的发现，谷氨酸钠与葡甲胺的联合应用，有效掩盖了头孢泊肟酯颗粒剂的苦味，试验证明，效果良好。
实验一：辅料相容性试验
将头孢泊肟酯原料药；头孢泊肟酯原料药分别与填充剂低水分微晶纤维素、甘露醇，崩解剂低取代羟丙纤维素，交联聚维酮，按照重量比1:5，混合均匀，头孢泊肟酯原料药分别与润滑剂硬脂酸镁，助流剂胶态二氧化硅，凝胶抑制剂葡甲胺，普通胃溶型包衣剂欧巴代，矫味剂谷氨酸钠，按重量比20:1，混合均匀，分别置培养皿中摊成<5mm厚的薄层。样品编号分别为A，B，C，D，E，F，G，H，I，J。
将上述样品分别置60℃，RH20％±5％；照度4500Lx±500Lx，RH20％±5％；强光条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测头孢泊肟酯含量及有关物质。检测数据如下表所示。
表1头孢泊肟酯原料药与待选辅料相容性实验结果(60℃，RH20％±5％)
表2头孢泊肟酯原料药与待选辅料相容性实验结果(强光4500Lx±500Lx，RH20％±5％)
从以上实验结果可以看出，所选辅料与原料药头孢泊肟酯在RH20％±5％条件下经过60℃高温，强光条件下存储，与头孢泊肟酯原料药相比，无明显变化。即头孢泊肟酯与填充剂低水分微晶纤维素、甘露醇，崩解剂低取代羟丙纤维素，交联聚维酮，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，矫味剂谷氨酸钠以及凝胶抑制剂葡甲胺，薄膜包衣剂欧巴代相容性良好，可以与上述辅料在固态状态下组成组合物，并进一步制备成固体制剂，但是从实验结果同样看出，低取代羟丙纤维素优于交联聚维酮，可能的原因在于交联聚维酮中含有少量的过氧化物会引起头孢泊肟酯氧化，从而降低含量，而低取代羟丙纤维素中并不含有过氧化物。
实验二：处方筛选实验(片剂，胶囊，颗粒)
设计如下处方：
上述处方目的在于检测物料流动性，可压性及葡甲胺用量对于头孢泊肟酯遇水后的凝胶抑制等作用。故不对片剂做包衣处理。
制备工艺：
1)取头孢泊肟酯原料药粉碎，过200目筛，备用；
2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；
3)取处方量头孢泊肟酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药头孢泊肟酯颗粒；
4)取载药头孢泊肟酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂葡甲胺，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得含有头孢泊肟酯的药物组合物；
5)取步骤4)所得药物组合物，三分之一物料压片，得头孢泊肟酯素片，三分之一物料装入适当型号胶囊，即为硬胶囊剂，剩余物料加入约2％谷氨酸钠，混合均匀，装入适宜铝箔袋中，即为颗粒剂。
崩解实验：
按《中国药典》二部附录XA崩解时限检查法，将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37℃士0.5℃的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。
分别取上述处方1-处方4供试品6片，处方1-处方4供试品6粒硬胶囊，分别置上述吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检査，记录个样品崩解时间，如下表所示：
表3 3个处方的素片样品崩解实验(单位：秒)
从上述结果可以看出，处方2-4的样品平均崩解时间相似，均为1min左右，处方二崩解时间最短，而处方1崩解时间稍长，约为1.5分钟。但此四个处方均符合中国药典二部中关于片剂崩解时限的规定。
基于此结果,初步选择处方2为片剂和胶囊最佳处方。
由于颗粒剂本身为流动性良好的颗粒，无需崩解，即可吸收，故不适用于此实验。
实验三：苦味检测
以上述处方2为素片，以薄膜包衣剂欧巴代包薄膜衣，增重分别为4％-8％。4个处方分别取6片包衣片，另取胶囊剂6粒，颗粒剂6袋(以适量温水分散)，以6名志愿者口含15s，模拟药物口服过程，结果记录如下：
表4 3个不同包衣增重处方苦味测试结果
从上述结果可以看出，包衣以后均不显苦味。即包衣增重4-8％，均可以掩盖素片味苦的问题。
另外胶囊剂，由于有胶囊壳的阻碍作用，均未显苦味。
对于颗粒剂，为分散在温水中，受试者口含温水，药物和受试者口腔直接接触，但是由于葡甲胺的加入，不仅可以作为凝胶抑制剂，还与谷氨酸钠协同具有矫味的作用，故同样掩盖了药物的苦味。
通过上述试验，最终确定处方2为最优处方。
实验四：溶出度检测实验
经过上述筛选，确定了一个规格(50mg)的头孢泊肟酯片剂，胶囊和颗粒的处方及制备工艺，将此规格处方及其分别放大2倍，4倍得如下处方：
所述含有头孢泊肟酯的药物组合物，通过如下步骤进一步制备成薄膜包衣片剂：
1)取头孢泊肟酯原料药粉碎，过200目筛，备用；
2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；
3)取处方量头孢泊肟酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药头孢泊肟酯颗粒；
4)取载药头孢泊肟酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂葡甲胺，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，压片，得头孢泊肟酯素片；
5)取头孢泊肟酯素片，以包衣剂欧巴代进行包衣，包衣增重6％，得头孢泊肟酯薄膜包衣片。
胶囊剂处方如下：
所述含有头孢泊肟酯的药物组合物，通过如下步骤进一步制备成硬胶囊剂：
1)取头孢泊肟酯原料药粉碎，过200目筛，备用；
2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；
3)取处方量头孢泊肟酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药头孢泊肟酯颗粒；
4)取载药头孢泊肟酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂葡甲胺，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得头孢泊肟酯硬胶囊中间体；
5)取头孢泊肟酯硬胶囊中间体，按单位胶囊物料重量装入适应型号明胶胶囊壳中，得头孢泊肟酯胶囊剂。
颗粒剂处方如下：
所述含有头孢泊肟酯的药物组合物，通过如下步骤进一步制备成硬胶囊剂：
1)取头孢泊肟酯原料药粉碎，过200目筛，备用；
2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；
3)取处方量头孢泊肟酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药头孢泊肟酯颗粒；
4)取载药头孢泊肟酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂葡甲胺，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，矫味剂谷氨酸钠，混合均匀，得头孢泊肟酯颗粒剂中间体；
5)取头孢泊肟酯颗粒剂中间体，按单位颗粒制剂物料重量装入铝箔袋中，得头孢泊肟酯颗粒剂。
片剂溶出度检测实验：
取实施例1，3个规格薄膜包衣片剂及广州南新制药有限公司生产100mg市售片剂四组样品分别编号A-D，每组取6片样品，按《中国药典》二部，头孢泊肟酯片剂项下，照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)，以900ml甘氨酸-氯化钠-盐酸溶液(pH 3.0)[取甘氨酸54.5g和氯化钠42.6g，置1000ml量瓶中，加水500ml溶解，缓慢加入盐酸14.2ml，放冷，用水稀释至刻度，摇匀，作为贮备液。取贮备液50ml，加水至900ml(必要时，用10mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至3.0±0.1)]为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作。经30分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每lml中约含头孢泊肟11μg的溶液，照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在259nm的波长处测定吸光度；另精密称取头孢泊肟酯对照品适量，加甲醇适量溶解并用溶出介质定量稀释制成每lml中约含头孢泊肟11μg的溶液，同法测定。计算每片的溶出量。结果如下：
表5实施例1片剂与市售片剂样品溶出行为比较(单位：％)
从上述结果可以看出，本发明实施例1给出的3个规格头孢泊肟酯片剂，与市售片剂相比，30min溶出度具有大幅度增强，具体数据如上表所示。
胶囊剂溶出度检测实验：
取实施例2，3个规格胶囊剂及石药集团欧意药业有限公司生产100mg市售胶囊剂四组样品分别编号A-D，每组取6粒样品，按《中国药典》二部，头孢泊肟酯胶囊项下，照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)，以900ml甘氨酸-氯化钠-盐酸溶液(pH3.0)[取甘氨酸54.5g和氯化钠42.6g，置1000ml量瓶中，加水500ml溶解，缓慢加入盐酸14.2ml，放冷，用水稀释至刻度，摇匀，作为贮备液。取贮备液50ml，加水至900ml(必要时，用10mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至3.0±0.1)]为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作。经45分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每lml中约含头孢泊肟11μg的溶液，照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在259nm的波长处测定吸光度；另精密称取头孢泊肟酯对照品适量，加甲醇适量溶解并用溶出介质定量稀释制成每lml中约含头孢泊肟11μg的溶液，同法测定。计算每粒的溶出量。结果如下：
表6实施例2胶囊剂与市售胶囊剂样品溶出行为比较(单位：％)
从上述结果可以看出，本发明实施例2给出的3个规格头孢泊肟酯胶囊剂，与市售胶囊剂相比，45min溶出度具有大幅度增强，具体数据如上表所示。
颗粒剂溶出度检测实验：
取实施例3，3个规格颗粒剂及四川合信药业有限责任公司生产50mg市售干混悬剂(剂型同颗粒剂)四组样品分别编号A-D，每组取6袋样品，按《中国药典》二部，头孢泊肟酯干混悬剂项下，照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)，以900ml甘氨酸-氯化钠-盐酸溶液(pH3.0)[取甘氨酸54.5g和氯化钠42.6g，置1000ml量瓶中，加水500ml溶解，缓慢加入盐酸14.2ml，放冷，用水稀释至刻度，摇匀，作为贮备液。取贮备液50ml，加水至900ml(必要时，用10mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至3.0±0.1)]为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作。经45分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每lml中约含头孢泊肟11μg的溶液，照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在259nm的波长处测定吸光度；另精密称取头孢泊肟酯对照品适量，加甲醇适量溶解并用溶出介质定量稀释制成每lml中约含头孢泊肟11μg的溶液，同法测定。计算每袋的溶出量。
结果如下：
表7实施例3颗粒剂与市售颗粒剂样品溶出行为比较(单位：％)
从上述结果可以看出，本发明实施例3给出的3个规格头孢泊肟酯颗粒剂，与市售干混悬剂(颗粒剂)相比，45min溶出度具有大幅度增强，具体数据如上表所示。
实验五：12个月加速稳定性实验。
取上述3个规格薄膜包衣片剂，胶囊剂，颗粒剂(实施例1-3)及溶出试验对应的市售片剂，胶囊剂，颗粒剂样品十二组样品依次分别编号A-L分别置40℃±2℃，75％±5％RH条件下存储12个月，分别于0月，1月，3月，6月，12月，取样测定相关性质，得到相应数据，如下表所示：
表8实施例1-3与市售样品稳定性比较
由上表数据可以看出，依本发明所述实施例1-3所述处方和工艺所制备的头孢泊肟酯片剂，硬胶囊剂和颗粒剂，在40℃±2℃，75％±5％RH加速条件下，12个月存储后，其含量，有关物质均有所变化，但是含量均超过98.5％，最大单杂质小于0.2％，总杂质均低于1.0％，溶出度大于85％；与之相对应，市售头孢泊肟酯制剂剂经过加速12个月存储后，其含量下降至约95％，最大单杂质增长至约0.5％，总杂质则超过2.1％，溶出度仅为约70％。
基于如上分析，依本发明所述实施例1-3所述处方和工艺所制备的头孢泊肟酯片剂，硬胶囊剂和颗粒剂在加速条件下，存储12个月后的数据显示，其稳定性明显好于市售制剂，即通过本发明的处方和工艺使头孢泊肟酯片剂的稳定性得到了明显增强，溶出速度和程度有了明显改善，从而使得本发明具有突出的实质性特点和显著进步，并具有实用性。
具体实施方式
通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。但并不局限于下述实施例，本领域的技术人员在本发明基础上所作的，不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内。
实施例1头孢泊肟酯薄膜包衣片制备(单位：g)
处方：
制备工艺如下：
1)取头孢泊肟酯原料药粉碎，过200目筛，备用；
2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；
3)取处方量头孢泊肟酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药头孢泊肟酯颗粒；
4)取载药头孢泊肟酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂葡甲胺，助流剂胶态二氧化硅润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得含有头孢泊肟酯的药物组合物；
5)取步骤4)所得头孢泊肟酯的药物组合物，压片，为头孢泊肟酯素片；
6)取头孢泊肟酯素片，以普通胃溶型包衣剂欧巴代进行包衣，包衣增重6％，得头孢泊肟酯薄膜包衣片。
实施例2头孢泊肟酯硬胶囊剂制备(单位：g)
处方：
制备工艺如下：
1)取头孢泊肟酯原料药粉碎，过200目筛，备用；
2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；
3)取处方量头孢泊肟酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药头孢泊肟酯颗粒；
4)取载药头孢泊肟酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂葡甲胺，助流剂胶态二氧化硅润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得含有头孢泊肟酯的药物组合物；
5)取步骤4)所得头孢泊肟酯的药物组合物，按单位制剂物料重量装入适当型号明胶胶囊壳中，为头孢泊肟酯硬胶囊剂。
实施例3头孢泊肟酯颗粒制备(单位：g)
处方：
制备工艺如下：
1)取头孢泊肟酯原料药粉碎，过200目筛，备用；
2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；
3)取处方量头孢泊肟酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药头孢泊肟酯颗粒；
4)取载药头孢泊肟酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂葡甲胺，助流剂胶态二氧化硅，矫味剂谷氨酸钠，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得含有头孢泊肟酯的药物组合物；
5)取步骤4)所得头孢泊肟酯的药物组合物，按单位制剂物料重量装入适当容积的铝箔袋中，得到头孢泊肟酯颗粒剂。

Claims (9)

1.一种含有头孢泊肟酯的药物组合物，单位制剂处方组成如下：
原辅料 用量 头孢泊肟酯，以头孢泊肟计 50mg-200mg 甘露醇 29.4mg-117.6mg 葡甲胺 5.5mg-22.0mg 低取代羟丙纤维素 6.6mg-26.4mg 胶态二氧化硅 2.2mg-8.8mg 硬脂酸镁 1.1mg-4.4mg
通过如下步骤进一步制备成药物组合物：
1)取头孢泊肟酯原料药粉碎，过200目筛，备用；
2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；
3)取处方量头孢泊肟酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药头孢泊肟酯颗粒；
4)取载药头孢泊肟酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂葡甲胺，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得含有头孢泊肟酯的药物组合物。
2.如权利要求1所述的头孢泊肟酯的药物组合物，单位制剂处方组成如下：
3.如权利要求1所述的头孢泊肟酯的药物组合物，单位制剂处方组成如下：
4.如权利要求1所述的头孢泊肟酯的药物组合物，单位制剂处方组成如下：
5.如权利2-4所述任一头孢泊肟酯的药物组合物，通过如下步骤制备成薄膜包衣片剂：
1)取头孢泊肟酯原料药粉碎，过200目筛，备用；
2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；
3)取处方量头孢泊肟酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药头孢泊肟酯颗粒；
4)取载药头孢泊肟酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂葡甲胺，助流剂胶态二氧化硅润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得含有头孢泊肟酯的药物组合物；
5)取步骤4)所得头孢泊肟酯的药物组合物，压片，为头孢泊肟酯素片；
6)取头孢泊肟酯素片，以普通胃溶型包衣剂欧巴代进行包衣，包衣增重6％，得头孢泊肟酯薄膜包衣片。
6.如权利要求1所述的头孢泊肟酯的药物组合物，单位制剂处方组成如下：
7.如权利要求1所述的头孢泊肟酯的药物组合物，单位制剂处方组成如下：
8.如权利要求1所述的头孢泊肟酯的药物组合物，单位制剂处方组成如下：
9.如权利6-8所述任一头孢泊肟酯的药物组合物，通过如下步骤制备成硬胶囊剂：
1)取头孢泊肟酯原料药粉碎，过200目筛，备用；
2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；
3)取处方量头孢泊肟酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药头孢泊肟酯颗粒；
4)取载药头孢泊肟酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂葡甲胺，助流剂胶态二氧化硅润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得含有头孢泊肟酯的药物组合物；
5)取步骤4)所得头孢泊肟酯的药物组合物，按单位制剂物料重量装入适当型号明胶胶囊壳中，为头孢泊肟酯硬胶囊剂。
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