CN103908442A - 一种头孢地尼胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种头孢地尼胶囊制剂及其制备方法，通过粉碎头孢地尼主药的颗粒，使成药粒径在d(0.5)在10-25um范围内，控制制剂中各辅料配比，采用湿法制粒得到一种工艺简单易行的头孢地尼胶囊制备方法，该制剂步骤简单，生产成本低，很适合工业化大生产。

Description

一种头孢地尼胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂及其制备，特别涉及一种头孢地尼胶囊制剂及其制备方法。

背景技术

头孢地尼(cefdinir)为口服第三代头孢菌素，抗菌谱广，对葡萄球菌和链球菌属的抗菌作用与头孢泊肟酯相仿，对肠杆菌科细菌的抗菌活性低于头孢克肟2-4倍。目前头孢地尼上市的剂型有分散片、胶囊剂、颗粒剂。

头孢地尼结构式如下：

该品用于对头孢地尼敏感的葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、消化链球菌、丙酸杆菌、淋病奈瑟氏菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、奇异变形杆菌、普鲁威登斯菌属、流感嗜血杆菌等菌株所引起的感染。该品具有抗菌谱广、抗菌作用强、临床疗效高、毒性低、过敏反应少、方便使用等特点。与头孢克肟、头孢泊肟、头孢呋辛、头孢克洛和头孢丙烯等药物相比，对葡萄球菌的抗菌活性最强，对β—内酰胺酶稳定。

头孢地尼溶解性极差，溶出度是限制头孢地尼胶囊的瓶颈检测项目，且头孢地尼极易吸湿。现有技术为了防止头孢地尼吸湿，主要采用干法制粒，如中国专利CN102058561A采用干法制粒，为了防潮还采用了防潮型薄膜衣作为包衣剂，中国专利CN103263398A虽然采用湿法制粒但工艺处方中需要加入95%乙醇作为分散剂，且颗粒需要在65℃进行整粒，颗粒加热对产品质量也会造成影响。中国专利CN102935075A采用原料与辅料不同型号筛子进行过筛，工艺过程相对繁琐。

本发明为解决现有技术中存在的问题，提出一种新的解决方案，即将头孢地尼微粉化，以交联羧甲基纤维素纳、羧甲淀粉钠、和交联聚维酮作为组合释放剂，同时采用湿法制粒，意外的获得一种溶出度优良的颗粒，本发明的颗粒不需要包衣，不需要高温整粒，得到的头孢地尼胶囊制剂溶出度稳定可控，优于现有技术，进而提高了头孢地尼胶囊溶出曲线每一时间点的值，使样品的溶出曲线与参比制剂的溶出曲线相似，提高生物利用度，为安全有效用药提供了保障。

发明内容

本发明提供一种头孢地尼胶囊剂及其制备方法，所述头孢地尼胶囊剂，其中的内容物为含有头孢地尼的颗粒，所述颗粒由下列重量份的原辅料制备而成：

优选的所述颗粒由下列重量份的原辅料制备而成：

最优选的所述颗粒由下列重量份的原辅料制备而成：

本发明所述颗粒，制备方法如下：

1）用超微粉碎机粉碎头孢地尼原粉，调节超微粉碎机进风变频和主机转速变频，使之达到动态平衡，收集微粉后选出的原粉。用MASTERSIZER2000仪器检测头孢地尼原粉的粒度，使粒径达到d(0.5)在10-25um范围内。

2）头孢地尼原料过80目筛备用，其它药用辅料过80目筛备用。

3）称取头孢地尼、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素纳、羧甲淀粉钠、二氧化硅、十二烷基硫酸钠、交联聚维酮混合均匀，加入水润湿制成干湿均匀的软材，通过20目筛制粒，于40-50℃恒温干燥，40目筛整粒。

4）称取硬脂酸镁，加入颗粒中混合均匀，填充胶囊。

本发明优选的处方是经过筛选获得的，筛选过程如下：

头孢地尼原粉微粉化前后，按配方1方法制备颗粒，其中未加入交联羧甲基纤维素纳，交联聚维酮，测定头孢地尼胶囊溶出度实验1：

结果发现，头孢地尼原粉微粉化后，头孢地尼胶囊溶出度有所提高，但无法达到95%设计要求。

头孢地尼原粉微粉化后，按配方1方法制备颗粒，其中未加入交联羧甲基纤维素纳，交联聚维酮，测定头孢地尼胶囊溶出度，进行羧甲淀粉钠用量筛选，实验2：

组分	配方1	配方2	配方3
				头孢地尼	100	100	100
微晶纤维素	80	80	80
				羧甲淀粉钠	4	7	11
二氧化硅	5	5	5
				十二烷基硫酸钠	6	6	6
硬脂酸镁	2	2	2
				溶出度（%）	81.2	84.5	83.3

结果发现，羧甲基淀粉钠用量变化，对头孢地尼胶囊溶出度的提高作用不明显，头孢地尼胶囊溶出度虽达75%标，但溶出度数值偏低。

头孢地尼原粉微粉化后，按配方1方法制备颗粒，其中加入交联羧甲基纤维素纳，未加入交联聚维酮，测定头孢地尼胶囊溶出度，进行了交联羧甲基纤维素纳的筛选，

实验3：

组分	配方4	配方5	配方6	配方7
					头孢地尼	100	100	100	100
微晶纤维素	80	80	80	80
					交联羧甲基纤维素纳	6	13	10	8
羧甲淀粉钠	7	7	7	7
					二氧化硅	5	5	5	5
十二烷基硫酸钠	6	6	6	6
					硬脂酸镁	2	2	2	2
溶出度（%）	88.6	87.2	86.9	87.8

结果发现，头孢地尼胶囊溶出度有所提高，但还不够理想。

头孢地尼原粉微粉化后，按配方1方法制备颗粒，其中加入交联羧甲基纤维素纳，加入交联聚维酮，测定头孢地尼胶囊溶出度，进行交联聚维酮筛选，

实验4：

组分	配方6	配方7	配方8	配方9	配方10
						头孢地尼	100	100	100	100	100
微晶纤维素	80	80	80	50	80
						交联羧甲基纤维素纳	6	6	13	13	6
羧甲淀粉钠	7	7	7	11	7
						二氧化硅	5	5	5	12	6
十二烷基硫酸钠	6	6	6	12	6
						交联聚维酮	5	15	5	15	5
硬脂酸镁	2	2	2	1	2
						溶出度（%）	98.7	98.5	97.9	98.3	99.9

意外的发现，联合使用头孢地尼原粉微粉、交联羧甲基纤维素纳、羧甲淀粉钠、交联聚维酮溶出度达到理想状态，其中配方10效果最佳，接近100%。重复处方10平行实验，干法制粒和湿法制粒各实验4批，考察头孢地尼胶囊溶出度，制粒方式筛选：

结果发现，湿法制粒溶出度效果更好。

结果显示，头孢地尼原粉微粉后，头孢地尼100份，微晶纤维素80份，交联羧甲基纤维素纳6份，羧甲淀粉钠7份，二氧化硅6份，十二烷基硫酸钠6份，交联聚维酮5份，硬脂酸镁2份，并使用湿法制粒效果最佳。

本发明最佳配方和现有技术的比较实验：

结果显示，本发明效果最优。

上述筛选过程中溶出度实验的方法（中国药典2010版，178页）如下：

溶出度取本品，照溶出度测定法（附录XC第二法），以盐酸溶液（稀盐酸24—1000)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，置棕色量瓶中，用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含10ug的溶液，照紫外-可见分光光度法(附录IVA)，在280nm的波长处测定吸光度；另精密称取头孢地尼对照品适量，置棕色量瓶中，加0.1mol/L磷酸盐缓冲液[取0.1mol/L磷酸氢二钠溶液-0.1mol/L磷酸二氢钾溶液(2:1)]溶解并定量稀释制成每lml中约含0.25ug的溶液，精密量取适量，置棕色量瓶中，用溶出介质定量稀释制成每lml中约含10ug的溶液，同法测定，计算每粒的溶出量，限度为标示量的75%，应符合规定。

具体实施方式：

实例1：（经过筛选所得最佳配方）

头孢地尼100份

微晶纤维素80份

交联羧甲基纤维素纳6份

羧甲淀粉钠7份

二氧化硅6份

十二烷基硫酸钠6份

交联聚维酮5份

硬脂酸镁2份

工艺过程叙述：

步骤1、用超微粉碎机粉碎头孢地尼原粉，调节超微粉碎机进风变频和主机转速变频，使之达到动态平衡，收集微粉后选出的原粉。用MASTERSIZER2000仪器检测头孢地尼原粉的粒度，使粒径达到d(0.5)在10-25um范围内。

步骤2、头孢地尼原料过80目筛备用。其它药用辅料过80目筛备用。

步骤3、称取上述重量配比的头孢地尼、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素纳、羧甲淀粉钠、二氧化硅、十二烷基硫酸钠、交联聚维酮混合均匀，加入水润湿制成干湿均匀的软材（或不用润湿剂制粒），通过20目筛制粒，于40-50℃恒温干燥。

步骤4、经40目筛整粒，称取重量配比的硬脂酸镁，加入干颗粒（或上述直接混合好的物料）中混合均匀。

步骤5、填充胶囊，控制装量差异。

步骤6、将头孢地尼胶囊包装，得到头孢地尼胶囊成品。

实例2：

头孢地尼100份

微晶纤维素50份

交联羧甲基纤维素纳13份

羧甲淀粉钠11份

二氧化硅12份

十二烷基硫酸钠12份

交联聚维酮15份

硬脂酸镁1份

工艺过程叙述：

步骤1、用超微粉碎机粉碎头孢地尼原粉，调节超微粉碎机进风变频和主机转速变频，使之达到动态平衡，收集微粉后选出的原粉。用MASTERSIZER2000仪器检测头孢地尼原粉的粒度，使粒径达到d(0.5)在10-25um范围内。

步骤2、头孢地尼原料过80目筛备用。其它药用辅料过80目筛备用。

步骤3、称取上述重量配比的头孢地尼、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素纳、羧甲淀粉钠、二氧化硅、十二烷基硫酸钠、交联聚维酮混合均匀，加入水润湿制成干湿均匀的软材（或不用润湿剂制粒），通过20目筛制粒，于40-50℃恒温干燥。

步骤4、经40目筛整粒，称取重量配比的硬脂酸镁，加入干颗粒（或上述直接混合好的物料）中混合均匀。

步骤5、填充胶囊，控制装量差异。

步骤6、将头孢地尼胶囊包装，得到头孢地尼胶囊成品。

Claims (4)

1.一种头孢地尼胶囊剂组合物，所述头孢地尼胶囊剂，胶囊的内容物为含有头孢地尼的颗粒，所述颗粒由下列重量份的原辅料制备而成：

2.根据权利要求1所述的胶囊剂组合物，其中所述颗粒由下列重量份的原辅料制备而成：

3.根据权利要求1所述的胶囊剂组合物，其中所述颗粒由下列重量份的原辅料制备而成：

4.根据权利要求1所述的胶囊剂组合物的制备方法，步骤如下：

1）用超微粉碎机粉碎头孢地尼原粉，调节超微粉碎机进风变频和主机转速变频，使之达到动态平衡，收集微粉后选出的原粉。用MASTERSIZER2000仪器检测头孢地尼原粉的粒度，使粒径达到d(0.5)在10-25um范围内。

2）头孢地尼原料过80目筛备用，其它药用辅料过80目筛备用。

3）称取头孢地尼、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素纳、羧甲淀粉钠、二氧化硅、十二烷基硫酸钠、交联聚维酮混合均匀，加入水润湿制成干湿均匀的软材，通过20目筛制粒，于40-50℃恒温干燥，40目筛整粒。

4）称取硬脂酸镁，加入颗粒中混合均匀，填充胶囊。