CN103550187A - 一种头孢地尼胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种头孢地尼胶囊的制剂及其制备方法，其中头孢地尼胶囊由如下重量组分组成：头孢地尼90-110份，填充剂15-25份、崩解剂10-15份、促崩解剂1-5份和其他辅料1-5份；其制备方法包括如下步骤：(1)原辅料预处理，(2)混合，(3)填充，(4)泡罩包装。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体而言，本发明涉及一种头孢地尼胶囊及其制备方法。
背景技术
头孢地尼为第三代口服广谱头孢菌素，属β-内酰胺类抗生素，由日本藤泽公司开发，于1991年在日本首次上市，商品名Cefzon，化学名为(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4噻唑基)-(肟基)乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，０]辛-2-烯-2-羧酸，具有式I结构：
头孢地尼口服后经肠道吸收，可抑制细菌细胞壁合成产生抗菌作用。头孢地尼的抗菌谱包括金黄色葡萄球菌、链球菌、革兰氏阳性菌和革兰阴性菌，临床上主要用于治疗肺炎、支气管炎、鼻窦炎、皮肤感染等轻度至中度感染。并且，由于头孢地尼对β-内酰胺酶高度稳定，因此对青霉素和头孢菌素类耐药的许多产β-内酰胺酶的微生物对本品仍敏感。
目前市场上的头孢地尼产品主要为分散片和干混悬剂，本发明通过对原料药、制剂的生产工艺和质量研究和评价，采用了不同的预处理和填充泡罩，制备得到了一种头孢地尼胶囊，其显著降低了原料苦味、制剂稳定质量可控、临床用药更加安全有效。
发明内容：
本发明目的在于提供一种头孢地尼胶囊，由如下重量组分组成：头孢地尼90-110份，填充剂15-25份、崩解剂10-15份、促崩解剂1-5份和其他辅料１-5份。
优选的，各组分重量组成为：头孢地尼95-105份，填充剂15-23份、崩解剂12-14份、促崩解剂1.5-2.5份和其他辅料1.5-2.5份。
其中，所述填充剂可以是预交化淀粉、乳糖或微晶纤维素中的一种或几种，崩解剂可以是交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素或交联聚维酮中的一种或几种，促崩解剂可以是二氧化硅，其他辅料可以是硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉中的一种或几种。
优选的，头孢地尼胶囊由如下重量组分组成：头孢地尼90-110份、乳糖15-25份、羟丙纤维素10-15份、硬酯酸镁1-5份、二氧化硅1-5份。
更优选的，头孢地尼胶囊由如下重量组分组成：头孢地尼95-105份、乳糖15-23份、羟丙纤维素12-14份、硬酯酸镁1.5-2.5份、二氧化硅1.5-2.5份。
最优选的，
头孢地尼胶囊由如下重量组分组成：头孢地尼100份、乳糖18份、羟丙纤维素14份、硬酯酸镁2.5份、二氧化硅2.5份。
头孢地尼胶囊由如下重量组分组成：头孢地尼100份、乳糖20份、羟丙纤维素14份、硬酯酸镁1.5份、二氧化硅1.5份。
头孢地尼胶囊由如下重量组分组成：头孢地尼100份、乳糖20份、羟丙纤维素13份、硬酯酸镁2份、二氧化硅2份。
本发明胶囊剂可以避免头孢地尼原料味道苦有微臭的缺点；同时本发明处方中辅料组成比较简单，用量少，便于服用，减少杂质对产品质量的影响，提高了药物的生物利用度。
其中，本发明所述头孢地尼胶囊的处方是通过如下方法筛选确定的：
1、填充剂的选择：
本发明处方中，由于头孢地尼味道苦有微臭，在磷酸盐缓冲液(pH7.0)微溶，在水、乙醇或乙醚中不溶。选择了具有一定强度赋形作用的预交化淀粉、微晶纤维素、乳糖作为填充剂。其中，微晶纤维素具有吸附剂、助悬剂、稀释剂、崩解剂的作用。乳糖具有无吸湿性，化学稳定性好，流动性好等优点，加入到其它不易流动的物质内，可改进其流动性。
2、崩解剂的选择
本发明处方中添加崩解剂，作用在于使表面积增加，以使该胶囊剂的活性成分迅速释放，提高溶出度及生物利用度。优选交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、交联聚维酮中的一种或几种的混合物组合使用。特别是交联羧甲基纤维素钠具有依靠毛细管和溶胀作用起到崩解的效果，使整个胶囊润湿而促使崩解，自身吸水后充分膨胀，体积显著增大，使胶囊的粘结力瓦解而崩散，崩解力强；具有用量低、不影响胶囊剂的溶出、稳定性高等优点，不因为长期存放而降低崩解效果；流动性好，不受pH和粘度的影响；不溶于水，但它通过迅速吸水溶胀至体积为原来的4-8倍而起到崩解剂的作用。羟丙纤维素具有崩解剂和粘合剂作用，适用性较强，能迅速崩解，提高胶囊内在质量，并提高疗效，制得的胶囊长期保存崩解度不受影响。
3、促崩解剂的选择：
本发明处方中采用二氧化硅作为促崩解剂，其不仅可改善粉末、颗粒的流动性，还有利于水分渗入颗粒，能提高难溶性药物的溶出速率。
4、其他辅料的选择：
本发明处方中其他辅料主要为润滑剂，即硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉的一种或几种，优选硬脂酸镁、二氧化硅作为润滑剂。硬脂酸镁具有助流剂的作用，制成的颗粒具有很好的流动性，使颗粒光洁美观。二氧化硅既具有润滑作用又起到促进崩解的作用。
5、制剂处方筛选的正交试验：
分别选取头孢地尼、乳糖、羟丙纤维素不同用量作为考察的主要因素，以装量差异为考察指标，采用L9(3３)表安排实验，实验因素水平及正交试验结果如下：
表1制剂处方筛选正交试验因素水平表
表2制剂处方筛选直观分析表
根据上述实验结果确定的优选处方组成为：头孢地尼100、乳糖20、羟丙纤维素14、硬酯酸镁1.5、二氧化硅1.5。
6、最佳制剂处方的筛选：
表3处方1-5的原辅料用量
表4处方1-5各项数据结果
| 项目 | 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | 处方5 |
| 物料流动性 | 较好 | 较好 | 较好 | 较好 | 好 |
| 溶出度 | 较快 | 较快 | 较快 | 较快 | 快 |
| 影响有关物质 | 一般 | 一般 | 一般 | 一般 | 影响小 |
| 收率 | 一般 | 一般 | 较好 | 较好 | 好 |
根据上表结果显示：根据处方1-5制备得到的头孢地尼胶囊，从物料流动性、溶出度、有关物质以及收率等几方面进行评价，最佳的制剂为处方5。
7、与现有分散片的对比
表5本发明头孢地尼胶囊与市售的头孢地尼分散片处方比较
| 处方 | 原料量／mg | 辅料量／mg |
| 头孢地尼胶囊 | 100 | 37 |
| 头孢地尼分散片 | 100 | 197 |
通过比较本发明头孢地尼胶囊与市售的头孢地尼分散片处方，可见，分散片中辅料量约是本发明处方辅料量的5倍多。由于头孢地尼原料味苦，有臭味，所以现有技术中多通过增加辅料用量来克服上述缺点，以达到改善制剂口味的效果。但是，辅料的增加一方面会影响制剂的溶出度，另一方面势必会增加产品的成本。本发明中，通过对辅料种类和各辅料配比的筛选，在减少辅料用量近80％的情况下，同样实现了降低原料苦味及臭味，提高制剂口感及溶出度的效果。显然，本发明处方与现有技术相比，具有辅料用量少，产品成本低，制剂装量少，装量范围小，生产操作方便等显著优点。同时，通过辅料的干扰实验证明，本处方所用辅料在HPLC中均无干扰峰。
本发明又一目的在于提供一种头孢地尼胶囊的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)原辅料预处理：将处方量的头孢地尼与填充剂过200目筛，崩解剂与其它辅料混合过60目筛，促崩解剂过120目筛；将头孢地尼与填充剂混合过60目筛，备用。
(2)混合：将所得头孢地尼与填充剂的混合物，连同剩余的崩解剂、促崩解剂和其它辅料一起加入至三维运动混合机混合35～50分钟；
(3)填充：将混合均匀的混粉加入到填充机中，控制真空压力-0.02～-０.06MPa，计量盘间距0.04～1mm；填充速度1200～1300粒／分钟，药柱在旋转的计量盘内经过五次充填压实而成；
(4)泡罩包装：将填充后的胶囊检验装量差异、溶出度，控制好热封压力、上下加热温度160℃～195℃，然后进行泡罩包装。
优选的，头孢地尼胶囊的制备方法包括如下步骤：
(1)原辅料预处理：将处方的头孢地尼、乳糖过200目筛，羟丙纤维素、硬酯酸镁混合过60目筛，二氧化硅过120目筛；将头孢地尼原料和乳糖混合过60目筛，备用；
(2)混合：将所得头孢地尼与乳糖的混合物，连同剩余的羟丙纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅一起加入至三维运动混合机混合35～50分钟；
(3)填充：将混合均匀的混粉加入到填充机中，控制真空压力-0.02～-０.06MPa，计量盘间距0.04～１mm；填充速度1200～1300粒／分钟，药柱在旋转的计量盘内经过五次充填压实而成；
(4)泡罩包装：将填充后的胶囊检验装量差异、溶出度，控制好热封压力、上下加热温度160℃～195℃，然后进行泡罩包装。
为了进一步说明本发明中所述头孢地尼胶囊原辅料的混合均匀性，制备方法应用于大生产的可行性和稳定性，以及设备参数对物料成型性的影响，对各工艺步骤进行了如下考察。
1、对原、辅料处理步骤的考察
①目的
主要对过筛效果的考察。
②过程
称量过筛前后原辅料重量，计算收率。
③取样记录和检验结果
表6过筛工序检验结果
| 原辅料 | 过筛前重量／kg | 过筛后重量／kg | 收率／％ | 起球 | 吸潮 | 静电 |
| 混合辅料 | 14.52 | 14.48 | 99.7 | 轻微 | 无 | 无 |
| 头孢地尼与乳糖混合物 | 119.36 | 119.26 | 99.9 | 无 | 无 | 无 |
| 二氧化硅 | 1.94 | 1.9１ | 98.5 | 无 | 无 | 无 |
可见，过筛后原辅料收率均高于98％，符合药物制剂中原辅料预处理的要求。
2、对混合步骤的考察
①目的
保证物料混合均匀。
②过程
预计混合时间为35～50min，分别于混合35、40、45、50分钟取样；分别在上、中、下三层取7个点，每点取样１０g用于测定均匀度。
③取样记录和检验结果
表7混合工序含量均匀度检验结果
| 取样时间／Min | 取样量／g | RSD％ |
| 35 | 70 | 0.83 |
| 40 | 70 | 0.72 |
| 45 | 70 | ０.73 |
| 50 | 70 | 0.86 |
表8混合工序检验结果记录
| 取样量／g | 含量／％ | 干燥失重／％ |
| 30 | 70.1 | 1.50 |
可见，按照本发明方法进行制备后，制得的头孢地尼胶囊的均匀度RSD≤1％，干燥失重≤2.5％，含量66.4％～75.3％，均符合胶囊剂成品的质量要求。
3、对胶囊填充步骤的考察
①目的
保证填充药粉质量合格。
②过程
将混合均匀的混粉加入到填充机中，控制真空压力-0.02～-０.06MPa，计量盘间距0.04～１mm；填充速度1200粒／分钟，药柱在旋转的计量盘内经过五次充填压实而成。
确定适当的速度后，根据装囊时间设定每15min检查10粒平均装量，并随时检查每粒装量，前、中、后检测装量差异、溶出度。
③取样记录和检验结果
表9填充工序检验结果记录
| 填充 | 取样量／g | 溶出／％ | 装量差异／％ |
| 前 | 10 | 94.3 | ±5.0 |
| 由 | 10 | 95.2 | ±5.0 |
| 后 | 10 | 95.6 | ±5.0 |
可见，按照本发明方法进行制备后，制得的头孢地尼胶囊溶出度≥80.0％，装量差异≤±8.0％，均符合胶囊剂成品的质量要求。
4、对泡罩步骤的考察
①目的
保证泡罩胶囊质量合格。
②过程
泡罩填充后的胶囊，控制好热封压力、运行速度、热封温度(160℃～195℃)参数，前、中、后取样。
③取样记录和检验结果
表10泡罩工序检验结果记录
| 泡罩 | 取样量／板 | 溶出／％ | 气密性／％ |
| 前 | 10 | 94.5 | 100 |
| 中 | 10 | 95.5 | 100 |
| 后 | 10 | 94.9 | 100 |
可见，按照本发明方法制备得到的头孢地尼胶囊，溶出度≥80.0％、密封性100％，质量合格。
5、处方工艺筛选的正交试验
分别选取填充前不同工艺、头孢地尼粒度、乳糖粒度作为考察的主要因素，以测定溶出度、装量差异为考察指标，采用L9(33)表安排实验，实验因素水平及正交试验结果如下：
表１1正交试验因素水平表
表12直观分析表
表13方差分析表
| 因素 | 偏差平方和 | 自由度 | F比 | F临界值 |
| 不同工艺 | 48.667 | 2 | 0.295 | 5.140 |
| 头孢地尼粒度 | 438.000 | 2 | 2.653 | 5.140 |
| 乳糖粒度 | 8.667 | 2 | 0.052 | 5.140 |
| 误差 | 495.33 | 6 |
头孢地尼胶囊在经过上述的实验与分析比较后，直接填充的工艺、头孢地尼的粒度200目、乳糖的粒度200目的填充胶囊溶出度好、装量差异小。
6、不同填充工艺的对比考察
①目的
保证填充药粉质量合格。对比全粉填充与制粒后填充的工艺区别。其中全粉填充是指本发明所述将头孢地尼原辅料混合均匀后直接进行填充的工艺，制粒后填充是指先经过干法制粒后再进行填充。
②过程
将混合均匀的混粉填充和制粒后的颗粒分别加入填充机，按控制真空压力-0.02～-0.06MPa，计量盘间距0.04～1mm，填充速度1200粒／分钟。
确定适当的速度后，根据装囊时间设定每15min检查10粒平均装量，并随时检查每粒装量，填充的前、中、后检测质量外观、装量差异、溶出度。
③取样记录和检验结果
表14填充工序检查记录
可见，全粉填充工艺比制粒后填充工艺的胶囊装量、溶出度好，均符合胶囊剂成品的质量要求，即溶出度≥80.0％，装量差异≤±8.0％。
综上可知，本发明所述头孢地尼胶囊与现有分散片相比辅料量减少了80％，其显著降低了原料苦味，在制备过程中将头孢地尼原料与乳糖混合过筛，可以减少原料在处理过程中产生静电并能够与乳糖充分混合，在一定程度上改善流动性的情况。同时，头孢地尼胶囊采用三维运动混合机的混合，使原辅料的混合更均匀充分，通过填充泡罩，具有稳定性高的优点，其显著避免了原料苦味、制剂稳定质量可控、药物溶出好、临床用药更加安全有效。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
制剂处方：
| 品名 | 每粒量(mg) |
| 头孢地尼 | 100 |
| 微晶纤维素 | 10 |
| 乳糖 | 10 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 5 |
| 羟丙纤维素 | 10 |
| 二氧化硅 | 5 |
| 硬脂酸镁 | 5 |
| 合计 | 145 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：将处方的头孢地尼、微晶纤维素、乳糖过200目筛，交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、硬酯酸镁混合过60目筛，二氧化硅过120目筛；将头孢地尼原料和微晶纤维素、乳糖混合过60目筛，备用；
(2)混合：将所得头孢地尼与微晶纤维素、乳糖的混合物，连同剩余的交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅一起加入至三维运动混合机混合35分钟；
(3)填充：将混合均匀的混粉加入到填充机中，控制真空压力-0.02～-０.06MPa，计量盘间距0.04～１mm；填充速度1200～1300粒／分钟，药柱在旋转的计量盘内经过五次充填压实而成；
(4)泡罩包装：将填充后的胶囊检验装量差异、溶出度，控制好热封压力、上下加热温度160℃～195℃，然后进行泡罩包装。
实施例2：
制剂处方：
| 品名 | 每粒量(mg) |
| 头孢地尼 | 100 |
| 乳糖 | 20 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 5 |
| 羟丙纤维素 | １０ |
| 二氧化硅 | 5 |
| 硬脂酸镁 | 5 |
| 合计 | 145 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：将处方的头孢地尼、乳糖过200目筛，交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、硬酯酸镁混合过60目筛，二氧化硅过120目筛；将头孢地尼原料和乳糖混合过60目筛，备用；
(2)混合：将所得头孢地尼与乳糖的混合物，连同剩余的交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅一起加入至三维运动混合机混合40分钟；
(3)填充：将混合均匀的混粉加入到填充机中，控制真空压力-0.02～-０.06MPa，计量盘间距0.04～１mm；填充速度1200～1300粒／分钟，药柱在旋转的计量盘内经过五次充填压实而成；
(4)泡罩包装：将填充后的胶囊检验装量差异、溶出度，控制好热封压力、上下加热温度160℃～195℃，然后进行泡罩包装。
实施例3：
制剂处方：
| 品名 | 每粒量(mg) |
| 头孢地尼 | 100 |
| 乳糖 | 20 |
| 羟丙纤维素 | 15 |
| 二氧化硅 | 5 |
| 硬脂酸镁 | 5 |
| 合计 | 145 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：将处方的头孢地尼、乳糖过200目筛，羟丙纤维素、硬酯酸镁混合过60目筛，二氧化硅过120目筛；将头孢地尼原料和乳糖混合过60目筛，备用；
(2)混合：将所得头孢地尼与乳糖的混合物，连同剩余的羟丙纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅一起加入至三维运动混合机混合45分钟；
(3)填充：将混合均匀的混粉加入到填充机中，控制真空压力-0.02～-０.06MPa，计量盘间距0.04～１mm；填充速度1200～1300粒／分钟，药柱在旋转的计量盘内经过五次充填压实而成；
(4)泡罩包装：将填充后的胶囊检验装量差异、溶出度，控制好热封压力、上下加热温度160℃～195℃，然后进行泡罩包装。
实施例4：
制剂处方：
| 品名 | 每粒量(mg) |
| 头孢地尼 | 100 |
| 乳糖 | 20 |
| 羟丙纤维素 | 13 |
| 二氧化硅 | 5 |
| 硬脂酸镁 | 5 |
| 合计 | 143 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：将处方的头孢地尼、乳糖过200目筛，羟丙纤维素、硬酯酸镁混合过60目筛，二氧化硅过120目筛；将头孢地尼原料和乳糖混合过60目筛，备用；
(2)混合：将所得头孢地尼与乳糖的混合物，连同剩余的羟丙纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅一起加入至三维运动混合机混合50分钟；
(3)填充：将混合均匀的混粉加入到填充机中，控制真空压力-0.02～-０.06MPa，计量盘间距0.04～１mm；填充速度1200～1300粒／分钟，药柱在旋转的计量盘内经过五次充填压实而成；
(4)泡罩包装：将填充后的胶囊检验装量差异、溶出度，控制好热封压力、上下加热温度160℃～195℃，然后进行泡罩包装。
实施例5：
制剂处方：
| 品名 | 每粒量(mg) |
| 头孢地尼 | 100 |
| 乳糖 | 20 |
| 羟丙纤维素 | 13 |
| 二氧化硅 | 2 |
| 硬脂酸镁 | 2 |
| 合计 | 137 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：将处方的头孢地尼、乳糖过200目筛，羟丙纤维素、硬酯酸镁混合过60目筛，二氧化硅过120目筛；将头孢地尼原料和乳糖混合过60目筛，备用；
(2)混合：将所得头孢地尼与乳糖的混合物，连同剩余的羟丙纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅一起加入至三维运动混合机混合35分钟；
(3)填充：将混合均匀的混粉加入到填充机中，控制真空压力-0.02～-０.06MPa，计量盘间距0.04～１mm；填充速度1200～1300粒／分钟，药柱在旋转的计量盘内经过五次充填压实而成；
(4)泡罩包装：将填充后的胶囊检验装量差异、溶出度，控制好热封压力、上下加热温度160℃～195℃，然后进行泡罩包装。
实施例6：
制剂处方：
| 品名 | 每粒量(mg) |
| 头孢地尼 | 90 |
| 乳糖 | 25 |
| 羟丙纤维素 | 14 |
| 二氧化硅 | 5 |
| 硬脂酸镁 | 4 |
| 合计 | 138 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：将处方的头孢地尼、乳糖过200目筛，羟丙纤维素、硬酯酸镁混合过60目筛，二氧化硅过120目筛；将头孢地尼原料和乳糖混合过60目筛，备用；
(2)混合：将所得头孢地尼与乳糖的混合物，连同剩余的羟丙纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅一起加入至三维运动混合机混合35分钟；
(3)填充：将混合均匀的混粉加入到填充机中，控制真空压力-0.02～-０.06MPa，计量盘间距0.04～１mm；填充速度1200～１300粒／分钟，药柱在旋转的计量盘内经过五次充填压实而成；
(4)泡罩包装：将填充后的胶囊检验装量差异、溶出度，控制好热封压力、上下加热温度160℃～195℃，然后进行泡罩包装。
实施例7：
制剂处方：
| 品名 | 每粒量(mg) |
| 头孢地尼 | 90 |
| 预胶化淀粉 | 22 |
| 羟丙纤维素 | 15 |
| 二氧化硅 | 4 |
| 硬脂酸镁 | 5 |
| 合计 | １36 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：将处方的头孢地尼、预胶化淀粉过200目筛，羟丙纤维素、硬酯酸镁混合过60目筛，二氧化硅过120目筛；将头孢地尼原料和预胶化淀粉混合过60目筛，备用；
(2)混合：将所得头孢地尼与预胶化淀粉的混合物，连同剩余的羟丙纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅一起加入至三维运动混合机混合40分钟；
(3)填充：将混合均匀的混粉加入到填充机中，控制真空压力-0.02～-０.06MPa，计量盘间距0.04～１mm；填充速度1200～1300粒／分钟，药柱在旋转的计量盘内经过五次充填压实而成；
(4)泡罩包装：将填充后的胶囊检验装量差异、溶出度，控制好热封压力、上下加热温度160℃～195℃，然后进行泡罩包装。
实施例8：
制剂处方：
| 品名 | 每粒量(mg) |
| 头孢地尼 | 95 |
| 乳糖 | 23 |
| 交联甲基纤维素钠 | 14 |
| 二氧化硅 | 4 |
| 硬脂酸镁 | 4 |
| 合计 | 140 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：将处方的头孢地尼、乳糖过200目筛，交联甲基纤维素钠、硬酯酸镁混合过60目筛，二氧化硅过120目筛；将头孢地尼原料和乳糖混合过60目筛，备用；
(2)混合：将所得头孢地尼与乳糖的混合物，连同剩余的交联甲基纤维素钠、硬脂酸镁、二氧化硅一起加入至三维运动混合机混合45分钟；
(3)填充：将混合均匀的混粉加入到填充机中，控制真空压力-0.02～-０.06MPa，计量盘间距0.04～１mm；填充速度1200～1300粒／分钟，药柱在旋转的计量盘内经过五次充填压实而成；
(4)泡罩包装：将填充后的胶囊检验装量差异、溶出度，控制好热封压力、上下加热温度160℃～195℃，然后进行泡罩包装。
实施例9：
制剂处方：
| 品名 | 每粒量(mg) |
| 头孢地尼 | 95 |
| 乳糖 | 20 |
| 羟丙纤维素 | 14 |
| 二氧化硅 | 4 |
| 滑石粉 | 4 |
| 合计 | 137 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：将处方的头孢地尼、乳糖过200目筛，羟丙纤维素、滑石粉混合过60目筛，二氧化硅过120目筛：将头孢地尼原料和乳糖混合过60目筛，备用；
(2)混合：将所得头孢地尼与乳糖的混合物，连同剩余的羟丙纤维素、滑石粉、二氧化硅一起加入至三维运动混合机混合50分钟：
(3)填充：将混合均匀的混粉加入到填充机中，控制真空压力-0.02～-０.06MPa，计量盘间距0.04～１mm；填充速度1200～1300粒／分钟，药柱在旋转的计量盘内经过五次充填压实而成；
(4)泡罩包装：将填充后的胶囊检验装量差异、溶出度，控制好热封压力、上下加热温度160℃～195℃，然后进行泡罩包装。
实施例10：
制剂处方：
| 品名 | 每粒量(mg) |
| 头孢地尼 | 100 |
| 微晶纤维素 | 20 |
| 羟丙纤维素 | 13 |
| 二氧化硅 | 2 |
| 硬脂酸镁 | 2 |
| 合计 | 137 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：将处方的头孢地尼、微晶纤维素过200目筛，羟丙纤维素、硬酯酸镁混合过60目筛，二氧化硅过120目筛；将头孢地尼原料和微晶纤维素混合过60目筛，备用；
(2)混合：将所得头孢地尼与微晶纤维素的混合物，连同剩余的羟丙纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅一起加入至三维运动混合机混合35分钟；
(3)填充：将混合均匀的混粉加入到填充机中，控制真空压力-0.02～-０.06MPa，计量盘间距0.04～１mm；填充速度1200～1300粒／分钟，药柱在旋转的计量盘内经过五次充填压实而成；
(4)泡罩包装：将填充后的胶囊检验装量差异、溶出度，控制好热封压力、上下加热温度160℃～195℃，然后进行泡罩包装。
实施例11：
制剂处方：
| 品名 | 每粒量(mg) |
| 头孢地尼 | 100 |
| 微晶纤维素 | 18 |
| 羟丙纤维素 | 14 |
| 二氧化硅 | 3 |
| 硬脂酸镁 | 3 |
| 合计 | 138 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：将处方的头孢地尼、微晶纤维素过200目筛，羟丙纤维素、硬酯酸镁混合过60目筛，二氧化硅过120目筛；将头孢地尼原料和微晶纤维素混合过60目筛，备用；
(2)混合：将所得头孢地尼与微晶纤维素的混合物，连同剩余的羟丙纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅一起加入至三维运动混合机混合35分钟；
(3)填充：将混合均匀的混粉加入到填充机中，控制真空压力-0.02～-０.06MPa，计量盘间距0.04～１mm；填充速度1200～1300粒／分钟，药柱在旋转的计量盘内经过五次充填压实而成；
(4)泡罩包装：将填充后的胶囊检验装量差异、溶出度，控制好热封压力、上下加热温度160℃～195℃，然后进行泡罩包装。
实施例12：
制剂处方：
| 品名 | 每粒量(mg) |
| 头孢地尼 | 105 |
| 乳糖 | 17 |
| 交联聚维酮 | 12 |
| 二氧化硅 | 2 |
| 硬脂酸镁 | 4 |
| 合计 | 140 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：将处方的头孢地尼、乳糖过200目筛，交联聚维酮、硬酯酸镁混合过60目筛，二氧化硅过120目筛；将头孢地尼原料和乳糖混合过60目筛，备用；
(2)混合：将所得头孢地尼与乳糖的混合物，连同剩余的交联聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅一起加入至三维运动混合机混合40分钟；
(3)填充：将混合均匀的混粉加入到填充机中，控制真空压力-0.02～-０.06MPa，计量盘间距0.04～１mm；填充速度1200～1300粒／分钟，药柱在旋转的计量盘内经过五次充填压实而成；
(4)泡罩包装：将填充后的胶囊检验装量差异、溶出度，控制好热封压力、上下加热温度160℃～195℃，然后进行泡罩包装。
实施例13：
制剂处方：
| 品名 | 每粒量(mg) |
| 头孢地尼 | 105 |
| 乳糖 | 16 |
| 羟丙纤维素 | 12 |
| 二氧化硅 | 2 |
| 硬脂酸镁 | 3 |
| 合计 | 138 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：将处方的头孢地尼、乳糖过200目筛，羟丙纤维素、硬酯酸镁混合过60目筛，二氧化硅过120目筛；将头孢地尼原料和乳糖混合过60目筛，备用；
(2)混合：将所得头孢地尼与乳糖的混合物，连同剩余的羟丙纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅一起加入至三维运动混合机混合35分钟；
(3)填充：将混合均匀的混粉加入到填充机中，控制真空压力-0.02～-０.06MPa，计量盘间距0.04～１mm；填充速度1200～1300粒／分钟，药柱在旋转的计量盘内经过五次充填压实而成；
(4)泡罩包装：将填充后的胶囊检验装量差异、溶出度，控制好热封压力、上下加热温度160℃～195℃，然后进行泡罩包装。
实施例14：
制剂处方：
| 品名 | 每粒量(mg) |
| 头孢地尼 | 110 |
| 乳糖 | 15 |
| 羟丙纤维素 | 11 |
| 二氧化硅 | 4 |
| 合计 | 140 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：将处方的头孢地尼、乳糖过200目筛，羟丙纤维素过60目筛，二氧化硅过120目筛；将头孢地尼原料和乳糖混合过60目筛，备用；
(2)混合：将所得头孢地尼与乳糖的混合物，连同剩余的羟丙纤维素、二氧化硅一起加入至三维运动混合机混合40分钟；
(3)填充：将混合均匀的混粉加入到填充机中，控制真空压力-0.02～-０.06MPa，计量盘间距0.04～１mm；填充速度1200～1300粒／分钟，药柱在旋转的计量盘内经过五次充填压实而成；
(4)泡罩包装：将填充后的胶囊检验装量差异、溶出度，控制好热封压力、上下加热温度160℃～195℃，然后进行泡罩包装。
实施例15：
制剂处方：
| 品名 | 每粒量(mg) |
| 头孢地尼 | 100 |
| 乳糖 | 18 |
| 羟丙纤维素 | 14 |
| 二氧化硅 | 2.5 |
| 硬脂酸镁 | 2.5 |
| 合计 | 137 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：将处方的头孢地尼、乳糖过200目筛，羟丙纤维素、硬酯酸镁混合过60目筛，二氧化硅过120目筛；将头孢地尼原料和乳糖混合过60目筛，备用；
(2)混合：将所得头孢地尼与乳糖的混合物，连同剩余的羟丙纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅一起加入至三维运动混合机混合35分钟；
(3)填充：将混合均匀的混粉加入到填充机中，控制真空压力-0.02～-０.06MPa，计量盘间距0.04～１mm；
填充速度1200～1300粒／分钟，药柱在旋转的计量盘内经过五次充填压实而成；
(4)泡罩包装：将填充后的胶囊检验装量差异、溶出度，控制好热封压力、上下加热温度160℃～195℃，然后进行泡罩包装。
实施例16：
制剂处方：
| 品名 | 每粒量(mg) |
| 头孢地尼 | 100 |
| 乳糖 | 20 |
| 羟丙纤维素 | 14 |
| 二氧化硅 | 1.5 |
| 硬脂酸镁 | 1.5 |
| 合计 | 137 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：将处方的头孢地尼、乳糖过200目筛，羟丙纤维素、硬酯酸镁混合过60目筛，二氧化硅过120目筛；将头孢地尼原料和乳糖混合过60目筛，备用；
(2)混合：将所得头孢地尼与乳糖的混合物，连同剩余的羟丙纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅一起加入至三维运动混合机混合50分钟；
(3)填充：将混合均匀的混粉加入到填充机中，控制真空压力-0.02～-０.06MPa，计量盘间距0.04～１mm；填充速度1200～1300粒／分钟，药柱在旋转的计量盘内经过五次充填压实而成；
(4)泡罩包装：将填充后的胶囊检验装量差异、溶出度，控制好热封压力、上下加热温度160℃～195℃，然后进行泡罩包装。
实施例17：
制剂处方：
| 品名 | 每粒量(mg) |
| 头孢地尼 | 11０ |
| 乳糖 | 17 |
| 羟丙纤维素 | 10 |
| 二氧化硅 | 1 |
| 硬脂酸镁 | 1 |
| 合计 | 139 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：将处方的头孢地尼、乳糖过200目筛，羟丙纤维素、硬酯酸镁混合过60目筛，二氧化硅过120目筛；将头孢地尼原料和乳糖混合过60目筛，备用；
(2)混合：将所得头孢地尼与乳糖的混合物，连同剩余的羟丙纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅一起加入至三维运动混合机混合35分钟；
(3)填充：将混合均匀的混粉加入到填充机中，控制真空压力-0.02～-０.06MPa，计量盘间距0.04～１mm；填充速度1200～1300粒／分钟，药柱在旋转的计量盘内经过五次充填压实而成；
(4)泡罩包装：将填充后的胶囊检验装量差异、溶出度，控制好热封压力、上下加热温度160℃～195℃，然后进行泡罩包装。
实施例18：
制剂处方：
| 品名 | 每粒量(mg) |
| 头孢地尼 | 105 |
| 预胶化淀粉 | 8 |
| 乳糖 | 10 |
| 交联聚维酮 | 6 |
| 羟丙纤维素 | 8 |
| 二氧化硅 | 4 |
| 滑石粉 | 4 |
| 合计 | 145 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：将处方的头孢地尼、乳糖、预胶化淀粉过200目筛，交联聚维酮、羟丙纤维素、滑石粉混合过60目筛，二氧化硅过120目筛；将头孢地尼原料、乳糖和预胶化淀粉混合过60目筛，备用；(2)混合：将所得头孢地尼与乳糖、预胶化淀粉的混合物，连同剩余的交联聚维酮、羟丙纤维素、滑石粉、二氧化硅一起加入至三维运动混合机混合35分钟；
(3)填充：将混合均匀的混粉加入到填充机中，控制真空压力-0.02～-０.06MPa，计量盘间距0.04～1mm；填充速度1200～1300粒／分钟，药柱在旋转的计量盘内经过五次充填压实而成；
(4)泡罩包装：将填充后的胶囊检验装量差异、溶出度，控制好热封压力、上下加热温度160℃～195℃，然后进行泡罩包装。
实施例19：
制剂处方：
| 品名 | 每粒量(mg) |
| 头孢地尼 | 98 |
| 微晶纤维素 | 10 |
| 预胶化淀粉 | 12 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 5 |
| 交联聚维酮 | 8 |
| 二氧化硅 | 3 |
| 硬脂酸镁 | 3 |
| 合计 | 139 |
制备工艺：
(1)原辅料预处理：将处方的头孢地尼、微晶纤维素、预胶化淀粉过200目筛，交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、硬酯酸镁混合过60目筛，二氧化硅过120目筛；将头孢地尼原料和微晶纤维素、预胶化淀粉混合过60目筛，备用；
(2)混合：将所得头孢地尼与、微晶纤维素、预胶化淀粉的混合物，连同剩余的交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、硬酯酸镁、二氧化硅一起加入至三维运动混合机混合45分钟；
(3)填充：将混合均匀的混粉加入到填充机中，控制真空压力-0.02～-０.06MPa，计量盘间距0.04～1mm；填充速度1200～1300粒／分钟，药柱在旋转的计量盘内经过五次充填压实而成；
(4)泡罩包装：将填充后的胶囊检验装量差异、溶出度，控制好热封压力、上下加热温度160℃～195℃，然后进行泡罩包装。
Claims (13)
1.一种头孢地尼胶囊，其特征在于，由如下重量组分组成：头孢地尼90-110份，填充剂15-25份、崩解剂10-15份、促崩解剂1-5份和其他辅料1-5份。
2.根据权利要求1所述头孢地尼胶囊，其特征在于，由如下重量组分组成：头孢地尼95-105份，填充剂15-23份、崩解剂12-14份、促崩解剂1.5-2.5份和其他辅料1.5-2.5份。
3.根据权利要求１所述头孢地尼胶囊，其特征在于，所述填充剂可以是预交化淀粉、乳糖或微晶纤维素中的一种或几种，崩解剂可以是交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素或交联聚维酮中的一种或几种，促崩解剂可以是二氧化硅，其他辅料可以是硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述头孢地尼胶囊，其特征在于，由如下重量组分组成：头孢地尼90-110份、乳糖15-25份、羟丙纤维素10-15份、硬酯酸镁1-5份、二氧化硅１-5份。
5.根据权利要求4所述头孢地尼胶囊，其特征在于，由如下重量组分组成：头孢地尼95-105份、乳糖15-23份、羟丙纤维素12-14份、硬酯酸镁1.5-2.5份、二氧化硅1.5-2.5份。
6.根据权利要求4所述头孢地尼胶囊，其特征在于，由如下重量组分组成：头孢地尼胶囊由如下重量组分组成：头孢地尼100份、乳糖18份、羟丙纤维素14份、硬酯酸镁2.5份、二氧化硅2.5份。
7.根据权利要求4所述头孢地尼胶囊，其特征在于，由如下重量组分组成：头孢地尼胶囊由如下重量组分组成：头孢地尼100份、乳糖20份、羟丙纤维素14份、硬酯酸镁1.5份、二氧化硅1.5份。
8.根据权利要求4所述头孢地尼胶囊，其特征在于，由如下重量组分组成：头孢地尼胶囊由如下重量组分组成：头孢地尼100份、乳糖20份、羟丙纤维素13份、硬酯酸镁2份、二氧化硅2份。
9.一种权利要求1所述头孢地尼胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)原辅料预处理；
(2)混合；
(3)填充；
(4)泡罩包装。
10.根据权利要求9所述头孢地尼胶囊的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中原辅料预处理工艺为：将处方量的头孢地尼与填充剂过200目筛，崩解剂与其它辅料混合过60目筛，促崩解剂过120目筛；将头孢地尼与填充剂混合过60目筛，备用。
11.根据权利要求9所述头孢地尼胶囊的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)混合工艺为：将所得头孢地尼与填充剂的混合物，连同剩余的崩解剂、促崩解剂和其它辅料一起加入至三维运动混合机混合35～50分钟。
12.根据权利要求9所述头孢地尼胶囊的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)填充工艺为：将混合均匀的混粉加入到填充机中，控制真空压力-0.02～-０.06MPa，计量盘间距0.04～１mm；填充速度1200～1300粒／分钟，药柱在旋转的计量盘内经过五次充填压实而成。
13.根据权利要求9所述头孢地尼胶囊的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)泡罩包装工艺为：将填充后的胶囊检验装量差异、溶出度，控制好热封压力、上下加热温度160℃～195℃，然后进行泡罩包装。14、根据权利要求10-13任一所述制备方法，其特征在于，所述填充剂为乳糖，崩解剂为羟丙纤维素，其它辅料为硬酯酸镁，促崩解剂为二氧化硅。
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