CN104688743B - 一种头孢丙烯干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种头孢丙烯干混悬剂，其按以下步骤制备：（1）将稀释剂、微晶纤维素&羧甲基纤维素钠，置湿法制粒机内预混；（2）再加入助溶剂和润湿剂进行湿法制粒；（3）干燥整粒，标记为物料A；（4）将头孢丙烯、助悬剂以及润滑剂按照等量递加的方式与物料A混合，混合均匀后分装即得头孢丙烯干混悬剂；其中，所述助悬剂选自黄原胶、羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素中的一种；所述微晶纤维素&羧甲基纤维素钠与所述助悬剂重量比例为2:1～8:1；所述润湿剂为1wt%的枸橼酸水溶液。本发明的产品杂质含量低、溶出度高、稳定性好、主药分散均匀，且制备工序简单，无需使用特殊设备，可适应工业化大生产。

Description

一种头孢丙烯干混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种干混悬剂，具体涉及一种头孢丙烯干混悬剂及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

干混悬剂是一种由难溶性药物与适宜辅料制成的粉状物或粒状物，使用时加水振摇即可分散成混悬液供患者口服。因此，在干混悬剂的制备过程中，需加入助悬剂，以使所制干混悬剂符合质量要求，即：加水形成混悬液后，药物微粒应均匀分散，不会迅速下沉；即使静置导致沉降后也不应结成饼块，再经振摇后应迅速再分散。干混悬剂既具有固体制剂的携带方便、稳定性好的特点，又具有液体制剂便于服用(尤其适合吞咽有困难的儿童患者或老年患者)的优势，因此，倍受国内外药剂工作者和患者欢迎。

头孢丙烯是1991年底美国FDA批准上市的第二代口服头孢菌素，其广谱抗菌作用相当显著，能有效阻碍细菌细胞壁的合成，从而导致细菌的溶解死亡。头孢丙烯不仅对肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰氏阳性菌有较好的抵抗活，其对青霉素中度敏感肺炎链球菌也有较强的抑制作用。其生物利用度高，口服吸收良好，约有95％的剂量可被吸收。其半衰期较长，约为1.3小时(儿童1.6～2.1小时)，故用药方案简单，同时可节约患者的治疗成本。头孢丙烯具有良好的安全性，不良反应发生率低，为美国FDA批准的第一个可用于治疗儿童中耳炎和鼻窦炎的头孢菌素类抗生素，对咽炎和扁桃体炎也有很好的治疗效果。文献表明，患者空腹口服该药干混悬剂和片剂具有生物等效性，而前者具有易溶、矫味等特征，更适合儿童患者服用。

文献(《淮海医药》2014年)认为采用湿法制粒工艺制备的头孢丙烯干混悬剂产品质量稳定、良好，但是文献中仅对影响因素试验做了性状、沉降体积比以及含量的考察，然而湿法制粒工艺一般都会增大产品的杂质，不利于产品的稳定性。另外，头孢丙烯属于β内酰胺类抗生素，对湿热不稳定。中国专利CN102836129B公开了一种头孢丙烯干混悬剂及其制法，该方法采用干式造粒工艺，头孢丙烯和纤维素类衍生物通过适当的压力紧密结合后，有效阻止头孢丙烯的β内酰胺环开环降解，从而提高其稳定性，但该方法所得产品的主药分散性差，导致服用剂量不准确，从而使得药物疗效无法保证。

公开号为CN103432076A的中国专利申请公开了一种对部分辅料进行湿法制粒，外加甜味剂、芳香剂和头孢丙烯，并将外加物料与湿粒直接混合的制备方法。该方法虽然避开了头孢丙烯湿法制粒，使其免受湿热的影响，但是湿法制粒过程中加入了有机溶剂乙醇，增大了有机溶媒残留的风险。并且，由于头孢丙烯含量较低，采用直接混合的方法很容易导致其分散不均，甚至出现分层，从而影响产品的质量。

发明内容

本发明为解决现有技术中存在的杂质多、主药含量不均及有机溶媒残留等问题，提供一种头孢丙烯干混悬剂及其制备方法，所制产品杂质含量低、溶出度高、稳定性好、主药分散均匀，且工序简单，无需使用特殊设备，可适应工业化大生产。

本发明是这样实现的：

头孢丙烯干混悬剂，按以下步骤制备：

(1)将稀释剂、微晶纤维素&羧甲基纤维素钠，置湿法制粒机内预混；

(2)再加入助溶剂和润湿剂进行湿法制粒；

(3)干燥整粒，标记为物料A；

(4)将头孢丙烯、助悬剂以及润滑剂按照等量递加的方式与物料A混合，混合均匀后分装即得头孢丙烯干混悬剂；

其中，所述助悬剂选自黄原胶、羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素中的一种；所述微晶纤维素&羧甲基纤维素钠与所述助悬剂重量比例为2:1～8:1；所述润湿剂为1wt％的枸橼酸水溶液。

本发明中，所述微晶纤维素&羧甲基纤维素钠与所述助悬剂重量比优选为3.5:1～4.5:1；更优选为4:1。

本发明的第(2)步湿法制粒中还可加有消泡剂。

本发明的第(4)步中还可加有矫味剂、香精、色素，均按等量递加的方式与物料A混合。

本发明头孢丙烯干混悬剂中所用各原料的用量为：

本发明中，所述的稀释剂为蔗糖、甘露醇、山梨醇中的一种以上。所述的助溶剂为聚山梨酯或聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物中的一种。所述的香精为甜橙香精、桔子香精、草莓香精、混合浆果粉末香精中的一种以上。

用上述原料进行湿法制粒时，润湿剂的用量一般靠技术人员的经验来控制，即以“手握成团、轻压即散”为准。矫味剂、香精以及色素是否需要以及用量的多少，根据实际需求而定，余量由稀释剂补齐。

本发明中，头孢丙烯干混悬剂的制备方法包括以下步骤：

(1)将稀释剂、微晶纤维素&羧甲基纤维素钠分别过30目筛，然后置于湿法制粒机内预混3min，得预混物；

(2)向步骤1中的预混物中加入消泡剂、助溶剂和润湿剂，进行湿法造粒；

(3)通过真空出料将步骤2所得粒料置于沸腾干燥机中，55℃～65℃下干燥；过20目筛整粒，标记为物料A；

(4)将头孢丙烯、助悬剂、矫味剂、香精、色素以及润滑剂按照等量递加的方式与物料A混合，混合均匀后分装即得头孢丙烯干混悬剂。

本发明的方案将复配型辅料微晶纤维素&羧甲基纤维素钠、稀释剂预混再与助溶剂、消泡剂和润湿剂以湿法制粒形式制粒，将头孢丙烯与助悬剂按照等量递加的方式与湿法制粒所得物料混合，使得所制头孢丙烯干混悬剂的溶出度和沉降体积比的指标均处于较好水平。同时还具有单杂和总杂的含量低，均一性好的优势。由于生产过程对主药无湿热的不利影响，因此，制备工艺更易于操控，产品质量更加稳定，可适应工业化大生产应用。

具体实施方式

一、对比例1-4及实施例1-7的各处方总量均为2500mg，原料用量如表1记载，余量由蔗糖补足。

对比例1以及实施例1-7按以下步骤制备：

(1)将称取的稀释剂蔗糖、微晶纤维素&羧甲基纤维素钠分别过30目筛后，置湿法制粒机内预混3分钟；

(2)再加入助溶剂聚山梨酯80、消泡剂西甲硅油和润湿剂(已配制好的1wt％的枸橼酸水溶液)进行湿法制粒；

(3)通过真空出料置于沸腾干燥机，设置干燥温度为55℃～65℃干燥；过20目筛整粒，标记为物料A；

(4)将头孢丙烯、助悬剂(黄原胶、羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素中的一种)以及润滑剂二氧化硅，按照等量递加的方式与物料A混合，混合均匀后分装即得丙烯干混悬剂。

对比例2-4按以下步骤制备

(1)将称取的稀释剂蔗糖、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠分别过30目筛后，置湿法制粒机内预混3分钟；

(2)再加入助溶剂聚山梨酯80、消泡剂西甲硅油和润湿剂(已配制好的1wt％的枸橼酸水溶液)进行湿法制粒；

(3)通过真空出料置于沸腾干燥机，设置干燥温度为55℃～65℃干燥；过20目筛整粒，标记为物料A；

(4)将头孢丙烯、助悬剂(黄原胶、羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素中的一种)以及润滑剂二氧化硅，按照等量递加的方式与物料A混合，混合均匀后分装即得头孢丙烯干混悬剂。

表1

检测指标及方法：

按照2010版《中国药典》中沉降体积比的操作规定，进行3小时的沉降体积比测定，同时按照2010版《中国药典》修订版中头孢丙烯干混悬剂溶出度方法检测溶出。溶出度≥90％时，溶出结果较好。溶出度≤80％时，溶出度不合格。

结果如表2、表3所示：

表2

指标	对比例1	对比例2	对比例3	对比例4	实施例1
						沉降体积比	不合格	合格	合格	合格	合格
溶出度％	88	83	82	82	96

表3

二、本发明还通过在湿法制粒中添加消泡剂西甲硅油，在后期等量递加的混合方式中添加矫味剂、香精和色素的方式制备头孢丙烯，也均能实现本发明的发明目的，制备出溶出度和沉降体积比的指标均处于较好水平的头孢丙烯干混悬剂。实施例8～实施例11中，各处方总量均为2500g，原料用量如下记载，余量均由蔗糖补足。

实施例8-11均按下列步骤制备：

(1)将稀释剂、微晶纤维素&羧甲基纤维素钠分别过30目筛，然后置于湿法制粒机内预混3min，得预混物；

(2)向步骤1中的预混物中加入消泡剂、助溶剂和润湿剂，进行湿法造粒；

(3)通过真空出料将步骤2所得粒料置于沸腾干燥机中，55℃～65℃下干燥；过20目筛整粒，标记为物料A；

(4)将头孢丙烯、助悬剂、矫味剂、香精、色素以及润滑剂按照等量递加的方式与物料A混合，混合均匀后分装即得头孢丙烯干混悬剂。

实施例8(按制备1000袋量)

处方

实施例9(按制备1000袋量)

处方

实施例10(按制备1000袋量)

处方

实施例11(按制备1000袋量)

处方

对比1

处方(按制备1000袋量)

制备方法：

对比1的制备方法：

取上述头孢丙烯、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、蔗糖和甘露醇，进行均匀混合后，采取枸橼酸钠溶解60％乙醇制软材，20目筛制粒，真空40℃干燥，18目筛整粒。同时外加处方量的微粉硅胶、枸橼酸、阿司帕坦和草莓香精，混合均匀，分装即得头孢丙烯干混悬剂。

取本发明实施例8、实施例9、实施例10和实施例11与对比1分别在高温60℃、高湿RH90％±5％和光照4500LX±500LX条件下放置10天，对比结果如下：

表4

Claims (10)

1.一种头孢丙烯干混悬剂，其特征在于，按以下步骤制备：

(1)将稀释剂、微晶纤维素&羧甲基纤维素钠，置湿法制粒机内预混；

(2)再加入助溶剂和润湿剂进行湿法制粒；

(3)干燥整粒，标记为物料A；

(4)将头孢丙烯、助悬剂以及润滑剂按照等量递加的方式与物料A混合，混合均匀后分装即得头孢丙烯干混悬剂；

其中，所述助悬剂选自黄原胶、羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素中的一种；所述微晶纤维素&羧甲基纤维素钠与所述助悬剂重量比例为2:1～8:1；所述润湿剂为1wt％的枸橼酸水溶液。

2.根据权利要求1所述的头孢丙烯干混悬剂，其特征在于，所述微晶纤维素&羧甲基纤维素钠与所述助悬剂重量比为3.5:1～4.5:1。

3.根据权利要求2所述的头孢丙烯干混悬剂，其特征在于，所述微晶纤维素&羧甲基纤维素钠与所述助悬剂重量比为4:1。

4.根据权利要求1所述的头孢丙烯干混悬剂，其特征在于，第(2)步湿法制粒中还加有消泡剂。

5.根据权利要求4所述的头孢丙烯干混悬剂，其特征在于第(4)步中还加有矫味剂、香精以及色素，均按等量递加的方式与物料A混合。

6.根据权利要求5所述的头孢丙烯干混悬剂，其特征在于，所述各原料的用量为：

7.根据权利要求1所述的头孢丙烯干混悬剂，其特征是所述的稀释剂为蔗糖、甘露醇、山梨醇中的一种以上。

8.根据权利要求1所述的头孢丙烯干混悬剂，其特征是：所述的助溶剂为聚山梨酯或聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物中的一种。

9.根据权利要求5所述的头孢丙烯干混悬剂，其特征是：所述的香精为甜橙香精、桔子香精、草莓香精、混合浆果粉末香精中的一种以上

10.权利要求6所述的头孢丙烯干混悬剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将稀释剂、微晶纤维素&羧甲基纤维素钠分别过30目筛，然后置于湿法制粒机内预混3min，得预混物；

(2)向步骤1中的预混物中加入消泡剂、助溶剂和润湿剂，进行湿法造粒；

(3)通过真空出料将步骤2所得粒料置于沸腾干燥机中，55℃～65℃下干燥；过20目筛整粒，标记为物料A；

(4)将头孢丙烯、助悬剂、矫味剂、香精、色素以及润滑剂按照等量递加的方式与物料A混合，混合均匀后分装即得头孢丙烯干混悬剂。