CN101601673B - 用于固体制剂的索非那新或其盐的组合物 - Google Patents

Abstract

一种索非那新或其盐的固体药物制剂，在供临床领域应用时，该制剂保持稳定并且可以抑制随着时间的推移而进行的降解。揭示出：在包含索非那新或其盐的药物制剂中，无定形形式的化合物是造成主药物随着时间而降解的主要原因。用于索非那新或其盐的固体药物制剂中的组合物包含结晶形式的索非那新或其盐，本发明提供以下内容：制备所述组合物的方法；以及用于固体药物制剂中的包含索非那新和无定形化抑制剂的医药组合物。

Description

用于固体制剂的索非那新或其盐的组合物

本申请是国际申请号为PCT/JP2005/005377、国际申请日为2005年3月24日的PCT国际申请进入中国阶段后国家申请号为200580009495.3、发明名称为“用于固体制剂的索非那新或其盐的组合物”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及用于固体制剂的索非那新(solifenacin)或其盐的组合物，所述组合物包含索非那新或其盐的晶体，其中无定形的索非那新或其盐的含量处于不会影响所得产物稳定性的范围内，本发明还涉及制备所述组合物的方法。此外，本发明还涉及一种药物组合物，其包含索非那新或其盐以及无定形物抑制剂。

背景技术

索非那新如下面的结构式(I)所示：

[化学式1]

结构式(I)

其在化学上被称为1-苯基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉羧酸(1R，3’R)-奎宁环基酯。

据报道，包括索非那新或其盐在内的一系列奎宁环衍生物对毒蕈碱M₃受体具有极佳的选择拮抗作用，并且可用作泌尿疾病(例如神经性尿频、神经源性膀胱、夜尿症、不稳定膀胱、膀胱挛缩和慢性膀胱炎)以及呼吸疾病(例如慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、哮喘和鼻炎)的预防剂或治疗剂(参见专利文献1)。

在专利文献1的实施例8中描述了盐酸索非那新的制备方法，其中通过在混合溶剂(由乙腈和乙醚构成)中进行结晶而获得的晶体其熔点为212-214℃、并且其比旋度[α]²⁵ _D(c＝1.00，EtOH)为98.1。

但是，专利文献1中没有涉及以下问题的描述或建议，所述问题为：当用一般的药学制备方法制备琥珀酸索非那新产品时，作为制剂中的活性药物成分的无定形索非那新或无定形索非那新的盐或琥珀酸索非那新会随着时间的推移而显著降解。

在由日本的厚生劳动省公开发行的非专利文献1(2003年6月公开发行)中对药品规格(即，与新药品的稳定性试验中所观察到的降解产物(杂质)相关的一个概念)进行了描述。根据该文献，当原药的每日给药剂量低于10mg时，药品安全质量要求其降解产物的阈值为1.0％(以药物中所包含的降解产物的百分比计)或50μg(以降解产物的日摄取总量计)中较低的一个。当每天给药的原药量为高于等于10mg至低于等于100mg时，药品安全质量要求其降解产物的阈值为0.5％(以药物中所包含的降解产物的百分比计)或200μg(以降解产物的日摄取总量计)中较低的一个。因此，一般可以在不需要对药物降解产物进行任何安全认证的情况下来确定降解产物的规格值，例如，当制剂的药物含量为5mg时，原药降解产物为1.0％或更低(以原药中所包含的降解产物的百分比计)；例如，当制剂的药物含量为10mg时，原药中所包含的降解产物的百分比为0.5％或更低。

根据临床试验的结果，目前计划上市销售的索非那新制剂为2.5mg、5mg和10mg的片剂。为了使这些制剂具备非专利文献1中所述的稳定性，认为琥珀酸索非那新的主要降解产物(在下文中缩写为F1)的量与琥珀酸索非那新以及其降解产物的总量之比应该被设定为0.5％或更低，考虑到批次间的差异和试验误差，应该将该比值控制在0.4％以下(含0.4％)。

专利文献1：EP 801 067的说明书

非专利文献1：医薬審発第0624001号「新有効成分含有医薬品のうち製剤の不純物に関するガイドラインの改定について」

发明公开

本发明要解决的问题

为了研制作为尿频和尿失禁极佳治疗剂的琥珀酸索非那新，本发明人在本领域技术人员常用的条件下、用流化床制粒法将琥珀酸索非那新制粒并将其制备成片剂。然后，本发明人在一般稳定性试验中的加速试验(40℃和75％的RH(相对湿度)，使用密封瓶)条件下，对所得的片剂进行了6个月的初步稳定性试验。结果，本发明人观察到琥珀酸索非那新的残留率降低，从而表明F1的生成量与琥珀酸索非那新及其降解产物的总量之比超过了0.4％(参见下文详细描述的表2)。本发明人认为：用这类一般的药物制造方法难以获得药学上十分稳定的索非那新制剂。

提供作为尿频和尿失禁的极佳治疗剂的、可以将F1的生成量与索非那新或其盐及其降解产物的总量之比抑制在0.4％以下(含0.4％)这样的索非那新或其盐的固体制剂，即，研制出随着时间的推移而保持稳定的索非那新或其盐的固体制剂，这是人们所殷切希望的。

解决所述问题的方法

制剂中的药物的降解通常涉及例如氧化还原反应、水解反应、外消旋化、光降解和聚合物降解。据描述，这些反应与热、氧气、光、水以及与其它组分的相互作用有关。如上所述，应当考虑与药物降解有关的多种因素以获得稳定的药品。在这种状态的技术水平下，本发明人对索非那新产品的稳定性进行了研究。本发明人阐明：出乎意料地是，在药品制造过程中所产生的无定形的琥珀酸索非那新是造成活性药物成分随着时间的推移而降解的主要原因。

此外，本发明人还发现：当使用常规粘结剂水溶液通过湿法制粒方法来制备所述药品时，可以通过在制造过程中调节药品的水分含量、或通过对该产品制造方法之后所得到的组合物进行加热和/或加湿，来抑制药品中无定形物的含量。本发明人发现，当无定形的索非那新在结晶的以及无定形的索非那新中所占的比例等于或小于特定值时，可以制成稳定的索非那新固体制剂或其盐的固体制剂，索非那新随着时间的推移而发生降解的情况可以得到抑制。

此外，本发明人还发现：当用聚乙二醇(别名为Macrogol；在下文中缩写为PEG)作为粘结剂时，不管采取什么制造方法，都可以制成其中索非那新随着时间的推移而发生降解的情况可以得到抑制的索非那新制剂，但是PEG本身是一种通常用于将药物制备为无定形态的物质。在这种情况下完成了本发明，其与上述稳定方法不同。

即，本发明涉及下述这些内容。

1.用于固体制剂的索非那新或其盐的组合物，该组合物包含索非那新或其盐的晶体，其中无定形物的含量处于对药品的稳定性没有影响的范围内。

2.如上面第1项所述的用于固体制剂的索非那新或其盐的组合物，其中所述无定形物的含量为77％或更低。

3.如上面第1或2项所述的用于固体制剂的组合物，该组合物是通过这样一种制造方法制成的，该方法包括在不使用任何溶剂的情况下将索非那新或其盐与赋形剂混合、随后压缩模塑的步骤。

4.如上面第1或2项所述的用于固体制剂的组合物，该组合物是通过这样一种制造方法制成的，该方法包括向索非那新或其盐中加入溶剂的步骤，其中每1mL所述溶剂中索非那新或其盐的溶解量低于0.1mg。

5.如上面第4项所述的用于固体制剂的组合物，其中被加入到索非那新或其盐中的所述溶剂是丙酮、或己烷、或其混合物。

6.如上面第1或2项所述的用于固体制剂的组合物，该组合物是通过这样一种制造方法制成的，该方法包括加入溶剂将索非那新或其盐制备成无定形状态的步骤，其中每1mL所述溶剂中索非那新或其盐的溶解量为10mg或更高。

7.如上面第6项所述的用于固体制剂的组合物，其中用于将索非那新或其盐制备成无定形状态的所述溶剂是水、甲醇、或乙醇、或其混合物。

8.如上面第1至7项所述的用于固体制剂的组合物，该组合物是通过这样一种制造方法制成的，该方法包括促进无定形的索非那新或无定形的索非那新的盐结晶的步骤。

9.一种索非那新或其盐的混合物，其中该混合物包含无定形的和结晶的索非那新或者无定形的索非那新的盐和结晶的索非那新的盐，并且其中无定形的索非那新或其盐的含量处于对产品的稳定性没有影响的范围内。

10.一种固体制剂用药物组合物，该组合物包含结晶的和无定形的索非那新或者结晶的索非那新的盐和无定形的索非那新的盐、以及无定形物抑制剂。

11.如上面第10项所述的药物组合物，其中所述的无定形物抑制剂是具有氧化乙烯链的物质。

12.如上面第11项所述的药物组合物，其中所述具有氧化乙烯链的物质是聚乙二醇。

按照掺有添加剂的配方进行压制的已知技术包括：通过降低水分来稳定(E)-1-[4-(2-二甲基氨基)乙氧基]苯基-2-(4-异丙基苯基)-1-(4-膦酰氧基)苯基-1-丁烯的技术，该物质具有如下性质并且具有乳癌治疗剂的功效，所述性质为：在受到诸如上述添加剂中所含的水分、经过加压模塑使片剂中的原药与添加剂的接触增加、以及经过加压使结晶度降低这些因素影响的条件下，其降解产物的增加随着时间的推移而加速(参见文献Chemical & Pharmaceutical Bulletin，42(12)，2582(1994))；以及通过熔融制粒生产法(参见专利文献JP-A-平9-110698)来稳定含有某种化合物的组合物的技术，例如稳定N-酰苯胺化合物(用于多发性硬化症)的技术，因为其在储存期间产生了6-9％的与固体制剂中的主要化合物不同的化合物，所以作为主要组分的N-酰苯胺化合物在准确给药方面存在着很大的困难，在这种情况下，通过基本无水的方法来制造片剂形式的固体制剂，从而稳定该化合物(参见专利文献JP-A-平10-007547)。

但是，这些技术文献中根本没有涉及其结构、以及物理化学或药理学性质与已公开的化合物完全不同的索非那新或其盐的任何描述；这些技术文献中也根本没有涉及以下内容的任何描述或任何建议，所述内容为：含有无定形物的固体制剂其随着时间的推移而发生降解的问题、或者通过将所得的固体制剂中的无定形物的含量调节到低于合适的量从而稳定该固体制剂的方法。

专利文献JP-A-平5-194218公报公开了一种稳定含氮杂环的烷基苯基衍生物的技术，该技术包括如下步骤：将低熔点的油性物质(例如PEG)与这种烷基苯基衍生物进行掺合，以稳定所得的口服制剂；该衍生物具有抗血管紧张素II的作用并且具有如下特点：在按照掺有其它成分的配方将该烷基苯基衍生物配制成制剂时，由于制备过程中的捏合、以及制粒或加压模塑过程中施加的压力、磨擦、热以及类似的作用，而产生结晶变形，由此加速了其含量的降低。在这种情况中，用低熔点物质进行稳定的机理是：通过将所述的低熔点的油性物质与活性药物成分均匀混合，来抑制活性药物成分的热降解。该专利文献中没有涉及低熔点的物质有助于活性药物成分的结晶性这样的描述。该机理与本发明的稳定机理完全不同。

此外，文献：International Journal of Pharmaceutics，216(2001)，43-49还报道了在乳糖与PEG共溶并结晶的情况中，析出的乳糖以晶体的状态存在。另一方面，文献：International Journal of Pharmaceutics，127(1996)，261-272和International Journal of Pharmaceutics，262(2003)，125-137报道了在药物与PEG共溶并结晶的情况中，药物以无定形的状态存在。在活性药物成分与聚合物(例如PEG)共溶并结晶的情况中，所得的活性药物成分通常为无定形的状态，但是这取决于活性药物成分的性质。为了通过对微溶性的药物进行增溶以得到无定形物而进行掺混，这样的研究工作是公知的。这些技术文献中所公开的所有化合物都具有与索非那新的化学结构完全不同的结构。这些文献中根本没有涉及具有独特的物理化学性质和药理学性质的索非那新或其盐的任何描述，也根本没有涉及通过将索非那新与PEG掺合来制备结晶的索非那新或无定形的索非那新这一构想的任何启示。即使是涉及到稳定化，这些文献也根本没有描述或建议这样一种方案：可以通过利用借助于聚合物(例如PEG)而形成的结晶，来抑制活性药物成分随着时间的推移而发生的降解。

以下详细描述本发明的组合物。

本发明所用的术语“索非那新的盐”包括：索非那新与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸)或有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸和谷氨酸)形成的酸加成盐、及其季铵盐，如专利文献1所述。具体而言，在提供药品时优选琥珀酸索非那新，根据本发明，琥珀酸索非那新还可以达到最显著的稳定效果。因此，特别选择索非那新的琥珀酸盐。

本发明所用的术语“索非那新或其盐”可以用专利文献1中所述的方法容易地获得，或者可以根据本文所述的方法和常规方法容易地获得。被掺合到本发明的固体制剂用组合物中的索非那新或其盐的量为每单位剂量的制剂最好包含有效量的所述物质；其量优选为0.001重量％至97重量％，更优选为0.05重量％至50重量％，更优选为0.05重量％至20重量％，最优选为0.05重量％至10重量％。当本发明的药物组合物为颗粒(例如小颗粒)时，通常根据药物类型或其医药应用(适应症)，来适宜地选择被掺入到颗粒药物组合物中的药量。对于其治疗有效量或预防有效量没有特别的限制。

此外，索非那新或其盐的日给药剂量优选为0.01mg至100mg，更优选为0.5mg至50mg，更优选为0.5mg至20mg，最优选为0.5mg至10mg。

索非那新或其盐的“晶体”或“结晶物”是指具有晶体结构的索非那新或其盐这样的物质，具有结晶学领域内该术语所指的晶体结构。根据本发明，晶体或结晶物是指随着时间的推移，索非那新降解极少的物质。术语晶体或结晶物是指一种与无定形物不同的物质，当该物质存在的量超过对药品的稳定性没有影响的范围时，在所述的无定形物中，随着时间的推移索非那新发生显著的降解。

另一方面，根据本发明，术语“无定形的”索非那新或其盐或索非那新或其盐的“无定形物”是指具有结晶学意义上的无定形结构的物质。同时，根据本发明，术语“无定形的索非那新或无定形的索非那新的盐”或“索非那新或其盐的无定形物”是指一种当其存在量超过对药品的稳定性没有影响的范围时，索非那新会发生显著降解的物质，此外，该术语也是指与“晶体”或“结晶物”不同的物质，在所述的“晶体”或“结晶物”中，随着时间的推移索非那新降解极少。

此外，根据本发明，术语“无定形物的含量”是指无定形物的量与无定形的和结晶的索非那新的总量(或其无定形的和结晶的盐的总量)之比。

根据本发明，短语“对药品的稳定性没有影响的范围”是指索非那新或其盐的产品在商品流通过程中，在严格的条件下是稳定的。具体而言，在使用密封瓶以及40℃和75％的RH的条件下，对索非那新或其盐进行6个月的初步稳定性试验时，索非那新的主要降解产物的生成量与索非那新或其盐以及其降解产物的总量之比，可以被抑制为0.4％或更低。

因此，根据本发明，在用近红外分光光度法进行测量的情况中，处于对产品的稳定性没有影响的范围内的无定形物的具体含量为：低于或等于无定形的和结晶的索非那新的总量(或其无定形的和结晶的盐的总量)的77％，优选为73％或更低，更优选为71％或更低，最优选为63％或更低。此外，初始无定形物的含量超出了对产品的稳定性没有影响的范围，但是在制备后其立即随着时间的推移而发展成结晶物，从而使得无定形物的含量下降到对产品的稳定性没有影响的范围内，这样的索非那新或其盐也包括在本发明的范围内。因此，对测量无定形物的含量的时间选择没有特殊限制。考虑到无定形物的含量要保证产品在流通过程中的稳定性，所以优选地是，在该产品的流通开始的时间或者在其后的适宜时间来进行无定形物的含量测定。

用于评价本发明的索非那新或其盐的无定形物的含量的方法通常是用于确定组合物中的索非那新或其盐的结晶结构的任何方法，包括但不限于例如粉末X-射线衍射法、DSC法、固体NMR和近红外分光光度法。对于在含有其它组分的混合组合物中测量含量较低的药物的结晶结构而言，特别优选地是使用固体NMR或近红外分光光度法来测量结晶结构。用于测量所述结构的较简单的方法是近红外分光光度法。

作为测量琥珀酸索非那新无定形物的含量所用的方法，例如有使用以如下方式进行的近红外分光光度法：用傅里叶变换近红外分光光度计(Vector 22/N，由位于德国的Bruker Optik GmbH公司出品)(测量范围：10000cm^-1至4000cm^-1，分辨率：2cm^-1，扫描次数：126次)测量其光谱，并对所得的光谱进行二次微分(Savitzky-Golay卷积法)，从而用近红外光谱分析软件(例如OPUS，由位于德国的Bruker OptikGmbH公司出品)进行分析。在测量片剂的光谱之前，先用偏最小二乘法对以下产物的光谱进行回归分析，从而制得标准曲线，所述产物是通过以下方法制得的：将结晶的琥珀酸索非那新与预先制备的无定形的琥珀酸索非那新(通过将琥珀酸索非那新的水溶液喷雾干燥而制成)以多种比例混合到一起。通过将所述片剂的光谱内插到该标准曲线上，就可以确定琥珀酸索非那新中的无定形物的含量。

作为用固体NMR来测量琥珀酸索非那新中的无定形物的含量的方法，例如，用固体NMR仪(例如CMX-300，由位于美国的Chemagnetics公司制造)(例如，所用探针：由陶瓷制成的、7.5mm的探针，接触时间：9毫秒，脉冲重复周期：38秒，样品旋转频率：5kHz)来测量该片剂的光谱。对所得的光谱进行数据处理(例如，指数窗函数：增宽因子30Hz，梯形窗函数：t1＝0，t2＝0，t3＝0.5，t4＝0.6)。此外，将结晶的琥珀酸索非那新与预先制备的无定形的琥珀酸索非那新(通过将琥珀酸索非那新的水溶液喷雾干燥而制成)以多种比例混合到一起。然后，用乳糖作为内标，通过测定结晶的琥珀酸索非那新的峰/高比来制备标准曲线。把由所述片剂获得的结晶的琥珀酸索非那新的峰/高比内插到该标准曲线上，由此可以确定琥珀酸索非那新的结晶物的含量以及无定形物的含量。

本发明中的术语“用于固体制剂的组合物”或“固体制剂用组合物”是用于固体制剂中的任何药物组合物，没有特定限制，其中，因为无定形物的含量处于对产品的稳定性没有影响的范围内，所以可以抑制索非那新或其盐随着时间的推移而发生的降解。该术语是指口服组合物和胃肠外给药组合物，例如片剂、丸剂、粉末、颗粒和胶囊。

本发明中的用语“索非那新或其盐的混合物，所述混合物包含无定形的和结晶的索非那新或者无定形的索非那新的盐和结晶的索非那新的盐，其中无定形物的含量处于对产品的稳定性没有影响的范围内”是指无定形的索非那新和结晶的索非那新的混合物，或无定形的索非那新的盐和结晶的索非那新的盐的混合物，其中索非那新或其盐随着时间的推移而发生的降解受到了抑制，并且该混合物所包含的无定形的索非那新或无定形的索非那新的盐其含量基本上处于对产品的稳定性没有影响的范围内。

关于掺入到本发明的固体制剂用组合物中的索非那新或其盐的量，该组合物中的索非那新或其盐的含量最好为：每单位剂量的制剂中包含有效量的索非那新或其盐。

关于“用于固体制剂的索非那新或其盐的组合物，其中，该组合物包含结晶的索非那新或其盐，并且无定形的索非那新或其盐的含量处于对产品的稳定性没有影响的范围内”，其制备方法是以下方法中的任意一种：不用任何溶剂而将索非那新或其盐制备成无定形状态的方法；或者是包括以下步骤的方法，所述步骤为：在将索非那新或其盐溶解于溶剂中，使索非那新或其盐形成无定形状态，由此生成无定形物的过程中，减少索非那新或其盐与该溶剂的接触(其中，无定形物的含量处于对产品的稳定性没有影响的范围内)；或者是包括以下步骤的方法，所述步骤为在制备期间或制成之后，对其中的无定形物的含量超出对产品的稳定性不产生影响的范围这样的组合物进行加热和/或加湿，从而将无定形物的含量调节到处于不对产品的稳定性产生影响的范围内。对这些方法所用的仪器或装置没有特殊限制。

关于将无定形的索非那新或其盐的含量调节到处于对产品的稳定性没有影响的范围内所用的制备条件，可以提出多种制备条件。具体而言，其中一种制备条件的特征在于：不用任何溶剂而将索非那新或其盐制备成无定形状态的制备方法。对于短语“不使用任何溶剂而将索非那新或其盐制备成无定形状态的制备方法”而言，包括直接压片的制备方法，其包括如下步骤：在不使用任何溶剂的情况下，将索非那新或其盐与适宜的赋形剂混合到一起，并且按需将所得的混合物压缩模塑而获得片剂。如果该方法包括添加溶剂的步骤，该方法包括使用这样的溶剂，该溶剂难以将索非那新或其盐制备成无定形状态，其中在1mL的溶剂中，索非那新或其盐的溶解量低于0.1mg，所述溶剂例如是用于湿法制粒的丙酮、己烷或其混合物。

在将索非那新或其盐制备成无定形状态的制造方法的情况中，在加入溶剂将索非那新或其盐制备成无定形状态的制造步骤中，在降低该制造步骤中所用溶剂(例如水)的添加量和添加速度的制造条件下，并且在保证获得所得颗粒的所需品质的制备条件下，可以将无定形物的含量调节到处于对产品的稳定性没有影响的范围内，从而可以制成固体制剂所用的索非那新或其盐的稳定组合物。在此所涉及的用于将索非那新或其盐制备成无定形状态的溶剂是指这样的溶剂，其中在1mL的溶剂中，索非那新或其盐的溶解量为10mg或更高，所述溶剂例如为水、甲醇或乙醇或其混合物，更优选水。具体而言，在制备固体制剂用组合物时，在将溶解有粘结剂的水溶液作为粘结剂溶液而喷雾到包含索非那新或其盐的粉末上的步骤中，最好制备这样的颗粒制品，该颗粒是通过在粘结剂溶液的喷雾过程中，将颗粒的水分含量调节至给定值或更低的值而制成的。在粘结剂溶液的喷雾过程中或者在喷雾后，颗粒中的水分含量优选被调节至9％或更低，更优选为6％或更低，特别优选为5％或更低，最优选为4％或更低。

即使在组合物不是用上述制造方法而是用一般的湿法制粒法制成的、其中索非那新或其盐中的无定形物的含量为77％或更高的情况下，也可以通过促进该组合物的结晶过程，从而得到无定形的索非那新或其盐的含量处于对产品的稳定性没有影响的范围内的组合物。在此所述的促进结晶过程可以通过能够促进无定形的索非那新或其盐结晶的任何制造方法来完成，而不用特殊限制。所述制造方法包括例如：加热和/或加湿的方法、微波辐射法、低频辐射法、超声波辐射法以及热电子辐射法。加热和/或加湿的方法包括：把物质单独置于恒温恒湿箱(例如在25℃和75％的RH的条件下)中静置一周，进行随后再干燥的方法。任何能够对组合物进行均匀地加热和/或加湿的制造方法都可以满足要求，对其所用仪器和装置没有特殊限制。关于微波辐射法，可以采用例如10MHz到25GHz的波长。此外，处理时间取决于初始结晶度和所选的基剂，采用上述波长辐射例如10秒到60分钟。可以连续辐射或间歇辐射。进行上述结晶促进过程的时机可以是这样的任意时刻，在该时刻可以得到用于固体制剂的索非那新或其盐的稳定组合物，但对所述时机并没有特殊限制；例如，可以在制成索非那新或其盐的颗粒之后，或者在制成固体制剂用组合物之后。

产品的制造方法包括例如：将索非那新或其盐与适宜的添加剂混合、并按需将该混合物压缩模塑而获得片剂的直接压片法；将索非那新或其盐与适宜的添加剂混合，然后向所得混合物上喷洒粘结剂溶液而制成颗粒的湿法制粒法；以及将索非那新或其盐与适宜的低熔点物质混合，并将该混合物加热和制粒的熔融制粒法。因为索非那新或其盐具有强烈的聚集性，所以直接压片法很难保证含量的均匀性，并且该混合物在压缩过程中会粘附到冲头上；而熔融制粒法很难控制低熔点物质的溶解量，所以优选使用湿法制粒法作为本发明的制造方法。

湿法制粒法包括例如以下步骤：用粉碎机将索非那新或其盐粉碎、随后将所得的粉末与可药用的添加剂(例如赋形剂和崩解剂)混合到一起、向该混合物上喷洒粘结剂溶液从而制成颗粒、向该颗粒中掺入润滑剂、以及将该混合物压制成片剂。根据该方法，应当清楚的是，在喷洒粘结剂溶液来制粒以及随后干燥所得颗粒的步骤中，结晶的索非那新或其晶体盐溶解到粘结剂的喷雾溶液中，从而产生无定形的产物。可以通过降低制粒期间粘结剂溶液的喷雾速度、降低粘结剂溶液的总量、或升高进气温度等，来降低索非那新或其盐在所述粘结剂溶液中的溶解性，因而减少所生成的无定形的形式，由此可以提供固体制剂用药物组合物。

粘结剂溶液的优选的喷雾速度取决于制造方法或制造规模。当用流化床制粒法以5kg的规模进行制造时，喷雾速度优选为40-100g/分钟，更优选为50-80g/分钟。粘结剂溶液的优选的总量取决于制造方法或制造规模。对于用流化床法以5kg的规模所进行的生产而言，其总量优选为1000kg至2500kg，更优选为1500kg至2200kg。进气的优选的温度根据制备方法和制备规模的不同而变化。但是，对于用流化床法以5kg的规模所进行的生产而言，该温度优选为50-80℃，更优选为60-80℃。

所述粉碎机包括例如：锤磨机、球磨机、喷射磨和胶体磨。一般而言，任何能够粉碎药物的方法都可以满足要求，对其装置或方法没有特殊限制。

粉碎之后接下来使用的各组分的掺合装置包括：例如V型混合器、带型混合器、容器混合器和高速搅拌器。一般而言，任何能够将各组分药学均匀地混合在一起的方法都可以满足要求，对其装置或方法没有特殊限制。

制粒装置(方法)包括例如：高速搅拌制粒法、流化床制粒法、挤出制粒法和滚圆制粒法。任何使用粘结剂溶液的制粒法都可以满足要求，对其装置或方法没有特殊限制。

压片装置包括例如：旋转压片机和单冲压片机。一般而言，任何能够制备压缩模塑产品(优选为片剂)的方法都可以满足要求，对其装置或方法没有特殊限制。

用于湿法制粒法中的粘结剂包括例如：羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。一般而言，任何具有药学上可接受的粉体粘结能力的粘结剂都可以满足要求，对其没有特殊限制。

一般而言，所述粘结剂的用量是可以得到可药用颗粒产品的量，但对其没有特殊限制。一般而言，其用量为每单位剂量的0.5-50重量％，优选为每单位剂量的0.5-10重量％，更优选为每单位剂量的2-5重量％。

此外，对于所述的本发明的固体制剂用药物组合物而言，还可以适当地使用各种药用赋形剂来进行配制。所述的药用赋形剂可以是任何可药用的并且药理学可接受的赋形剂，对其没有任何特殊限制。例如，可以使用粘结剂、崩解剂、酸味剂、发泡剂、人工甜味剂、矫味剂、润滑剂、着色剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧剂和表面活性剂。所述粘结剂包括例如：羟丙基甲基纤维素和阿拉伯胶。所述崩解剂包括例如：玉米淀粉、马铃薯淀粉、羧甲基纤维素钙和羧甲基纤维素钠。所述酸味剂包括例如：柠檬酸、酒石酸和苹果酸。所述发泡剂包括例如碳酸氢钠。所述的人工甜味剂包括例如：糖精钠、甘草酸二钾、阿司帕坦、甜菊和索马甜。所述矫味剂包括例如：柠檬香精、柠檬-白柠檬香精、橙香精和薄荷醇。所述润滑剂包括例如：硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石粉和硬脂酸。所述着色剂包括例如：黄色三氧化二铁、红色三氧化二铁、食用色素黄4号和5号、食用色素红3号和102号、和食用色素蓝3号。所述缓冲剂包括例如：柠檬酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、抗坏血酸或其盐、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、天门冬氨酸、丙氨酸、精氨酸或其盐、氧化镁、氧化锌、氢氧化镁、磷酸、硼酸或其盐。所述抗氧剂包括例如：抗坏血酸、二丁基羟基甲苯和没食子酸丙酯。所述表面活性剂包括例如：聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、和聚氧化乙烯硬化蓖麻油。可以适量加入一种所述的赋形剂，或加入两种或多种所述赋形剂的组合。

此外，术语“无定形物抑制剂”是指：在用溶剂制备用于固体制剂中的索非那新或其盐的组合物的情况中，在将索非那新或其盐溶解于所述溶剂中，然后通过干燥等将其固化时，可以抑制无定形的索非那新或无定形的索非那新的盐产生的物质。

无定形物抑制剂优选为具有氧化乙烯链的物质。在此所涉及的具有氧化乙烯链的物质是指具有氧化乙烯链的任何物质，而没有任何特殊限制。该物质可以是任何分子类型并且可以具有任何分子量或任何聚合度，只要可以添加该物质以达到本发明的抑制索非那新或其盐的无定形物的目的即可，对该物质没有任何特殊限制。关于分子量，其平均分子量优选为400至1,000,000，更优选为2,000至200,000。关于具有氧化乙烯链的物质，可以混合使用两种或多种该物质。具体而言，本发明所述的具有氧化乙烯链的物质包括例如：PEG、聚氧化乙烯、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物、聚氧化乙烯硬化蓖麻油(在下文中缩写为HCO)、和聚乙二醇脂肪酸酯。其中，特别优选PEG、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物或HCO。更优选PEG。

本发明所述的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物可以是氧化丙烯和氧化乙烯的共聚物。根据其组成比例的不同，可以存在多种这样的共聚物。任何所述共聚物只要其组成比具有抑制索非那新或其盐的无定形物的性质，就可以满足要求。具体而言，例如，可以使用聚氧化乙烯(105)聚氧化丙烯(5)二醇和聚氧化乙烯(160)聚氧化丙烯(30)二醇(别名为泊洛沙姆F 68)。

无定形物抑制剂的用量优选为占制剂总量的0.1-90重量％，更优选为占制剂总量的1-60重量％。当用PEG(将PEG溶解在蒸馏水中)作为在湿法制粒法中使用的粘结剂时，其用量优选为占制粒粉末的3-20重量％，更优选为占制粒粉末的4-10重量％。在相对于1重量份的结晶的和无定形的索非那新或其盐，来检测无定形物抑制剂的量时，所述抑制剂的量的份数比率优选为0.001-100,000重量％，更优选为1-1,000重量％，更优选为10-600重量％。

根据本发明，短语“包含”是指索非那新或其盐(其作为活性药物成分)与无定形物抑制剂是混合在一起的。优选地是，将索非那新或其盐与无定形物抑制剂进行接触，从而使得索非那新或其盐以混合物的状态分布。要排除这样的药物组合物，其中，活性成分索非那新或其盐与所述的无定形物抑制剂不相接触或者不进行混合，从而使得该活性成分以局部集中的状态存在；这种药物组合物的例子如下：在使用根据本发明的无定形物抑制剂(PEG)作为索非那新制剂的包衣剂的情况中，索非那新或其盐与无定形物抑制剂在中间层(在该层中使用其它添加剂等)中处于不产生物理接触的状态。

以下对用于本发明的固体制剂中的索非那新或其盐的药物组合物进行详细描述。在下面的实施例和比较例中，对本发明进行了更详细的描述。但这并不意味着本发明要受这些例子的限制。

[参考例1]

将60份琥珀酸索非那新溶解于140份水中，用喷雾干燥器(DL-41，由Yamato Science公司制造)将所得溶液喷雾干燥，得到一种经喷雾干燥的产品。

用X-射线衍射装置(RINT 1400，由理学电机株式会社制造)来测量所得的琥珀酸索非那新喷雾干燥产品的结晶度。结果观察到衍射晕图案，这表明该产品是无定形的。

<结晶产品和无定形产品的储存稳定性>

喷雾干燥前的结晶产品、以及上述无定形产品的稳定性结果如表1所示。用高效液相色谱法测量在表中所示的储存条件下，产品随着时间的推移所产生的降解产物的量。表中示出了各降解产物的最大量。在开始储存后的短期内，无定形琥珀酸索非那新产品生成了降解产物，并且其稳定性比结晶产品的稳定性差。因此，据推测：在该制剂的制造过程中所产生的无定形琥珀酸索非那新是活性药物成分随着时间的推移而降解的主要原因。

琥珀酸索非那新的结晶产品和无定形产品的稳定性结果

储存条件：40℃和75％的RH

包装形式：玻璃瓶

试验项目：相关物质(各物质的最大值)

[表1]

实施例1

将204份羟丙基甲基纤维素2910加入到1836份水中，并用空气马达搅拌器(AM-GC-1，由中央理科株式会社制造)搅拌溶解，制得粘结剂溶液(浓度为10.0W/V％)。然后，将340份琥珀酸索非那新和1360份乳糖混合到一起。然后，将所得的混合物用锤磨机(样品磨AP-S，其使用1mm的筛子，由Hosokawa Micron株式会社制造)粉碎。向混合和粉碎后的产品中加入2125份乳糖和1020份玉米淀粉，然后将其装载到流化床制粒机(WSG-5，由Powlec科技公司制造)中，在65℃的进气温度、4m³/分钟的空气流量、75g/分钟的粘结剂溶液喷雾速度、1.5kg/cm²的喷雾气压、和30秒/10秒的喷雾/振摇周期这样的条件下，将该粘结剂溶液喷雾以实施制粒操作。当全部粘结剂溶液都喷完后，颗粒中的水分含量为3.9％。在制粒后，将该颗粒在50℃的进气温度下干燥10分钟，得到本发明的颗粒。向1188份经干燥的颗粒产品中加入12份硬脂酸镁，并用混合器(DC型，由山之内株式会社制造)进行混合。之后，使用旋转压片机(HT P-22，由Hata Tekkosho研究所制造)用7.5mmφ的冲头、在约700kgf/冲的压片压力下将所得的混合物压片，得到片重为150mg的片剂。另外，用曝气包衣机(高速包衣机HCT-30，由Freud工业公司制造)，在60℃的进气温度、13rpm的转盘转速、和5g/分钟的包衣液进料速度以及2.7％的包衣剂/片重这样的条件下，使用通过将84.3份羟丙基甲基纤维素、15.8份Macrogol 6000、25.3份滑石粉、10.5份二氧化钛、和0.03份红色三氧化二铁溶解/分散于1223份中而制得的溶液对800份所得的片剂进行喷雾包衣，得到本发明的膜衣片。

实施例2

通过用流化床制粒机在以下制粒条件下将上述粘结剂溶液喷雾以实施制粒操作，所述条件为：进气温度为65℃；空气流量为4m³/分钟；粘结剂溶液的喷雾速度为75g/分钟；喷雾气压为0.7kg/cm²；以及喷雾/振摇周期为30秒/10秒。当全部粘结剂溶液都喷完后，颗粒中的水分含量为5.5％。在制粒后，用实施例1中所述的方法制备本发明的膜衣片。

实施例3

通过用流化床制粒机在以下制粒条件下将上述粘结剂溶液喷雾以实施制粒操作，所述条件为：进气温度为65℃；空气流量为4m³/分钟；粘结剂溶液的喷雾速度为95g/分钟；喷雾气压为1.5kg/cm²；以及喷雾/振摇周期为30秒/10秒。当全部粘结剂溶液都喷完后，颗粒中的水分含量为5.7％。在制粒后，用实施例1中所述的方法制备本发明的膜衣片。

实施例4

通过用流化床制粒机在以下制粒条件下将上述粘结剂溶液喷雾以实施制粒操作，所述条件为：进气温度为55℃；空气流量为4m³/分钟；粘结剂溶液的喷雾速度为75g/分钟；喷雾气压为1.5kg/cm²；以及喷雾/振摇周期为30秒/10秒。当全部粘结剂溶液都喷完后，颗粒中的水分含量为8.4％。在制粒后，用实施例1中所述的方法制备本发明的膜衣片。

[比较例1]

通过用流化床制粒机在以下制粒条件下将上述粘结剂溶液喷雾以实施制粒操作，所述条件为：进气温度为65℃；空气流量为4m³/分钟；粘结剂溶液的喷雾速度为115g/分钟；喷雾气压为1.5kg/cm²；以及喷雾/振摇周期为30秒/10秒。当全部粘结剂溶液都喷完后，颗粒中的水分含量为10.6％。在制粒后，用实施例1中所述的方法制备本发明的膜衣片。

[比较例2]

通过用流化床制粒机在以下制粒条件下将上述粘结剂溶液喷雾以实施制粒操作，所述条件为：进气温度为65℃；空气流量为3m³/分钟；粘结剂溶液的喷雾速度为75g/分钟；喷雾气压为1.5kg/cm²；以及喷雾/振摇周期为30秒/10秒。当全部粘结剂溶液都喷完后，颗粒中的水分含量为10.6％。在制粒后，用实施例1中所述的方法制备本发明的膜衣片。

[比较例3]

通过用流化床制粒机在以下制粒条件下将上述粘结剂溶液喷雾以实施制粒操作，所述条件为：进气温度为45℃；空气流量为4m³/分钟；粘结剂溶液的喷雾速度为75g/分钟；喷雾气压为1.5kg/cm²；以及喷雾/振摇周期为30秒/10秒。当全部粘结剂溶液都喷完后，颗粒中的水分含量为10.8％。在制粒后，用实施例1中所述的方法制备本发明的膜衣片。

<对制粒期间颗粒的水分含量、片剂中无定形琥珀酸索非那新的含量、以及储存后随着时间而降解的降解产物的量进行测量>

当改变制粒期间的制造条件时，测得的喷洒粘结剂溶液后颗粒的水分含量、无定形琥珀酸索非那新的含量、以及用密封瓶条件在40℃、75％RH下放置6个月后其初步稳定性的结果如表2所示。粘结剂溶液喷完后颗粒的水分含量用干燥失重法(80℃，2个月)的测量值来表示，而无定形琥珀酸索非那新的含量用近红外分光光度法的测量值来表示。近红外分光光度法是通过用傅里叶变换近红外分光光度计(Vector 22/N，由位于德国的Bruker Optik GmbH公司出品)(测量范围为10000cm^-1至4000cm^-1，分辨率：2cm^-1，扫描次数：126次)测量光谱来进行的。对所得的光谱进行二次微分(Savitzky-Golay卷积法)，并用近红外光谱分析软件(OPUS，由位于德国的Bruker Optik GmbH公司出品)进行分析。在测量片剂的光谱之前，先用偏最小二乘法对以下产物的光谱进行回归分析，从而制得标准曲线，所述产物是通过以下方法制得的：将结晶的琥珀酸索非那新与预先制备的无定形的琥珀酸索非那新(通过将琥珀酸索非那新的水溶液喷雾干燥而制成)以多种比例混合到一起。通过将所述片剂的光谱内插到该标准曲线上，就可以确定无定形琥珀酸索非那新的量。此外，采用高效液相色谱法测量在40℃、75％RH以及密封瓶的条件下储存6个月后降解产物的量。在由此测得的降解产物的量中，主要降解产物(F1)的生成量与琥珀酸索非那新及其降解产物的总量之比也在下表中示出。用F1生成量的比率作为指标，来考查琥珀酸索非那新的稳定性。

10mg的琥珀酸索非那新片剂在制粒期间的颗粒的水分含量、片剂中无定形琥珀酸索非那新的含量和初步稳定性试验(6个月)结果如下。

(表2)

试验项目

实施例1

实施例2

实施例3

实施例4

比较例1

比较例

比较例3

喷雾后颗粒的水分含量

3.9％

5.5％

5.7％

8.4％

10.6％

10.6％

10.8％

片剂中的无定形琥珀酸索非那新的含量(开始储存的时候)*1

63％

73％

71％

77％

92％

90％

92％

F1生成量的比率*2

0.31％

0.29％

0.35％

0.38％

0.48％

0.44％

0.43％

^*1：用近红外分光光谱法测得的

^*2：琥珀酸索非那新的主要降解产物与琥珀酸索非那新及其降解产物的总量之比

如表2所示，在各种制造条件下制得的10mg的片剂在制粒期间具有不同的水分含量。概括而言，随着颗粒中的水分含量降低，片剂中无定形物的含量也降低。

在作为常规制造方法的比较例1至3中，粘结剂溶液喷完后颗粒中的水分含量高于实施例中的水分含量。因此，其无定形索非那新的含量高至90％或更高。此外，主要降解产物F1的量超过了琥珀酸索非那新及其降解产物的总量的0.4％。这表明：由比较例中的方法提供的、用于临床实践的索非那新或其盐的组合物，在随着时间的推移而保持稳定性这方面存在着严重的问题。

在实施例1至4中，颗粒中的水分含量被控制为尽可能的少，另一方面，在这种情况中，在水分含量得到控制的条件下，无定形物的含量为77％或更低，而主要降解产物F1的量为琥珀酸索非那新及其降解产物的总量的0.4％或更低。

因此，可以通过将包含琥珀酸索非那新或其盐的制剂中的无定形物的含量控制为77％或更低，来提供一种随着时间的推移保持稳定的索非那新制剂。

实施例5

将270份PEG(商品名为Macrogol 6000，由三洋化成工业株式会社制造)加入1080份水中，并用空气马达搅拌器(AM-GC-1，由中央理科株式会社制造)搅拌溶解，从而制得粘结剂溶液(浓度为20.0W/V％)。然后，将90份琥珀酸索非那新和360份乳糖(商品名为Lactose200M，由DMV株式会社制造)混合到一起。然后，将所得的混合物用锤磨机(样品磨AP-S，其使用1mm的筛子，由Hosokawa Micron株式会社制造)粉碎。向混合并粉碎后的产物中加入3906份乳糖和结晶纤维素(商品名为Avicel PH 102，由旭化成株式会社制造)，然后将其加载到流化床造粒机(WSG-5，由Powlec科技公司制造)中，在70℃的进气温度、100g/分钟的粘结剂喷雾速度、1.5kg/cm²的喷雾气压、以及30秒/10秒的喷雾/振摇周期这样的条件下，将该粘结剂溶液喷雾以实施制粒操作。在制粒后，将颗粒在70℃的进气温度下干燥10分钟，从而得到本发明的颗粒。向1188份干燥后的颗粒产品中加入12份硬脂酸镁(由NOF公司制造)，并用混合器(DC型，由山之内株式会社制造)进行混合。其后，使用旋转压片机(HT P-22，由HataTekkosho研究所制造)用5.5mm-φ的冲头、在约500kgf/冲的压片压力下对所得的混合物进行压缩，得到片重为60mg的片剂。此外，用曝气包衣机(高速包衣机HCT-30，由Freud工业公司制造)，在60℃的进气温度、13rpm的转盘转速、5g/分钟的包衣液进料速度以及3.3％的包衣组分/片重这样的条件下，用通过将18.6份HPMC 2910(商品名为TC-5R，由信越化学公司制造)、3.5份PEG(商品名为Macrogol 6000，由三洋化成公司制造)、5.6份滑石粉(由Kihara Chemical公司制造)、2.3份二氧化钛(由Freund工业公司制造)、和0.05份黄色三氧化二铁(由葵己化成株式会社制造)溶解/分散于270份水中而制得的溶液对900份所得的片剂进行喷雾包衣，得到本发明的膜衣片。

[比较例4]

将180份HPMC 2910(商品名为TC-5R，由信越化学公司制造)加入1620份水中，并用空气马达搅拌器(AM-GC-1，由中央理科株式会社制造)搅拌溶解，从而制得粘结剂溶液(浓度为10.0W/V％)。然后，将75份琥珀酸索非那新和300份乳糖混合到一起。然后，将所得的混合物用锤磨机(样品磨AP-S，其使用1mm的筛子，由HosokawaMicron株式会社制造)粉碎。向混合并粉碎后的产物中加入2700份乳糖和900份玉米淀粉(由日本食品株式会社制造)，然后将其加载到流化床造粒机(WSG-5，由Powlec科技公司制造)中，在60℃的进气温度、75g/分钟的粘结剂喷雾速度、1.5kg/cm²的喷雾气压、以及30秒/10秒的喷雾/振摇周期这样的条件下，将该粘结剂溶液喷雾以实施制粒操作。在制粒后，将颗粒在60℃的进气温度下干燥10分钟，从而得到本发明的颗粒。向1188份干燥后的颗粒产品中加入12份硬脂酸镁(由NOF公司制造)，并用混合器(DC型，由山之内株式会社制造)进行混合。其后，使用旋转压片机(HT P-22，由Hata Tekkosho研究所制造)用5.5mm-φ的冲头、在约500kgf/冲的压片压力下对所得的混合物进行压缩，得到片重为60mg的片剂。此外，用实施例5所示的方法对900份所得的片剂进行包衣，从而得到本发明的膜衣片。

[比较例5]

将108份玉米淀粉(由日本食品株式会社制造)加入2592份水中，然后在加热至80℃的条件下使玉米淀粉溶解于水中。然后，将所得的溶液冷却至室温，从而制得粘结剂溶液。然后，将90份琥珀酸索非那新和360份乳糖混合到一起。然后，将所得的混合物用锤磨机(样品磨AP-S，其使用1mm的筛子，由Hosokawa Micron株式会社制造)粉碎。向混合并粉碎后的产物中加入3708份乳糖和1080份玉米淀粉，然后将其加载到流化床造粒机(WSG-5，由Powlec科技公司制造)中，在70℃的进气温度、90g/分钟的粘结剂喷雾速度、1.5kg/cm²的喷雾气压、以及30秒/10秒的喷雾/振摇周期这样的条件下，将该粘结剂溶液喷雾以实施制粒操作。在制粒后，将颗粒在70℃的进气温度下干燥10分钟，从而得到本发明的颗粒。向129份干燥后的颗粒产品中加入13份硬脂酸镁，用混合器(DC型，由山之内株式会社制造)进行混合。其后，使用旋转压片机(HT P-22，由Hata Tekkosho研究所制造)用5.5mm-φ的冲头、在约500kgf/冲的压片压力下对所得的混合物进行压缩，得到片重为60mg的片剂。此外，用实施例5所示的方法对800份所得的片剂进行喷雾包衣，从而得到本发明的膜衣片。

<用湿法制粒法制得的索非那新制剂其初步稳定性试验的结果>

对在制粒过程中使用不同的粘结剂溶液而制成的琥珀酸索非那新片剂进行初步稳定性试验(在25℃和60％RH的条件下)。结果如表3所示。

比较例4中用HPMC制备的片剂其稳定性不足。即使当对其它类型的粘结剂进行考查时，如比较例5中所示，淀粉也不能改善稳定性。同时，如实施例5所示，使用PEG可以改善稳定性，这意味着：即使在比25℃和60％RH的条件更苛刻的温度和湿度条件下，也可以保持索非那新制剂的稳定性。

琥珀酸索非那新片剂的初步稳定性试验结果

储存条件：25℃和60％RH

包装形式：被包装于带金属盖的HDPE瓶中

试验项目：相关物质(主要降解产物F1的生成量)

[表3]

	实施例5	比较例4	比较例5
				开始储存时	0.07％	0.10％	0.07％
3个月后	0.11％	0.12％	0.17％
				6个月后	0.11％	0.34％	0.35％
12个月后	0.17％	-	-

HDPE：高密度聚乙烯

工业实用性

本发明的技术特征在于：阐明了在包含索非那新或其盐的制剂中，无定形的索非那新或无定形的索非那新的盐是活性药物成分随着时间而降解的原因。本发明通过制备其中无定形物的含量被调节至给定值以下(含给定值)的制剂，从而首次提供了索非那新或其盐的稳定的固体制剂，这在工业上具有显著的优势。此外，在包含索非那新或其盐的制剂中，还含有无定形物抑制剂，从而可以提供用于固体制剂中的稳定的药物组合物，这在工业上具有显著的优势。

因此，本发明是一种治疗尿频和尿失禁的药品研制所殷切希望的、可用于提供固体制剂所用的索非那新或其盐的稳定组合物的技术。

Claims (13)

1.一种片剂，含有索非那新或其盐的晶体、无定形的索非那新或其盐、以及赋形剂，其中无定形物的含量处于对产品的稳定性没有影响的范围内，并且所述无定形物的含量为77％或更低，索非那新的主要降解产物的量与索非那新或其盐的晶体和无定形的索非那新或其盐以及它们的降解产物的总量之比为0.4％或更低。

2.根据权利要求1所述的片剂，该片剂是通过这样一种制造方法制成的，该方法包括在不使用任何溶剂的情况下将索非那新或其盐与赋形剂混合、随后压缩模塑的步骤。

3.根据权利要求1所述的片剂，该片剂是通过这样一种制造方法制成的，该方法包括向索非那新或其盐中加入溶剂的步骤，其中每1mL所述溶剂中索非那新或其盐的溶解量低于0.1mg。

4.根据权利要求3所述的片剂，其中被加入到索非那新或其盐中的所述溶剂是丙酮、或己烷、或其混合物。

5.根据权利要求1所述的片剂，该片剂是通过这样一种制造方法制成的，该方法包括加入溶剂将索非那新或其盐制备成无定形状态的步骤，其中每1mL所述溶剂中索非那新或其盐的溶解量为10mg或更高。

6.根据权利要求5所述的片剂，其中用于将索非那新或其盐制备成无定形状态的所述溶剂是水、甲醇、或乙醇、或其混合物。

7.根据权利要求1所述的片剂，该片剂是通过这样一种制造方法制成的，该方法包括促进无定形的索非那新或无定形的索非那新的盐结晶的步骤。

8.一种制备用于固体制剂的索非那新或其盐的组合物的方法，其包括选自下列步骤中的至少一个步骤：

(i)使用溶剂将索非那新或其盐湿法制粒的步骤，其中每1mL所述溶剂中索非那新或其盐的溶解量低于0.1mg；

(ii)当溶剂使得索非那新或其盐成为无定形状态时，降低所述溶剂的量或添加速度的步骤以将粘结剂溶液中颗粒的水分含量调节至9％或更低，其中每1mL所述溶剂中索非那新或其盐的溶解量为10mg或更高；以及

(iii)促进由常规湿法制粒所得到的组合物结晶的步骤，

其中所述无定形物的含量为77％或更低，索非那新的主要降解产物的量与索非那新或其盐的晶体和无定形的索非那新或其盐以及它们的降解产物总量之比为0.4％或更低。

9.根据权利要求8所述的制备用于固体制剂的组合物的方法，包括将制粒后的用于固体制剂的组合物压缩模塑。

10.根据权利要求8所述的制备用于固体制剂的组合物的方法，其中上述(i)步骤中的所述溶剂是丙酮、己烷、或其混合物，每1mL该溶剂中索非那新或其盐的溶解量低于0.1mg。

11.根据权利要求8所述的制备用于固体制剂的组合物的方法，其中上述(ii)步骤中的所述溶剂是水、甲醇、乙醇、或其混合物，每1mL该溶剂中索非那新或其盐的溶解量为10mg或更高。

12.根据权利要求8所述的制备用于固体制剂的组合物的方法，其中所述的促进结晶的步骤(iii)为选自下列方法中的至少一种方法：加热和/或加湿的方法、微波辐射法、低频辐射法、超声波辐射法、以及热电子辐射法。

13.根据权利要求12所述的制备用于固体制剂的组合物的方法，其中所述的加热和/或加湿的方法在25℃和75％RH的条件下进行。